Прогнозирование восстановления зрения при глаукоме: перспективы на 5, 10 и 20 лет

Глаукома вызывает прогрессирующую потерю сетчаточных ганглиозных клеток (СГК), которые передают зрительные сигналы от глаза к мозгу. Современные методы лечения (медикаменты, лазеры или хирургия) лишь снижают глазное давление, что может замедлить потерю зрения, но неспособны восстановить утраченные нервные клетки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Более того, как отмечается в одном недавнем обзоре, «контроль [глазного давления] у некоторых пациентов может быть бесполезным для замедления прогрессирования заболевания» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Новые исследования сосредоточены на трех подходах: нейроресарковая терапия для сохранения или стимуляции выживших СГК; биоэлектронное/кортикальное увеличение для обхода повреждений; и истинная регенерация или замещение поврежденных клеток. Эти подходы имеют очень разные временные рамки. Ниже мы объясним, что текущие испытания и регуляторные пути предполагают для каждой категории, используя оптимистичный, базовый и консервативный сценарии.

Краткосрочная перспектива (месяцы–годы): Нейроресарковая терапия и нейроулучшение

В ближайшие несколько лет акцент будет сделан на нейропротекции/нейроулучшении – терапиях, направленных на сохранение или незначительное улучшение функции существующих СГК, а не на их регенерацию. Исследования выявили факторы (такие как нейротрофины или генные сигналы), которые помогают поврежденным СГК выживать. Например, генная терапия у мышей показала значительную защиту СГК: одна команда из Гарварда использовала три фактора перепрограммирования Яманаки у мышей с глаукомой и обнаружила, что поврежденные зрительные нервы регенерировали, а зрение улучшилось (www.brightfocus.org). Это подтверждение концепции является обнадеживающим, но пока находится на очень ранней стадии (на мышах) и далеко от применения у человека.

В клиническом плане, проводятся несколько ранних испытаний на людях. Например, в рамках исследования Фазы 1 использовались глазные капли, содержащие фактор роста нервов (rhNGF), у пациентов с глаукомой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Капли были безопасными и хорошо переносились, но небольшое исследование не показало статистически значимого улучшения зрения по сравнению с плацебо (хотя были намеки на пользу) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, ни один препарат для спасения зрения пока не прошел испытаний. Обзоры согласны с тем, что большинство нейропротекторных стратегий (лекарства, добавки или клетки), работающие на животных, «привели к одобренной терапии [глаукомы] клинически» лишь в редких случаях и что «путь к нейропротекции глаукомы остается долгим» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Некоторые пациенты и врачи пробуют безрецептурные добавки (такие как цитиколин, гинкго или никотинамид) или системные препараты (например, глазные капли бримонидина) в надежде на эффект (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но ни одно из них не доказало способность восстанавливать зрение.

Связанная идея – это электрическая стимуляция зрительного нерва или сетчатки. Небольшие клинические исследования проверяли размещение электродов рядом с глазом для подачи коротких токов с целью замедления дегенерации. Обнадеживает одно исследование трансорбитальной стимуляции зрительного нерва (СЗН), которое сообщило, что после курса неинвазивной стимуляции около 63% пролеченных глаз не показали дальнейшей потери поля зрения в течение ~1 года (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, зрение большинства глаз стабилизировалось после лечения. Это предполагает, что электрическая нейромодуляция может остановить прогрессирование у некоторых пациентов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако эти результаты были неконтролируемыми и требуют подтверждения в более крупных испытаниях. Фактически, крупное многоцентровое исследование (исследование «VIRON») сейчас тестирует повторяющуюся трансорбитальную стимуляцию переменным током (rtACS) по сравнению с плацебо у пациентов с глаукомой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ранние небольшие испытания намекали на скромное улучшение поля зрения от rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но доказательства все еще ограничены. Результаты исследования VIRON (ожидаемые в ближайшие годы) станут ключевым переломным моментом для этого подхода.

Временные рамки (краткосрочная перспектива): В течение следующих 3–5 лет мы можем ожидать больше испытаний Фазы 1/2 нейропротекторных терапий (лекарств, факторов роста, генных векторов). Если какие-либо из них будут успешными, это может привести к ускоренной процедуре FDA или одобрению во второй половине этого десятилетия. Однако реалистично ожидать в лучшем случае лишь незначительные улучшения зрения. В лучшем случае препарат может замедлить потерю зрения или вызвать небольшие улучшения. В базовом сценарии эти терапии могут показать тенденции, но не достигнут достаточного прогресса для одобрения. В консервативном сценарии они могут застопориться (как капли NGF) и потребовать еще много лет исследований (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пациентам не следует ожидать излечения в ближайшие несколько лет — большинство исследований направлены только на замедление или скромное улучшение зрения, а не на восстановление того, что уже утрачено.

