Субстанция P, боль и нейровоспаление при глаукоме

Субстанция P, боль и нейровоспаление при глаукоме

Глаукома – это хроническое заболевание глаз, которое повреждает зрительный нерв и может привести к потере зрения. Многие люди с глаукомой также страдают от дискомфорта глазной поверхности – покраснения, жжения или сухости глаз – особенно если они используют глазные капли или перенесли операцию. Эти симптомы не только вызывают дискомфорт, но и могут затруднить соблюдение режима лечения глаукомы. Исследователи обнаружили, что Субстанция P – небольшой белок (нейропептид), выделяемый нервными окончаниями – играет ключевую роль в боли и воспалении глаз. Понимание того, как работает субстанция P, может помочь нам в лечении этих симптомов. В этой статье объясняется роль субстанции P в воспалении и боли глаз, почему это важно для пациентов с глаукомой, а также что исследования говорят нам о препаратах, блокирующих этот путь. Важно отметить, что мы различаем облегчение симптомов (например, сухости или боли) и защиту зрения (замедление повреждения нерва при глаукоме).

Субстанция P и нейровоспаление

Субстанция P (СП) — это сигнальная молекула, вырабатываемая нервными клетками. Когда нервы раздражены или повреждены, они выделяют субстанцию P в окружающие ткани. Затем субстанция P связывается со своим рецептором (называемым нейрокининовым рецептором 1-го типа, или NK1R) на соседних клетках. Это вызывает несколько эффектов: кровеносные сосуды в тканях расширяются и становятся проницаемыми, привлекаются иммунные клетки (например, лейкоциты) и выделяются воспалительные химические вещества (цитокины) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Проще говоря, субстанция P говорит телу: «Здесь что-то не так — пришлите помощь!» Этот процесс называется нейрогенным воспалением. Он помогает бороться с инфекцией или заживлять повреждения, но также вызывает покраснение, отек и боль. Например, в роговице (прозрачной передней части глаза) субстанция P вызывает расширение кровеносных сосудов и приток иммунных клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Она также напрямую усиливает болевые сигналы, воздействуя на нервные волокна (Aδ и C волокна), которые передают боль в мозг (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Поскольку роговица является одной из самых сильно иннервированных тканей в организме, она может вырабатывать и реагировать на большое количество субстанции P (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В норме небольшое количество СП помогает регулировать выработку слезы и рефлексы моргания (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Но после травмы или хронического раздражения (например, при аллергии или синдроме сухого глаза) уровень СП может резко возрастать. Высокий уровень СП может значительно повысить чувствительность и воспаление роговицы и конъюнктивы (белой части глаза). В экспериментах блокирование действия СП значительно снижает воспаление: нервы, лишенные рецептора СП, показывают меньший приток иммунных клеток, а у мышей, лишенных самой СП, наблюдается меньший отек (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, субстанция P усиливает воспаление и боль в глазу.

Почему субстанция P важна при глаукоме и дискомфорте глазной поверхности

Сама глаукома характеризуется потерей ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) в задней части глаза (сетчатке). Однако многие люди с глаукомой испытывают симптомы глазной поверхности, не связанные со зрением: сухость, жжение, болезненность или покраснение глаз. Они часто возникают из-за консервантов в глазных каплях или воспаления после операций, и в этом может быть задействована субстанция P. Например, раздражающие капли или инородные вещества на поверхности глаза заставляют нервы роговицы выделять больше СП (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что затем усиливает воспаление и боль. Исследования показывают, что при воспалении глазной поверхности тройничные нервы (те, что иннервируют глаз) начинают выражать гораздо больше субстанции P (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это создает порочный круг: сухие или поврежденные глаза продуцируют СП, СП вызывает больше воспаления и сенсибилизации нервов, что затем увеличивает дискомфорт и нестабильность слезной пленки.

Для пациентов с глаукомой усиленный дискомфорт глазной поверхности может снизить качество жизни и приверженность лечению. В то время как ношение контактных линз или перенесение операции даже временно повышает уровень СП в глазах, лекарства от глаукомы (особенно содержащие бензалкония хлорид) также раздражают глазную поверхность. Подпитывая глазную боль и покраснение, СП может сделать лечение глаукомы более обременительным. Таким образом, борьба с этим нейровоспалением может облегчить симптомы, повышая комфорт.

