Är glaukom ärftligt?

Introduktion

Ja – glaukom går ofta i släkten, men historien är betydligt mer komplex än en enda ”glaukomgen”. Att ha en förstagradssläkting (förälder, syskon eller barn) med glaukom ökar din egen risk dramatiskt – med ungefär 4 till 9 gånger jämfört med den allmänna befolkningen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andra ord är familjehistoria en mycket stark varningsflagga. Däremot orsakas de flesta fall av glaukom inte av en enda ärftlig mutation. Istället är glaukom vanligtvis en polygen, multifaktoriell sjukdom – vilket innebär att dussintals eller till och med hundratals vanliga genetiska varianter var och en bidrar lite till risken, och miljöfaktorer (ålder, blodtryck, steroidanvändning etc.) spelar också nyckelroller. I denna artikel förklarar vi genetiken: vi identifierar de få sällsynta gener som ensamma kan orsaka glaukom, och förklarar det stora nätverket av andra gener som subtilt höjer risken. Vi utforskar också hur genetisk risk varierar mellan etniska grupper, vilka spännande nya gentester och behandlingar som är på gång, och vad patienter bör göra idag med familjehistoria eller gentestresultat i handen.

Monogent glaukom – När en enda gen driver sjukdomen

Ett fåtal glaukomgener följer klassisk ”mendelsk” nedärvning (som sicklecellanemi eller cystisk fibros), särskilt i fall med tidig debut. Dessa är relativt sällsynta men har mycket stor inverkan. Vi belyser de viktigaste:

• MYOC (myocilin). Detta var den första glaukomgenen som upptäcktes. Mutationer i MYOC orsakar juvenilt och vuxen primärt öppenvinkelglaukom (POAG). Vid juvenilt glaukom (ålder ~3–40 år) förekommer MYOC-mutationer hos cirka 10 % av patienterna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (upp till ~30–36 % i vissa tidiga studier). Vid vuxen POAG (debut efter 40 års ålder) står MYOC-mutationer för cirka 3–5 % av fallen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa mutationer verkar på ett dominant sätt; om du har en dålig kopia av MYOC har du en hög livstidsrisk för glaukom (eyewiki.org). Till exempel finns en vanlig MYOC-mutation kallad p.Gln368Ter nästan uteslutande hos personer av europeisk härkomst och ger i sig en mycket hög risk – befolkningsstudier visar att bärare av denna variant har ungefär 7 gånger högre odds att få POAG än icke-bärare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Inte alla med mutationen får glaukom, vilket illustrerar att andra faktorer också spelar roll.)

• OPTN (optineurin) och TBK1 (TANK-binding kinase 1). Dessa två gener är kopplade till normaltrycksglaukom (NTG), en form av öppenvinkelglaukom som uppstår även när ögontrycket inte är förhöjt. I sällsynta familjer med aggressiv NTG har mutationer i OPTN eller duplikationer av TBK1 hittats (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa mutationer verkar också på ett dominant sätt. Eftersom OPTN och TBK1 är involverade i cellulär stress och dödsvägar, visade deras upptäckt att neurodegenerativa mekanismer (inte bara högt tryck) kan driva glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• CYP1B1. Denna gen (som kodar för ett cytokrom P450-enzym) är den huvudsakliga orsaken till primärt kongenitalt glaukom (PCG) – glaukom som uppstår vid födseln eller under spädbarnsåldern. Mutationer i CYP1B1 är autosomalt recessiva, vilket innebär att ett barn måste ärva två dåliga kopior (en från varje förälder) för att utveckla sjukdomen. Globalt är CYP1B1-mutationer den absolut vanligaste orsaken till PCG, särskilt i populationer med höga familjära giftermålsfrekvenser (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (I en stor översikt identifierades över 70 olika CYP1B1-mutationer hos PCG-patienter från många länder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Eftersom detta är en väletablerad orsak, erbjuds alla barn med verkligt kongenitalt glaukom vanligtvis genetisk rådgivning och testning av CYP1B1.

