Введение
Клинические испытания новых препаратов для лечения глаукомы (снижающих внутриглазное давление) часто приостанавливают применение существующих глазных капель у пациентов, чтобы установить четкое «нелеченое» исходное давление. Это известно как период вымывания (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Измеряя внутриглазное давление после прекращения предыдущего лечения, исследователи могут точно оценить, насколько новый препарат снижает давление. Однако отмена терапии вызывает опасения по поводу безопасности (давление может повыситься) и может привести к тому, что некоторые люди не пройдут скрининг. Поэтому в исследованиях предусмотрены строгие правила спасения (возобновления лечения, если давление становится слишком высоким) и тщательный мониторинг. Понимание этих протоколов вымывания и спасения помогает объяснить, почему результаты исследований могут отличаться от повседневной практики.
Длительность и последовательность периода вымывания в зависимости от класса препаратов
В исследованиях используются разные периоды вымывания для разных классов препаратов, исходя из того, как долго лекарства остаются в глазу. В целом:
-
Аналоги простагландинов (АПГ) (например, латанопрост, травопрост, биматопрост): Периоды вымывания часто составляют около 4–8 недель. Систематический обзор показал, что пациенты обычно возвращались к исходному давлению примерно через 4–5 недель после прекращения приема латанопроста (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Однако эффекты АПГ могут сохраняться по-разному — одно исследование показало, что у некоторых пациентов давление оставалось несколько сниженным даже через 8 недель после прекращения приема латанопроста (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Травопросту и биматопросту также обычно требуется несколько недель; большинство исследований используют около ~4 недель, хотя данные ограничены (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Пациенты, принимающие АПГ, могут проходить многократные проверки в течение 6–8 недель после прекращения приема.
-
Бета-блокаторы (например, тимолол): Их обычно выводят из организма, прекращая прием капель на 4 недели. Исследования показали, что 2-недельный перерыв обычно слишком короткий (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). После прекращения приема тимолола давление часто возвращается к более высокому исходному уровню через 3–4 недели.
-
Альфа-2 агонисты (бримонидин): Часто требуют около 4–5 недель отмены. В одном исследовании 15 пациентов выводили бримонидин в течение 5 недель, чтобы достичь исходного уровня (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Ингибиторы карбоангидразы (ИКА) (дорзоламид, бринзоламид): Хотя они изучены менее подробно, в исследованиях обычно используется отмена на 2–4 недели, поскольку их эффекты ослабевают быстрее, чем у АПГ.
-
Миотики (например, пилокарпин): Имеют очень короткую продолжительность действия. Обычно достаточно перерыва в 1–2 недели. (Сегодня миотики редко используются для длительного лечения.)
В исследованиях, где пациенты принимают более одного препарата, протоколы могут предусматривать одновременную отмену всех капель или, иногда, поэтапную. Обычно все предыдущие лекарства отменяются одновременно, и дается достаточно времени для выведения самого медленного препарата. Приведенные выше длительности вымывания выбраны таким образом, чтобы большинство пациентов вернулись к своему истинному «нелеченому» ВГД. Как отметили Стюарт и соавт., слишком короткий период вымывания может привести к тому, что новый препарат будет выглядеть менее эффективным, в то время как неоправданно длительный период вымывания лишь продлевает состояние высокого давления, связанное с риском (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Стюарт и его коллеги обнаружили, например, что для возвращения к исходному уровню после отмены бримонидина требовалось около 5 недель, тогда как после отмены латанопроста иногда требовалось до 8 недель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Они также показали, что эффекты травопроста не исчезали полностью через 2 недели (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Поскольку данные ограничены, многие исследования просто следуют «отраслевым стандартам» (часто 4–6 недель вымывания для АПГ и 4 недели для более старых препаратов), основываясь на этих и других данных.
Критерии спасения и мониторинг безопасности
Во время периода вымывания безопасность пациента имеет первостепенное значение. В исследованиях определяются критерии спасения для определения того, когда терапия должна быть возобновлена. Меры по спасению предотвращают длительное опасно высокое ВГД.