С другой стороны, глаукома по своей сути связана с защитой зрительного нерва и зрения. Новые исследования показывают, что субстанция P играет роль и в сетчатке, где она может фактически способствовать поддержанию здоровья нейронов и кровеносных сосудов. Например, исследование сетчатки мышей показало, что добавление субстанции P защищало ганглиозные клетки сетчатки от экспериментального повреждения (экситотоксического повреждения) и помогало запечатывать гематоретинальный барьер (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом случае СП уменьшала гибель клеток и предотвращала проницаемость сосудов сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти данные указывают на то, что действие СП может зависеть от контекста. В передней части глаза СП имеет тенденцию вызывать воспаление и боль; в задней части глаза СП может поддерживать выживание клеток.

Это различие подчеркивает важный момент: лечение боли в глазах (симптомов) не то же самое, что лечение болезни (глаукомы). Многие методы лечения, такие как противовоспалительные глазные капли или блокаторы NK1-рецепторов, могут облегчить боль и покраснение, но они не снижают напрямую внутриглазное давление и не останавливают повреждение зрительного нерва. И наоборот, снижение внутриглазного давления с помощью хирургии глаукомы или лекарств сохраняет зрение, но может не облегчить дискомфорт на поверхности глаза. Будущие методы терапии должны будут учитывать оба аспекта: успокаивать вредное воспаление для облегчения симптомов, а также защищать клетки сетчатки для сохранения зрения.

Модуляция субстанции P: исследования в области заболеваний глаз

Исследователи тестировали различные способы блокирования передачи сигналов субстанции P при заболеваниях глаз, в основном используя антагонисты NK1R. Большая часть работы все еще является экспериментальной (исследования на животных и ранние случаи у людей), но результаты обнадеживают в отношении облегчения симптомов.

Доклинические исследования (модели на животных)

• Сухой глаз и боль в роговице: Недавнее исследование на мышах вызывало синдром сухого глаза путем высушивания глаз, а затем тестировало блокатор NK1R (L-733,060, исследовательский препарат) в виде глазных капель. У мышей, получавших L-733,060, наблюдалось значительно меньшее количество боли (измерялось протиранием гипертоническим раствором) и более нормальное открывание век (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В их роговицах были ниже уровни субстанции P и более здоровые нервы. Фактически, в группе, получавшей лечение, сохранились роговичные нервные волокна, тогда как у нелеченых мышей наблюдалась потеря нервов из-за воспаления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это показывает, что блокирование СП при сухом глазе может облегчить боль и защитить анатомию нервов (ключевыми конечными точками были болевое поведение, количество СП и плотность нервов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) .

• Антагонисты нейрокинина-1 (исследования на животных): Исследователи изучали одобренные FDA блокаторы NK1 (используемые для лечения тошноты при химиотерапии) в качестве потенциальных глазных капель. Например, назальное блокирование NK1R (топические капли фосапрепитанта) на мышиной модели острой боли в роговице значительно уменьшило болевое поведение (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В одном эксперименте одна капля фосапрепитанта (в концентрации 1–5%) практически полностью остановила вызванную солью боль в глазах у мышей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Даже в более низких дозах (0,2%) многократное применение в течение нескольких дней облегчало боль. Фосапрепитант также снижал уровни субстанции P в слезной жидкости и воспаленной роговице, а также уменьшал инфильтрацию иммунных клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другое исследование использовало формы апрепитанта (две гелевые версии) на мышиной модели токсического сухого глаза. Местный апрепитант уменьшал окрашивание роговицы (меньшее повреждение эпителия) и боль при протирании по сравнению с искусственными слезами или даже стероидными каплями (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Он улучшил чувствительность роговицы и плотность нервов, а также уменьшил количество лейкоцитов на поверхности (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, в глазах животных блокирование рецептора СП (NK1R) с помощью таких препаратов, как L-733,060, фосапрепитант или апрепитант, последовательно уменьшало симптомы глазной боли, воспаления и повреждения нервов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

• Влияние субстанции P на сетчатку: Как отмечалось, некоторые лабораторные исследования вводили субстанцию P в стекловидное тело для проверки выживаемости клеток сетчатки. В этих случаях СП действовала защитно – уменьшая гибель ганглиозных клеток сетчатки в условиях стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает, что в сетчатке СП может иметь благотворное нейропротекторное сигнальное действие. Однако пока не проводились исследования блокаторов NK1 для самой глаукомы. Все современные методы лечения глаукомы сосредоточены на снижении давления; исследования модуляции СП пока сосредоточены на поверхностной боли или моделях сетчатки.

