Прогнозирование глаукомы до ее начала: Насколько мы близки к созданию генетических оценок риска, которые действительно меняют результаты лечения пациентов?
Глаукома – группа заболеваний, повреждающих зрительный нерв – является ведущей причиной необратимой слепоты во всем мире (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Во всем мире она поражает десятки миллионов людей, и ожидается, что это число будет расти с увеличением стареющего населения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наиболее распространенная форма, первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), часто протекает бессимптомно на ранних стадиях. Фактически, по оценкам исследований, примерно половина случаев глаукомы остаются недиагностированными до начала потери зрения (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это прискорбно, потому что раннее выявление имеет значение: стандартные методы лечения (глазные капли, лазер или операция для снижения внутриглазного давления) могут эффективно замедлить или остановить прогрессирование при раннем начале (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коварное начало глаукомы, но поддающаяся лечению природа делает ее идеальным кандидатом для предиктивного скрининга. Генетика предлагает одно из многообещающих направлений. ПОУГ обладает высокой наследуемостью – у родственников первой степени родства риск примерно в 9 раз выше среднего! (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). По оценкам, генетическая наследуемость ПОУГ составляет примерно 70–80% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти факты говорят о том, что ДНК человека содержит ценные подсказки о его будущем риске развития глаукомы.
Ранние клиники давно проводят тестирование на редкие одногенные мутации (например, MYOC, OPTN) в семьях с ювенильной или ранней глаукомой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Но такие менделевские варианты составляют лишь небольшое меньшинство случаев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Большинство случаев глаукомы полигенны: на них влияют многие распространенные генетические варианты, каждый из которых вносит небольшой риск. За последнее десятилетие крупные полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) выявили сотни геномных локусов, связанных с глаукомой и сопутствующими признаками (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, исследование 2023 года (N > 600 000 европейцев плюс когорты различного происхождения) выявило 263 независимых локуса риска и расширило это число до 312 локусов за счет включения разнообразных популяций (www.nature.com). Эти открытия выходят за рамки генов внутриглазного давления – они включают факторы, участвующие в структуре зрительного нерва и даже иммунных путях. Такие обширные генетические данные поднимают вопрос: можем ли мы обобщить унаследованный риск человека в единую оценку, которая значимо предсказывает будущую глаукому?
Полигенные оценки риска глаукомы
Полигенная оценка риска (ПОР) делает именно это: она суммирует небольшие эффекты тысяч распространенных генетических вариантов в одно число (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Проще говоря, ПОР оценивает, как ДНК человека влияет на его вероятность развития заболевания. Важно отметить, что ПОР – это не диагноз, а вероятностная оценка риска (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Для глаукомы исследователи разработали ПОР, используя хорошо изученные варианты риска, и протестировали их в крупных когортах. Результаты обнадеживают: люди, входящие в высшие процентили ПОР глаукомы, имеют значительно более высокий риск развития заболевания, чем те, у кого средние показатели (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Например, одно исследование в австралийской популяции использовало сотни вариантов, связанных с внутриглазным давлением и формой зрительного нерва. У людей, входящих в верхний дециль ПОР, вероятность развития глаукомы была примерно в 5–6 раз выше по сравнению с теми, кто входил в нижний дециль (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другая комплексная ПОР (использующая тысячи ОНП для глаукомы и связанных с ней признаков) показала еще больший эффект: верхний дециль имел примерно в 10–20 раз больший риск глаукомы по сравнению с нижним децилем (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практике, добавление ПОР к обычным факторам риска повышает точность прогнозирования того, кто заболеет глаукомой. Например, недавний анализ четырех крупных когорт европейского происхождения показал, что модель, включающая возраст, пол, высокое внутриглазное давление и семейный анамнез, имела коэффициент конкордации (С-статистика) около 0.75. Добавление ПОР глаукомы повысило этот показатель до ~0.82 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – существенное улучшение. В том же исследовании пациенты в верхнем квинтиле ПОР имели примерно в 4–5 раз большую вероятность развития глаукомы, чем те, кто находился в среднем квинтиле (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Примечательно, что более высокие показатели ПОР также коррелировали с более тяжелым течением заболевания: у людей с самым высоким риском диагноз ставился раньше, у них были более крупные зрительные нервы и выше вероятность необходимости хирургического лечения глаукомы (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Таким образом, современные модели ПОР глаукомы могут стратифицировать риск. Те, кто находится в верхних нескольких процентах ПОР, имеют во много раз более высокие шансы развития заболевания, чем в среднем. Эти данные были воспроизведены независимыми группами: например, МакГрегор и соавт. обнаружили риск ~5.6x для людей в верхнем дециле (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), а Гао и соавт. сообщили о риске 10–20x для крайних децилей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Добавление ПОР к простым клиническим факторам постоянно улучшает модели прогнозирования риска (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практике это означает, что однажды мы сможем скринировать ДНК человека, чтобы решить, насколько агрессивно искать глаукому.