Распространенное правило гласит: если давление возвращается к исходному уровню пациента (или превышает заданный порог), предыдущий препарат немедленно возобновляется (clinicaltrials.gov). Например, в одном исследовании по отмене АПГ пациентов просили возобновить прием капель, если их давление в любой момент возвращалось к доисследовательским уровням (clinicaltrials.gov). Другие исследования устанавливают определенные пороговые значения ВГД (часто около 30–32 мм рт. ст.). Если после вымывания давление пациента превышает этот безопасный предел, его исключают из исследования или немедленно назначают лечение вместо продолжения участия в исследовании. Фактически, некоторые протоколы требуют, чтобы после вымывания у зачисленных пациентов ВГД находилось в заданном диапазоне (например, ≥22 и ≤32 мм рт. ст.) (www.clinicaltrialsregister.eu); любой, у кого ВГД выше 32 мм рт. ст., будет исключен. Это защищает пациентов от опасно высокого давления.
Мониторинг безопасности во время периода вымывания является интенсивным. Участники обычно посещают врача несколько раз (иногда ежедневно или еженедельно) для проверки ВГД и здоровья глаз. Например, в исследовании Mont Blanc давление измерялось три раза в день (8:00, 10:00, 16:00) в течение двух последовательных визитов после вымывания (clinicaltrials.gov), гарантируя, что ни один опасный скачок не будет пропущен. Пациентам даются указания немедленно сообщать о симптомах (таких как боль в глазу или изменения зрения). Некоторые протоколы даже предоставляют экстренные контактные данные, если у пациентов появляются тревожные признаки (clinicaltrials.gov).
Кроме того, на исходном уровне и при последующих визитах могут контролироваться поля зрения или проводиться обследования зрительного нерва, что обеспечивает долгосрочную безопасность (хотя это скорее постоянная проверка безопасности, чем специфическая для периода вымывания). Главное, что исследования должны сбалансировать получение информации о новом препарате с любым вредом от прекращения терапии. Частые проверки ВГД и строгие пороговые значения минимизируют риск.
Разрешенные сопутствующие препараты
Помимо исследуемого препарата, большинство исследований разрешают только препараты, не снижающие ВГД. К обычно разрешенным дополнительным средствам относятся глазные лубриканты (искусственные слезы), противоаллергические капли (при необходимости) или лечение несвязанных проблем с глазами, поскольку они не влияют на давление. Системные препараты (для других проблем со здоровьем) обычно разрешены, если они не влияют на ВГД. Напротив, никакие другие капли от глаукомы или системные препараты, снижающие давление, не разрешены во время исследования. Это гарантирует, что любые изменения давления отражают действие только исследуемого препарата. В каждом протоколе четко прописаны разрешенные и запрещенные препараты. Например, большинство протоколов запрещают глазные стероиды (которые повышают ВГД) и любые дополнительные препараты, снижающие ВГД. На практике пациенты обычно могут продолжать использовать капли для сухих глаз, контролируемые препараты для других состояний или те, которые необходимы для общего здоровья, но не любые дополнительные препараты от глаукомы.
Частота отказов при скрининге и влияние на безопасность пациентов
Строгие требования к периоду вымывания существенно влияют на то, кто может участвовать в исследовании. Многие исследования проводят вымывание перед окончательным скринингом: пациенты прекращают прием капель на необходимый период, затем врачи проверяют их ВГД. Если давление слишком высокое или слишком низкое, или не соответствует критериям протокола, пациент «не проходит скрининг» и не может быть зачислен. Например, одно исследование требовало, чтобы ВГД после вымывания составляло от 22 до 32 мм рт. ст. (www.clinicaltrialsregister.eu). Пациенты, не попадающие в этот диапазон, исключались. Анализ крупных исследований Джонсона и Джампела показал, что у пациентов, принимающих несколько препаратов, часто наблюдалось очень значительное повышение ВГД после вымывания (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Такие пациенты с большей вероятностью достигают порогового значения и не проходят зачисление.