Клинический опыт (люди)

Опыт применения блокаторов СП при заболеваниях глаз у людей очень ограничен. Несколько клинических случаев и небольших испытаний дают ранние сигналы:

• Серия случаев применения фосапрепитанта (три пациента): Итальянские офтальмологи сообщили о лечении трех пациентов, страдавших от хронической, сильной глазной боли, несмотря на обычное лечение. Эти пациенты имели воспалительные заболевания поверхности глаза (не саму глаукому) и получали глазные капли фосапрепитанта в течение нескольких недель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Один пациент получал капли низкой дозы (0,01%), а два — капли высокой дозы (1%) дважды в день в течение 3–4 недель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Боль измерялась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и с помощью опросника сухого глаза (OSDI). Все три пациента сообщили о значительном уменьшении боли уже после одной недели лечения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Врачи также отметили заживление повреждений поверхности роговицы и уменьшение покраснения. Важно отметить, что ни у кого не было побочных эффектов или изменений внутриглазного давления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). При прекращении лечения боль постепенно возвращалась и снова уменьшалась при повторном лечении. Этот небольшой отчет предполагает, что местный фосапрепитант может значительно облегчить глазную боль и воспаление у людей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Исследование в области трансляционной офтальмологии (доклиническое): В доклинической модели сухого глаза с использованием бензалкония хлорида исследователи тестировали две экспериментальные формулы геля апрепитанта. Одна формула (X1) значительно превзошла плацебо и даже стероидные глазные капли. Она уменьшила окрашивание роговицы и боль, а также улучшила чувствительность нервов и их плотность у леченых мышей (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Это исследование пока не содержит данных на людях, но оно показывает, как блокатор СП может работать в более реалистичных условиях сухого глаза.)

• Обзор боли в глазной поверхности (Обзор): Обзор Lasagni Vitar et al. суммировал, что ингибирование СП «сильно ингибирует боль в роговице, воспаление и неоваскуляризацию» во многих лабораторных моделях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Известно, что уровни СП повышены в слезах пациентов с сильным воспалением глаз (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти авторы указывают, что фосапрепитант (бренд Emend, одобренный противорвотный препарат) «может быть легко разработан в виде глазных капель» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) и может стать новой терапией боли в глазах.

В целом, ключевые конечные точки в этих исследованиях включают:

• Показатели боли: Поведенческие тесты на животных (например, протирание глаз после раздражения) и шкалы боли пациентов (ВАШ или опросники) для количественной оценки облегчения.
• Признаки глазной поверхности: Окрашивание роговицы флуоресцеином (для выявления повреждений), покраснение и биопсия для изучения иммунных клеток.
• Чувствительность роговицы и нервы: Эстезиометрия по Коше-Бонне у пациентов и плотность нервов с помощью конфокальной микроскопии у животных.
• Уровни слез/СП: Концентрация субстанции P в слезах или тройничных ганглиях как мера нейрогенной активности.
• Визуальные исходы: В контексте глаукомы любые изменения поля зрения или слоя нервных волокон сетчатки были бы конечной точкой, но такие данные для терапии, основанной на СП, пока отсутствуют.

Обычный способ введения во всех этих исследованиях, посвященных глазам, – местные глазные капли. Например, мышам давали небольшие капли антагонистов NK1 непосредственно на роговицу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У людей в описанных случаях использовались флаконы с глазными каплями. Испытанные концентрации сильно варьируются – от 0,1 мг/мл до 50 мг/мл в моделях на животных (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Для справки: 10 мг/мл — это 1%, а 0,1 мг/мл — 0,01%.) Детали состава все еще экспериментальны: в одном исследовании использовался гель (апрепитант в гиалуроновой кислоте), а в других — растворы. Капли обычно давали от одного до нескольких раз в день в течение нескольких дней или недель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), в зависимости от модели и тяжести.

Облегчение симптомов против защиты зрения

Крайне важно понимать разницу между симптоматическим облегчением и нейропротекцией. Вещества, которые облегчают симптомы – например, блокатор СП, уменьшающий боль и покраснение глаз – могут значительно улучшить комфорт и качество жизни. Такая терапия часто действует быстро, потому что она напрямую прерывает болевые сигналы или воспаление. Действительно, все вышеупомянутые исследования показывают быстрое улучшение показателей боли и заживление поверхности (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для пациентов это означает, что они могут чувствовать себя комфортнее, лучше использовать свои капли и испытывать меньше побочных эффектов от постоянного раздражения.

Однако облегчение симптомов не защищает автоматически зрительный нерв и не замедляет глаукому. Глаукома вызывается высоким внутриглазным давлением и другими нейродегенеративными процессами. Стандартный подход по-прежнему заключается в снижении давления (с помощью капель, лазеров или хирургии), что доказано спасает зрение. Лекарство, которое только блокирует субстанцию P, не изменит внутриглазное давление или метаболизм ганглиозных клеток. Аналогично, антагонист NK1R может уменьшить воспаление в задней части глаза (теоретически), но ни одно исследование на людях не показало, что он может сохранить поле зрения. В итоге: Современные методы лечения, направленные на СП, следует рассматривать как симптоматическую терапию (как смазывающие капли или слабые стероиды), а не как лекарство от глаукомы.