Эффективность в различных популяциях
Большинство разработок ПОР до сих пор проводились на людях европейского происхождения, что создает проблемы для более широкого использования. При тестировании в других группах, оценки, основанные на европейских данных, по-прежнему выявляют некоторый риск, но с пониженной точностью. Например, ПОР, полученная из данных Британского биобанка, показала AUC ~0.79 у европейцев, но только ~0.76 у выходцев из Южной Азии (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). То есть, она работала, но немного хуже. В популяциях африканского происхождения опубликованные ПОР демонстрируют еще более ограниченную эффективность. Недавний анализ JAMA Ophthalmology почти 80 000 испытуемых из Африки и Европы показал, что самый высокий квинтиль ПОР в группах африканского происхождения действительно имел более высокий риск глаукомы, но общая прогностическая сила (AUC) была значительно ниже, чем у европейцев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, ПОР передаются между разными группами предков, но не полностью (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это подчеркивает необходимость более крупных и разнообразных генетических исследований. Ведутся работы (например, глобальные консорциумы, сотрудничество с биобанками) по включению азиатов, африканцев, латиноамериканцев и других групп, что должно привести к улучшению оценок для всех.
ИИ и интегрированное прогнозирование
Помимо одной только генетики, многие группы используют искусственный интеллект (ИИ) и машинное обучение (МО) для создания более полных инструментов оценки риска глаукомы. ИИ может обрабатывать сложные данные – клиническую информацию, изображения и генетику – и выявлять закономерности, которые человек не способен заметить. Недавние обзоры отмечают, что модели МО, включающие обычные факторы риска (возраст, внутриглазное давление, измерения зрительного нерва/слоя нервных волокон сетчатки, семейный анамнез) наряду с данными изображений и геномными данными, достигают высокой точности (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, алгоритмы глубокого обучения были обучены на стандартных офтальмологических обследованиях (таких как цветные фотографии глазного дна или сканы оптической когерентной томографии) для прогнозирования будущей глаукомы. Одно примечательное исследование использовало исходные фотографии глазного дна людей с глазной гипертензией и достигло точности около 0.88 в прогнозировании того, кто разовьет глаукому через 1–3 года (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Внешняя валидация показала AUC ~0.88–0.89 для таких прогнозов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти модели даже научились оценивать толщину слоя нервных волокон сетчатки по фотографиям; глаза с более тонким предсказанным слоем нервных волокон на исходном уровне имели значительно более высокий будущий риск (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Тем временем, МО на электронных медицинских картах (ЭМК) также является многообещающим. В одном крупном многоцентровом исследовании алгоритмы, использующие диагнозы, лекарства, лабораторные показатели и демографические данные, выявили пациентов с высоким риском глаукомы за 1 год до ее начала с AUC ≥0.81 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другая модель глубокого обучения (Ha et al.) объединила изображения глазного дна с клиническими данными и достигла AUC 0.98–0.99 для прогнозирования развития глаукомы нормального давления среди пациентов группы риска (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что эти ИИ-инструменты часто выделяют известные признаки риска (например, более высокое исходное внутриглазное давление или более тонкие слои нервных волокон) как наиболее прогностические входные данные.