• FOXC1 och PAX6. Även om dessa inte är klassiska ”glaukomgener” i sig, orsakar mutationer i dessa utvecklingsgener främre segmentdysgenes (underutveckling av kammarvinkeln och irisen), ofta med tidig glaukom (t.ex. Axenfeld–Rieger syndrom eller aniridi). Dessa är autosomalt dominanta. De påminner oss om att ögonutvecklingsgener indirekt kan orsaka glaukom. (FOXC1- och PAX6-mutationer uppvisar oftare ögonmissbildningar eller syndrom, men ibland är det första som ses glaukom.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1 (exfoliationsglaukomgener). En annan uppmärksammad genetisk risk kommer från pseudoexfoliationssyndrom (PXF), ett åldersrelaterat tillstånd där flagnande material täpper till dränaget. Varianter nära LOXL1-genen befanns ge extremt hög risk för exfoliativt glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Intressant nog har nästan alla över 60 år en av ”LOXL1 riskallelerna”, men endast en minoritet utvecklar exfoliatonsyndrom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta olösta pussel visar att även ”stark” genetisk risk kanske inte orsakar sjukdom om inte andra faktorer stämmer överens. Forskare har också upptäckt andra lokuser (som ABCA1 och FNDC3B) i genomsökningar av exfolieringspatienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), men dessa ger en mycket mindre risk.

Sammanfattningsvis är rent enskilda-gen-glaukom ovanligt (kanske 3–5 % av vuxenfallen totalt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), men när det förekommer drabbar det ofta unga och kan vara allvarligt. Att känna till dessa gener hjälper i sällsynta familjer eller barndomsfall. De flesta fall av glaukom är idag polygena.

Glaukom som en polygen sjukdom

För den stora majoriteten av patienter förklarar ingen enskild ”glaukomgen” sjukdomen. Istället bidrar många vanliga genetiska varianter var och en med en liten risk. Över 120 känslighetslokuser har nu kopplats till glaukom genom stora genomomfattande associationsstudier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Varje locus innehåller ofta en eller flera gener involverade i ögonstruktur eller nervhälsa. Här är viktiga teman från dessa fynd:

• Gener för IOP-reglering: Förhöjt ögontryck är den största modifierbara riskfaktorn, så det är ingen överraskning att många riskvarianter påverkar tryckkontrollen. Varianter i eller nära TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 och andra har associerats med högre intraokulärt tryck (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Till exempel fann en GWAS att vanliga SNP:er i GAS7- och TMCO1-generna var signifikant kopplade till IOP-nivåer, och dessa samma SNP:er visade små associationer med glaukom i kombinerade analyser (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TMCO1 och GAS7 är båda aktiva i trabekelverket och näthinnan.) Varianter som bestämmer central kornealtjocklek (gener som COL5A1 och CYP1B1) påverkar också indirekt risken, eftersom tunnare hornhinnor underskattar trycket och är en separat riskfaktor. Kort sagt har de genomomfattande studierna bekräftat att tryckrelaterad biologi (vattenproduktion och dränage, vävnadselasticitet, etc.) drivs av många gener.

• Gener för synnerven och retinala ganglieceller: Andra lokuser påverkar hur robust synnerven är eller hur gangliecellerna hanterar stress. Till exempel är SIX6 och ATOH7 utvecklingsgener som är viktiga för retinala gangliecellers överlevnad, och varianter här påverkar glaukomrisken. SNP:er i gener relaterade till extracellulärmatrix i lamina cribrosa (där nervfibrerna lämnar ögat) dyker också upp. Studier har också hittat varianter i gener som CYP1B1 (igen) och LAMB2 som är involverade i ögats bindväv, eller CKS1B som är involverad i neuronfunktion. De exakta funktionella generna håller fortfarande på att kartläggas, men i grunden gör dessa varianter synnerven antingen mer eller mindre sårbar för skada från tryck eller andra påfrestningar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Vaskulära och neurodegenerativa signalvägar: Vissa glaukomlokuser överlappar med gener som är kända för blodtrycksreglering eller neurodegeneration. Till exempel påverkar varianter vid PDE7B och FMNL2 (hittade i multietniska studier) vaskulär funktion och har kopplats till glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). CAV1/CAV2-lokuset är involverat i endotelfunktion (blodkärlens beklädnad). Dessa fynd antyder att nedsatt blodflöde, eller hälsa hos inre retinala neuron, är en del av glaukoms komplexa bild.