Среднесрочная перспектива (5–10 лет): Электрическое/биоэлектронное увеличение

В ближайшие 5–10 лет мы можем увидеть более сложные биоэлектронные устройства и генно-основанное улучшение зрения. Эти подходы пытаются обойти или компенсировать утраченную функцию СГК:

- Ретинальные/Кортикальные протезы: Устройства, такие как ретинальные имплантаты (например, Argus II) и кортикальные имплантаты, направлены на искусственное генерирование зрительных сигналов. Хотя Argus II (имплантат с проводом в сетчатке) был разработан для заболеваний сетчатки, аналогичные идеи применимы к глаукоме: если зрительный нерв мертв, можно полностью обойти глаз и стимулировать мозг. В 2016 году компания Second Sight (производитель медицинского оборудования) сообщила о первой активации своего кортикального имплантата Orion у пациента, ослепшего по различным причинам (www.biospace.com). Имплантированные электроды на зрительной коре вызывали световые пятна (фосфены), которые пациент мог воспринимать (www.biospace.com). В последнее время работа над этой технологией продолжается: по состоянию на 2023 год новая компания Cortigent финансирует мозговой имплантат Orion с помощью раунда финансирования в $15 млн, направленного на восстановление зрения (spectrum.ieee.org). Эти имплантаты остаются экспериментальными, но демонстрируют, что некоторое зрительное восприятие может быть достигнуто путем прямой стимуляции мозга.

- Оптогенетика и генная аугментация: Еще одна среднесрочная стратегия (в основном в стадии исследования) – это оптогенетика: использование генной терапии для придания светочувствительности оставшимся клеткам сетчатки. Например, экспериментальный препарат «MCO-010» тестируется в испытаниях на пациентах (с заболеваниями сетчатки, такими как болезнь Штаргардта), чтобы вызвать экспрессию микробных опсинов в клетках сетчатки, обеспечивая зрение от простых световых сигналов. В принципе, подобная техника однажды могла бы помочь пациентам с глаукомой на поздних стадиях, придавая светочувствительность любым выжившим внутренним клеткам сетчатки. Однако это все еще изучается при заболеваниях сетчатки, и ни одна оптогенетическая терапия еще не близка к одобрению для глаукомы или других оптических нейропатий.

- Другие нейронные интерфейсы: Помимо зрительных протезов, будущие исследования «бионического глаза» могут включать имплантаты, которые взаимодействуют со зрительными путями в мозгу или глазу. Например, компании и лаборатории изучают беспроводные чипы на зрительном нерве или стволе мозга. Это очень ранние концепции.

Временные рамки (среднесрочная перспектива): К 2030 году (10-летний рубеж) мы можем увидеть прототипы или ранние результаты клинических испытаний. Например, если проект Orion успешно пройдет небольшие испытания, более надежный мозговой имплантат может быть внедрен в исследования на людях. Вышеупомянутые новости о финансировании (spectrum.ieee.org) свидетельствуют об агрессивной разработке. Оптимистичный сценарий: К началу 2030-х годов одно или два биоэлектронных устройства для восстановления зрения могут стать доступными для нескольких пациентов (с сильно поврежденными глазами из-за глаукомы или других причин). Они будут предлагать грубое зрение (световые/темные формы), невысокого разрешения, но достаточное для выполнения базовых задач. Базовый сценарий: Устройства могут достичь поздних стадий клинических испытаний или получить условные одобрения к середине 2030-х годов, все еще предлагая низкокачественное зрение. Консервативный: Технические и регуляторные препятствия (безопасность операций на мозге, пробелы в финансировании) могут отложить их до 2040+ годов.

Ключевые переломные моменты: результаты любых новых разнообразных испытаний имплантатов сетчатки или мозга, предварительные заявки в FDA и даже исследования на животных, показывающие улучшенное разрешение. Также следите за разработкой инъекционной электроники или нанотехнологий (пока нет в клинике, но стоит обратить внимание).

Долгосрочная перспектива (10–20+ лет): Истинная регенерация и трансплантация

Самая смелая цель – это регенерировать или заменить утраченные СГК и восстановить зрительный нерв. Биологически это самая сложная задача. В принципе, необходимо трансплантировать новые СГК (из стволовых или перепрограммированных клеток) в сетчатку и направлять их длинные аксоны обратно к зрительному центру мозга. На практике это сталкивается с двумя основными препятствиями: обеспечение выживаемости/интеграции новых клеток в сетчатке и обеспечение роста аксонов через зрительный нерв к мозгу.

- Клеточная и генная терапия для регенерации: Исследователи работают над способами стимулирования существующих клеток к регенерации аксонов или созданию новых СГК из стволовых клеток (например, индуцированных плюрипотентных стволовых клеток). Эксперименты на животных обнадеживают: например, гарвардские ученые показали, что они могут перепрограммировать более старые СГК с помощью факторов Яманаки и запустить их регенерацию аксонов и восстановление зрения у мышей (www.brightfocus.org). Другие команды получили СГК-подобные клетки из человеческих стволовых клеток и трансплантировали их в глаза грызунов (с некоторой краткосрочной выживаемостью) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Но ни один из этих методов еще не близок к применению у человека.