На сегодняшний день большинство прогнозов ИИ сосредоточено на изображениях глазного яблока и клинических данных, а не на исходных генетических данных. Но будущие модели могут интегрировать ПОР человека в качестве еще одного входного параметра. В других областях (таких как кардиология и онкология) гибридные модели, объединяющие ПОР, образ жизни и данные изображений, показывают наилучшие результаты. В случае глаукомы этот подход только начинает развиваться. Недавний обзор литературы подчеркивает потенциал МО, отмечая, что современные алгоритмы (случайные леса, машины опорных векторов и т.д.) могут обрабатывать мультимодальные входные данные как для общепопуляционных оценок риска, так и для персонализированных прогнозов (www.sciencedirect.com). Такие инструменты могли бы в конечном итоге адаптировать интенсивность скрининга, интервалы последующего наблюдения или даже профилактическое лечение на основе общего профиля риска человека.
К клиническому применению: скрининг и раннее вмешательство
Если генетические оценки риска (и инструменты ИИ) столь многообещающи, когда они войдут в клиническую практику? В настоящее время рутинный генетический скрининг глаукомы не является стандартной практикой. Системы здравоохранения обычно не проводят скрининг населения на глаукому никакими методами (даже клиническими осмотрами), поскольку универсальный скрининг не доказал свою экономическую эффективность (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Вместо этого многие программы сосредоточены на группах высокого риска: например, на людях африканского происхождения или на тех, у кого есть семейный анамнез, которые, как известно, имеют более высокую распространенность глаукомы. В Австралии текущие рекомендации советуют родственникам первой степени родства пациентов с глаукомой начинать обследования глаз за 5–10 лет до возраста, в котором заболевание проявилось у родственника (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Людям африканского происхождения рекомендуется начинать скрининг примерно в 40 лет, по сравнению с 50 годами для европейского происхождения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Подобные целевые рекомендации по скринингу существуют и в других странах.
Внедрение генетического скрининга (например, теста ПОР) в рутинную практику потребует совпадения множества факторов. Стоимость является одним из них. Технология генотипирования становится очень доступной (дешевые ОНП-микрочипы или секвенирование), но общая программа скрининга все еще влечет за собой расходы: лабораторную обработку, анализ данных и последующие визиты. Предварительные медико-экономические модели показывают, что идея может быть экономически эффективной. Например, Лю и соавт. (2022) смоделировали скрининг на основе ПОР в Великобритании и Австралии и оценили дополнительные коэффициенты экономической эффективности около 25 000 фунтов стерлингов – 34 000 австралийских долларов за год жизни с поправкой на качество – в пределах типичных пороговых значений готовности платить (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В их симуляции целевая программа с использованием ПОР имела примерно 60–80% шанс быть признанной экономически эффективной в этих странах. Аналогичные анализы по другим заболеваниям также привели к оптимистичным выводам. Тем не менее, эти модели зависят от допущений (стоимость теста, распространенность глаукомы, эффективность лечения), которые должны быть подтверждены в реальном мире.
Осуществимость и рабочий процесс – другие препятствия. Глазные клиники и учреждения первичной медико-санитарной помощи должны будут собирать образцы ДНК (например, слюны или крови), проводить генотипирование, вычислять ПОР, а затем интерпретировать его. Это требует инфраструктуры (лаборатории, программное обеспечение) и обученного персонала (генетические консультанты, офтальмологи, знающие геномику). Важно отметить, что врачам потребуются четкие рекомендации о том, как действовать на основе информации ПОР. Например, при каком пороге генетического риска пациента следует направлять на более частые обследования глаз? Ранние исследования показали, что персонализированные отчеты о риске помогают пациентам понять результаты их ПОР и их последствия (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Одно исследование даже разработало графические форматы отчетов и обнаружило, что неспециалисты предпочитают визуализацию абсолютного риска с советами по дальнейшим действиям (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Такая работа по информированию о рисках будет иметь жизненно важное значение перед широким внедрением.
Пожалуй, самая большая необходимость – это доказательства того, что скрининг на основе ПОР действительно улучшает результаты лечения. Мы знаем из более ранних исследований, что лечение людей с высоким внутриглазным давлением замедляет прогрессирование. Например, классическое исследование лечения глазной гипертензии показало, что снижение давления у лиц с высоким риском сократило развитие глаукомы примерно вдвое. Однако это исследование было сосредоточено на клинических факторах риска (внутриглазное давление), а не на генетике. Нам по-прежнему нужны доказательства того, что информирование человека о высоком генетическом риске – и последующее вмешательство – предотвращает потерю зрения. Это, вероятно, потребует контролируемых исследований: например, рандомизации лиц с высоким ПОР на раннее лечение против стандартной помощи и отслеживания зрительных исходов. Такие испытания занимают годы.