Конечно, исследования нейропротекции при глаукоме активно ведутся (например, блокаторы NMDA, блокаторы кальциевых каналов, антиоксиданты) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но пока ничего не доказано в клиниках, кроме контроля давления. Любое будущее лечение глаукомы, основанное на СП, потребует тщательных испытаний, показывающих, что оно не только облегчает симптомы, но и замедляет потерю нервов. На данный момент мы должны управлять ожиданиями: блокирование субстанции P может улучшить самочувствие глаза и уменьшить воспаление глазной поверхности (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но оно не является заменой терапии глаукомы, которая защищает зрение.

Безопасность и регуляторный статус

Фосапрепитант (внутривенно) и апрепитант (перорально) уже одобрены FDA для предотвращения тошноты у пациентов, проходящих химиотерапию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Их известные системные побочные эффекты легкие (например, усталость, запор), поскольку они в основном влияют на рвотный центр мозга. Важно отметить, что они не были одобрены для лечения глазных заболеваний; любое текущее использование на глазах является экспериментальным или «off-label» (не по прямому назначению).

К счастью, немногие исследования по глазному применению сообщают о хорошей безопасности. В серии случаев у людей пациенты использовали капли фосапрепитанта ежедневно в течение нескольких недель без побочных эффектов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Их внутриглазное давление оставалось нормальным, и не было признаков токсичности (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследования на животных также не выявили побочных эффектов при испытанных дозах. Поскольку блокаторы СП действуют на нервы и иммунитет, теоретические опасения могут включать влияние на выработку слезы или заживление роговицы, но они не проявились в ограниченных данных.

Топические формы должны быть сбалансированы по pH и не содержать консервантов для длительного использования. В настоящее время существуют только исследовательские формулы для глазных капель, содержащие мелкие соединения. Ни одна фармацевтическая компания еще не выпустила продукт глазных капель с блокатором СП. Однако патенты были поданы, и исследования растут. Учитывая, что фосапрепитант и апрепитант уже являются одобренными препаратами, их перепрофилирование в качестве глазных капель может быть быстрее, чем создание совершенно новых препаратов. Любые будущие глазные капли все равно потребуют клинических испытаний на безопасность и эффективность. До тех пор эти методы лечения остаются экспериментальными.

Помимо антагонистов NK1, другие способы модуляции субстанции P включают использование ферментов, которые ее расщепляют (нейтральная эндопептидаза), или разработку антител против нее, но такие подходы еще не достигли исследований в области офтальмологии. Пока что блокаторы нейрокининового рецептора 1-го типа (такие как апрепитант/фосапрепитант) являются основной стратегией исследования.

Заключение

Субстанция P — это естественная сигнальная молекула боли и воспаления в глазу. При избыточной выработке она способствует дискомфорту глазной поверхности, вызывая гиперчувствительность нервов и отек. У пациентов с глаукомой, где заболевания поверхности глаза распространены, блокирование субстанции P может, таким образом, помочь облегчить симптомы, такие как боль, жжение и покраснение (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Доклинические исследования на моделях сухого глаза и небольшие отчеты о случаях у людей показывают, что топические антагонисты NK1-рецепторов (препараты, блокирующие субстанцию P) могут значительно уменьшить глазную боль и воспаление без очевидных побочных эффектов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Однако существует решающее различие: облегчение боли или воспаления не равно лечению глаукомы. Сохранение зрения при глаукоме означает сохранение ганглиозных клеток сетчатки и контроль внутриглазного давления. Не было показано, что блокаторы субстанции P влияют на эти долгосрочные результаты. Их лучше рассматривать как вспомогательную терапию для улучшения комфорта и здоровья глазной поверхности.

В будущем мы надеемся на методы лечения, которые одновременно защищают зрение и улучшают самочувствие глаз. На данный момент поставщикам медицинских услуг следует продолжать основную терапию глаукомы для защиты зрения и рассматривать появляющиеся методы терапии, связанные с СП, как способ улучшить комфорт и качество жизни пациентов. Пациенты всегда должны обсуждать любое новое лечение со своим врачом; в настоящее время блокаторы СП для глаз все еще являются экспериментальными.

Источники: Исследования и обзоры субстанции P при заболеваниях глаз и боли (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) подтверждают эти положения.

**`