• Andra bidragande gener: GWAS har också implicerat gener som påverkar ögonstorlek och anatomi (som kan predisponera för trångvinkelglaukom) och metabolism (t.ex. kolesterolhanterande gener som ABCA1 som kan påverka nervhälsa). Ofta har varje variant en liten effektstorlek; det är först när många riskalleler ackumuleras som de skapar en meningsfull ökning av sjukdomsrisken.

Sammantaget är den genetiska arkitekturen för vuxenglaukom skiktad: några sällsynta mutationer med stor effekt kan orsaka tidig svår sjukdom, men hundratals vanliga små förändringar i genomet lägger var och en till en viskning av risk. Endast sammantaget (ibland mätt med en polygen riskpoäng) blir de uppenbara.

Genetisk risk och etnicitet

Glaukoms genetiska landskap ser ganska annorlunda ut i olika etniska grupper. Vissa riskfaktorer är specifika för härkomst:

• Populationer av europeisk härkomst: Vissa glaukomvarianter är mycket vanligare hos personer av europeisk härkomst. Till exempel ses MYOC p.Gln368Ter-mutationen som nämnts ovan i princip endast hos européer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stora europeiska kohorter har också funnit många lokuser (över 100) genom metaanalyser (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). På grund av detta är en person av europeisk härkomst med en stark familjehistoria mer benägen att bära en känd högriskallel (som i MYOC eller CAV1/CAV2) än någon från annan härkomst.

• Populationer av afrikansk härkomst: Individer av västafrikansk härkomst har ungefär 3-4 gånger högre prevalens av POAG jämfört med européer och asiater. De exakta genetiska orsakerna är fortfarande under utredning. Vissa multietniska GWAS visar att den totala ärftligheten för glaukom är hög över grupper, men många kända riskvarianter identifierade hos européer förklarade inte helt den högre afrikanska risken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studier som GERA/UK Biobank metaanalys fann att afroamerikaner i kohorten hade en mycket högre glaukomprevalens (16,1 %) än vita (7,4 %) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De visade också att inom afroamerikansk härkomst ökade en större andel av afrikansk (jämfört med europeisk) genetisk härkomst POAG-risken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vilka gener som exakt driver detta är ett stort forskningsfokus – det kan involvera vissa varianter som är vanliga hos personer av afrikansk härkomst men sällsynta på andra platser. För närvarande är genetiska testpaneler baserade till stor del på europeiska data mindre prediktiva för svarta patienter.

• Asiatiska populationer – Primärt trångvinkelglaukom (PACG): Östasiater (kineser, japaner etc.) har mycket höga frekvenser av trångvinkelglaukom – en mycket annorlunda form orsakad av trång ögonanatomi. Genetiska studier i Asien har identifierat helt olika lokuser associerade med risken för trångvinkelglaukom. Den banbrytande GWAS av Vithana et al. fann att PLEKHA7, COL11A1 och ett locus nära PCMTD1/ST18 var kopplade till PACG hos asiater (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa gener påverkar strukturen i det främre segmentet och irisen. Således kan en östasiatisk person bära riskalleler som starkt predisponerar för trånga vinklar, vilka i princip är frånvarande i europeiska populationer. (Däremot är européer mer benägna att få öppenvinkelsjukdom.) Västra Stillahavs- och sydostasiatiska grupper visar liknande mönster.

• Exfoliations (PXF) genetik globalt: Pseudoexfoliation är mycket vanligt i Skandinavien, Island och delar av Medelhavsområdet, och förekommer också hos svarta och asiater men med olika ”riskalleler”*. Som nämnts är LOXL1-riskvarianter nästan universella över etniciteter – nästan alla får en riskkopia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – men bara vissa utvecklar exfoliationsglaukom. Detta tyder på att det fortfarande finns okända genetiska eller miljömässiga ”andra faktorer”. Forskare har noterat att även om LOXL1-riskallelen är vanlig (ofta >80 % hos drabbade personer), varierar dess penetrans. Till exempel, i nordiska populationer ses LOXL1-riskhaplotypen hos ~80 % av PXF-patienterna men också hos ~40 % av matchade kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I afrikanska och asiatiska populationer växlar ”risk”- och ”icke-risk”-versionerna av LOXL1 – ett tydligt exempel på att LOXL1 ensam inte räcker för att förklara vem som får sjukdomen. Sammanfattningsvis visar LOXL1 att det nästan är en självklarhet att ha en riskallel, men sjukdomen kräver fortfarande andra faktorer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Framväxande genetiska verktyg och forskning