На практике длительные периоды вымывания и жесткие пределы давления могут привести к высоким показателям отказа при скрининге. Некоторые пациенты просто не могут терпеть достаточно долгое прекращение приема капель (их давление становится слишком высоким). Другие могут не иметь достаточно тяжелой глаукомы (давление слишком низкое без препаратов) и исключаются по нижнему пределу. Эти критерии защищают безопасность пациентов, но могут сделать исследования менее репрезентативными для всех пациентов с глаукомой. Те, кто наиболее подвержен риску из-за вымывания (например, принимающие 3–4 препарата), могут быть недостаточно представлены, потому что они либо не проходят скрининг, либо требуют раннего спасения (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Важно отметить, что строгие периоды вымывания снижают риск в самом исследовании. Исключая любого, у кого давление опасно высоко поднимается, исследования избегают подвергать добровольцев длительной неконтролируемой глаукоме. Это обеспечивает безопасность участников, но также означает, что результаты исследования получены от несколько отобранной группы (способной соответствовать критериям вымывания).
Применимость оценок эффективности в реальной клинической практике
Протоколы вымывания могут делать результаты исследований более оптимистичными по сравнению с использованием в «реальном мире». В исследованиях исходное ВГД измеряется после прекращения приема всех предыдущих препаратов, поэтому оно искусственно выше, чем обычное леченое давление пациента. Эффект нового препарата (например, снижение на 8–10 мм рт. ст.) поэтому рассчитывается от этой высокой исходной линии (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). На практике пациенты часто добавляют новый препарат к существующей терапии (без вымывания). Их исходное давление будет ниже, а дополнительное снижение от нового препарата будет меньше.
Например, Джонсон и Джампел обнаружили, что у пациентов, принимающих 1 или 2 капли от глаукомы, ВГД обычно повышалось примерно на 6–7 мм рт. ст. после вымывания (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Если новый препарат затем снижал давление на 8 мм рт. ст. от этого (нелеченого) исходного уровня, пациент, уже принимающий одну каплю, мог получить лишь чистое дополнительное снижение на 2–3 мм рт. ст., когда препарат был добавлен (поскольку его леченое исходное давление было на 6–7 мм рт. ст. выше, чем исходное давление в исследовании). Действительно, некоторые исследования теперь измеряют оба сценария. В исследованиях фазы II Qlaris QLS-111 одно исследование (Osprey) включало пациентов после полного вымывания и обнаружило, что ВГД каждого пациента снизилось примерно на 3,7 мм рт. ст. только на QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Другое исследование (Apteryx) добавило QLS-111 к латанопросту и обнаружило дополнительное снижение на 3,2–3,6 мм рт. ст. сверх того, что обеспечивал один латанопрост (www.clinicaltrialsarena.com). Эти аддитивные результаты (примерно 3–4 мм рт. ст.) меньше, чем полные значения снижения, которые можно было бы привести, если бы начинать с нелеченого исходного уровня.
Таким образом, оценки эффективности в исследованиях с периодом вымывания имеют тенденцию завышать фактическое снижение ВГД у пациентов, уже принимающих лекарства. Врачи и пациенты должны знать, что «снижение на 10 мм рт. ст.» в контексте исследования может означать более скромное улучшение на практике. Для клиницистов важно обращать внимание на то, как исследования определяют «исходный уровень» и доступны ли данные исследований по дополнительной терапии.
Заключение
Правила вымывания и спасения являются неотъемлемыми частями клинических исследований препаратов для лечения глаукомы, разработанными для обеспечения точных исходных измерений и безопасности пациентов. Различные классы препаратов требуют разной длительности вымывания (часто 4–6 недель для простагландинов, около 4 недель для тимолола и т.д.) для устранения остаточных эффектов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В течение этого периода в исследованиях тщательно контролируется ВГД и принимаются меры по спасению пациентов, если давление становится слишком высоким (clinicaltrials.gov). Эти процедуры увеличивают число отказов при скрининге (пациенты с экстремальными скачками ВГД исключаются), но обеспечивают безопасность испытуемых (www.clinicaltrialsregister.eu). Наконец, поскольку исходные уровни в исследованиях завышены из-за вымывания, снижение давления, наблюдаемое в исследованиях, может превышать то, что пациент испытает при аддитивной терапии. Другими словами, контроль ВГД в реальном мире может выглядеть менее драматичным, чем предполагают данные исследований (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Пациенты и клиницисты должны помнить об этом при рассмотрении новых методов лечения глаукомы.