- Препятствия: Эксперты согласны с тем, что полная замена СГК — это вопрос многих лет. Один обзор прямо заявляет, что трансплантация СГК «оптимистично потребует десятилетий, прежде чем ее клиническое применение можно будет разумно рассмотреть» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Даже если бы можно было вырастить новые СГК, они должны сформировать правильные связи в сетчатке и центральном мозге (чрезвычайно сложная задача, поскольку проводка зрительной системы сложна). Современные подходы на основе стволовых клеток или генов все еще находятся на стадии лабораторных испытаний или ранних экспериментов на животных.

Временные рамки (долгосрочная перспектива): Мы смотрим на горизонт в 15–30 лет (то есть значительно за пределы 2035 года). Оптимистичный сценарий: В наилучшем будущем интенсивное финансирование исследований и прорывы (например, в нейронных каркасах или редактировании генов) могут привести к первым испытаниям трансплантатов СГК или регенерации на людях в течение 10–20 лет. Тем не менее, полное функциональное восстановление зрения, вероятно, займет больше времени. Базовый сценарий: Регенерация СГК остается экспериментальной до 2040 года, с постепенными успехами на этом пути (частичная проводка, органоиды и т.д.). Консервативный: Может потребоваться несколько десятилетий (2050-е годы или позже), прежде чем будет готово истинное регенеративное лечение, что означает, что нынешним поколениям, вероятно, придется полагаться на промежуточные терапии.

Недавний обзор суммирует это: лишь немногие экспериментальные методы лечения достигли реальных испытаний на людях, и он заключает, что путь долог (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тем временем, каждый небольшой успех (например, генная терапия, замедляющая глаукому у приматов, или стволовая клетка, создающая крошечное новое нервное волокно) будет важной вехой, за которой стоит следить.

Анализ сценариев и переломные моменты

- Оптимистичный сценарий: В течение следующих 5–10 лет несколько новых методов лечения успешно проходят испытания Фазы 2. Нейропротекторный препарат или генная терапия, демонстрирующая положительные зрительные результаты, может получить одобрение к ~2030 году. Зрительный протез первого поколения (кортикальный имплантат или ретинальное устройство) начинает ограниченное применение у пациентов. К 2040 году комбинированные терапии (например, генная терапия плюс имплантат) дают пациентам новое функциональное зрение. Ключевые переломные моменты: публикация успешных результатов испытаний через 5–7 лет, присвоение FDA статуса прорывной терапии хотя бы одному методу лечения и демонстрация функциональной регенерации зрительного нерва на крупной животной модели.

- Базовый сценарий: Прогресс устойчивый, но медленный. К 2030 году мы имеем несколько продолжающихся испытаний Фазы 3 для нейропротекторных агентов и, возможно, условное одобрение имплантируемого устройства. Улучшения зрения остаются скромными (например, небольшое сохранение поля, оттенки серого от имплантатов). Замена СГК все еще экспериментальна в лабораториях. К 2040 году несколько клиник предлагают варианты «последней инстанции» (например, имплантируемые зрительные чипы) для запущенных случаев. Пациентам следует ожидать лишь постепенных улучшений год от года. Следите за умеренными вехами: успешными испытаниями средней стадии, публикациями, демонстрирующими частичное подключение СГК, и, в конечном итоге, регуляторными указаниями по генной терапии.

- Консервативный сценарий: Научные и регуляторные препятствия замедляют все. Нейропротекторные методы лечения показывают лишь незначительную пользу или терпят неудачу в испытаниях; прогресс застопоривается. Имплантаты остаются в стадии тестирования с очень ограниченным эффектом и без рыночного продукта к 2035 году. Регенеративные терапии остаются в исследованиях на животных с неясной трансляцией на человека. В этом случае 20-летний горизонт может принести ноль по-настоящему восстановительных терапий, и пациенты с глаукомой по-прежнему будут полагаться только на уход, снижающий давление. Переломными моментами в этом сценарии будут отрицательные результаты испытаний (например, провал крупного испытания Фазы 3 из-за его бесперспективности) или неудачи в области безопасности (воспаление устройства, побочные эффекты генной терапии).

Таким образом, пациенты и врачи должны иметь реалистичные ожидания. Излечение неминуемо, но множество исследовательских путей дают надежду. В ближайшие несколько лет основное внимание будет уделяться замедлению повреждений. Истинное восстановление (особенно улучшение зрения), вероятно, не произойдет в одночасье. Разумно надеяться на некоторые методы лечения, сохраняющие или немного улучшающие зрение, в течение следующего десятилетия, но полное восстановление зрения при глаукоме, вероятно, займет значительно более 10 лет – и, возможно, десятилетия – по мнению экспертов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клиницисты должны говорить об этом прямо: новые методы лечения (генные или электронные) уже на подходе, но они еще не готовы для рутинного использования. Пациентам следует следить за новыми испытаниями и консультироваться со специалистами по поводу появляющихся вариантов, но также продолжать регулярный уход за глазами, чтобы максимально использовать имеющееся зрение.