Genetiken tar sig in i kliniken för glaukom på flera sätt:

• Polygena riskpoäng (PRS): En PRS kombinerar hundratals eller tusentals små riskvarianter till en enda poäng. Nya studier har visat att individer i de översta få procenten av en glaukom-PRS kan ha en risk jämförbar med personer med en enda högriskmutation (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I praktiken kan forskare genotypa en person för kända glaukomassocierade SNP:er och beräkna en riskprocentil. APOGs och andra grupper har visat att en hög PRS kan identifiera asymptomatiska personer som har en mycket högre livstidsrisk årtionden innan någon skada uppstår. Till exempel fann en UK Biobank-analys att personer i de översta 5 % av PRS hade flera gånger högre glaukomrisk än de med medianpoäng (liknande magnitud som att ha en positiv familjehistoria) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Varje år upptäcks fler varianter, så PRS-noggrannheten förbättras stadigt. Mycket snart skulle en väl validerad PRS (kanske kombinerad med patientens ålder och ögonmätningar) kunna användas för att flagga högriskinvidider för tidig screening, även innan någon glaukom är kliniskt uppenbar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Farmakogenomik: Varför svarar vissa patienter bra på en given behandling medan andra inte gör det? Studier börjar svara på detta. Till exempel har genetiska varianter i prostaglandin F-receptorgenen (PTGFR) och andra läkemedelsvägar kopplats till hur väl en patients ögontryck kommer att sjunka vid användning av PG-analog ögondroppar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En nyligen publicerad översikt listar SNP:er i gener som ABCB1 (en läkemedelstransportör), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) och PTGFR själva som korrelerar med effektiviteten hos prostagladindroppar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I framtiden kan vi testa en patients DNA för att förutsäga vilken glaukommedicin som fungerar bäst eller orsakar färre biverkningar, vilket leder till individualiserad terapi.

• Genterapi och CRISPR: Grundforskning utforskar aktivt sätt att korrigera eller kompensera genetiska defekter. En strategi är att leverera en frisk kopia av en gen eller skyddande faktor via virala vektorer (som AAV) till ögonvävnaderna. Till exempel har djurstudier introducerat gener som ökar trabekelverkets utflöde eller kodar för neuroprotektiva tillväxtfaktorer. En annan strategi är CRISPR-baserad genredigering. Ett dramatiskt bevis på koncept kom från Jain et al. (PNAS, 2017), som använde CRISPR/Cas9 i en musmodell av MYOC-glaukom. Genom att selektivt klippa den muterade MYOC-genen i trabekelverket, lindrade de ER-stress, sänkte ögontrycket och stoppade ytterligare skada på synnerven (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta visade att det är tekniskt möjligt att redigera glaukomgener i levande ögonvävnad. Andra laboratorier testar CRISPR på olika glaukommål och använder viral leverans. Även om mänskliga studier fortfarande ligger flera år bort, antyder dessa framsteg att man en dag kan ”fixa” en glaukommutation innan patienten ens har nervskada. (Åtminstone kan dessa metoder inspirera nya läkemedel som efterliknar deras effekter.)

Gentestning och familjeråd

Med tanke på all denna komplexitet, vad bör patienter idag göra med genetiken? Här är praktiska riktlinjer:

• När är gentestning lämplig? För närvarande är rutinmässig gentestning för glaukom med vuxendebut inte standard, eftersom de flesta fall är polygena och nuvarande tester ännu inte är prediktiva. Det sällsynta undantaget är barn eller unga vuxna med tydlig familjär glaukom. Ögonläkare kan beställa enskilda gentester eller små paneler för MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1, etc., om en patient har mycket tidig glaukom eller kongenital sjukdom. Att identifiera en mutation i sådana fall kan informera om behandlingen och bekräfta diagnosen (se National Survey-riktlinjer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). För typiska äldre patienter med POAG finns inget specifikt gentest för att bekräfta sjukdomen – diagnosen är fortfarande klinisk (ögonundersökning och data). Vissa specialiserade genetikskliniker kan erbjuda breda glaukomgenpaneler, men dessa används huvudsakligen för forskning eller komplexa fall.

• Tolkning av familjehistoria: Om du har en nära familjemedlem med glaukom bör du berätta det för din ögonläkare. Du behöver inte gentestning; snarare bör du påbörja rutinmässig screening tidigare och oftare. Till exempel kan ett barn med en förälder som har POAG börja gå till en ögonläkare i mitten av 30-årsåldern istället för att vänta tills de är i 50-årsåldern. Likaså bör syskon till glaukompatienter kontrolleras regelbundet. Tänk på att två personer kan bära samma genetiska mutation och ha mycket olika utfall – en person kan få sent debuterande milt glaukom, medan en annan får tidigt svårt glaukom. Genetik är inte ödet. Ändå är kunskap om familjehistoria en av de bästa riskindikatorerna vi har, så var försiktig med undersökningar.

• Vad du ska berätta för dina barn och syskon: Informera dem om att glaukom kan vara ärftligt, så de behöver regelbundna ögonundersökningar. Glaukom är smygande och smärtfritt i tidiga stadier, så endast en ögonläkarundersökning kan upptäcka det innan synen går förlorad. Det finns ingen anledning till panik, men se till att släktingar vet att de ska kontrollera sig, kanske med sin första utvidgade undersökning i ung vuxen ålder om det finns en stark familjehistoria. Återigen, även om en förälder har glaukom, garanterar det inte att ett barn kommer att få det – det höjer bara oddsen. De kan lugnas med att moderna behandlingar (droppar, laser, operation) kan skydda synen om glaukom upptäcks tidigt.

• Nuvarande begränsningar: Tänk på att genetiska förutsägelser fortfarande är ofullkomliga. Ett brev eller test som säger ”du har en glaukomgen” betyder inte att omedelbar blindhet väntar – många bärare utvecklar aldrig sjukdomen på grund av genetisk komplexitet och livsstilsfaktorer. Omvänt utesluter ett negativt test inte framtida glaukom, eftersom polygen risk och miljö spelar stora roller. Etiska frågor inkluderar integriteten för genetiska data och den psykologiska effekten av att känna till sin risk för en obotlig sjukdom. För närvarande utförs gentestning vanligtvis inom forskning eller specialiserade centra, och resultaten bör tolkas med en rådgivare eller specialist. Patienter bör inte ändra behandling eller sluta med ögonundersökningar enbart baserat på nuvarande genetiska fynd.

• Blickar framåt – rutinmässig användning av genetik: Under de närmaste 5–10 åren förväntar vi oss att genetiska verktyg blir mer integrerade. PRS-kalkylatorer för glaukomrisk kan valideras och erbjudas via ögonkliniker eller till och med direkta gentjänster till konsumenter (som sker inom hjärtsjukdomar). Genterapi för glaukom kommer sannolikt inte att vara rutinmässig inom mindre än ett decennium, men CRISPR- eller genleveransstudier kan starta under de kommande åren för högriskfall. För närvarande är det mest handlingsbara steget informerad screening: använd din familjehistoria (och så småningom din polygena riskpoäng) för att vägleda när och hur ofta du ska undersökas.

Slutsats

Slutsats: Genetik spelar roll vid glaukom, men det är inte ödet. Om du har en familjehistoria löper du högre risk och bör kontrolleras regelbundet. Få inte panik om en släkting eller ett test visar en mutation – det betyder bara att du och din läkare bör vara extra vaksamma när det gäller att övervaka ögontryck och synnervens hälsa. Omvänt, även utan en känd mutation, kan du utveckla glaukom från den kombinerade effekten av många småriskgener och åldrande. Framsteg inom genpaneler, riskpoäng och terapier är på gång. Snart kan det bli rutin att använda genetik för personlig glaukomvård – att identifiera högriskpersoner innan några nervceller går förlorade, och att skräddarsy behandlingar efter deras genetiska sammansättning. Under tiden är den bästa strategin fortfarande tidig upptäckt genom regelbundna ögonundersökningar, särskilt för dem med någon familjehistoria av glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).