Продолжающиеся исследования и усилия по внедрению
К счастью, исследовательские группы уже занимаются многими из этих вопросов. В Австралии исследование GRADE (Genetic Risk Assessment of Degenerative Eye disease) – это проспективное исследование, набор участников которого начался примерно в 2023 году (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Примерно 1000 случайно отобранных взрослых старше 50 лет пройдут генотипирование ДНК. Будут рассчитаны их ПОР для глаукомы и ВМД, а затем исследователи сравнят распространенность заболеваний в верхнем, среднем и нижнем децилях ПОР (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Если группа с высоким ПОР действительно покажет значительно больше недиагностированных случаев глаукомы по сравнению с группами с более низким ПОР, это станет убедительным подтверждением клинической валидности и целесообразности целенаправленного скрининга. Дополнительное исследование (испытание INSiGHT) оценивает психологическое воздействие информирования людей об их результатах ПОР по глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследователи из исследования GRADE пригласят участников из групп с очень высоким, очень низким и средним ПОР для получения результатов их риска, а затем будут отслеживать их с помощью опросников. Это даст информацию о том, как пациенты реагируют на генетическую информацию о риске – надеемся, предоставив рекомендации по консультированию и согласию перед более широким внедрением.
Помимо Австралии, активно действуют несколько международных групп. Исследование здоровья Трёнделага (HUNT) в Норвегии оценивает ПОР в своей популяции. Британский биобанк Великобритании и другие когорты создали модели ПОР (как показано в вышеупомянутых исследованиях). Частные компании и клиники в некоторых странах предлагают генетические панели для глазных заболеваний (обычно сосредоточенные на моногенных генах), а некоторые могут включать ПОР для распространенных глазных заболеваний в качестве экспериментального дополнения. Однако, насколько нам известно, ни один профессиональный орган в настоящее время не рекомендует рутинное тестирование ПОР на глаукому у бессимптомных лиц.
Что нужно знать пациентам и специалистам по уходу за глазами
Для пациентов с семейным анамнезом глаукомы текущий практический совет остается прежним: информируйте своего офтальмолога и рассмотрите возможность более ранних и частых офтальмологических обследований. Тот факт, что ПОУГ является наследственным заболеванием, означает, что ваш риск повышен, но генетика – это лишь часть головоломки. Ни один одногенный тест не может однозначно сказать вам, заболеете ли вы глаукомой. В случаях глаукомы с очень ранним началом доступно генетическое тестирование на менделевские гены (например, мутации MYOC) и может быть рекомендовано (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для типичной глаукомы с началом во взрослом возрасте тесты ПОР, вероятно, станут доступны (некоторые прямые генетические тесты для потребителей теперь сообщают оценку глаукомы), но имейте в виду, что эти оценки все еще являются экспериментальными. Если вы их используете, делайте это под руководством врача или генетического консультанта. Высокий ПОР должен привести к действиям – обычно это означает более тщательный скрининг глаз и контроль факторов риска (целенаправленное снижение внутриглазного давления, тщательная проверка зрительных нервов). Тем, у кого низкий ПОР, заманчиво расслабиться, но клинические факторы риска по-прежнему имеют значение. Низкий генетический риск не гарантирует, что вы не разовьете глаукому, если, например, у вас высокое внутриглазное давление или другие факторы риска. Таким образом, ПОР должны дополнять, а не заменять стандартное лечение.
Для исследователей и клиницистов дорожная карта ясна, но сложна. Ключевые направления включают:
- Диверсификация данных. Мы должны создавать крупные наборы данных GWAS и биобанков, включающие неевропейские популяции, чтобы ПОР были справедливыми.
- Уточнение оценок. Методы, учитывающие множественные признаки и различные группы предков (как недавнее исследование GWAS в Nature Genetics (www.nature.com)), могут давать более мощные оценки. Также могут появиться специализированные оценки (например, сосредоточенные на глаукоме нормального давления по сравнению с глаукомой высокого давления).
- Клиническая валидация. Нам нужны испытания или обсервационные исследования (такие как GRADE), показывающие, что вмешательства, основанные на ПОР, фактически улучшают результаты лечения пациентов (лучшее сохранение зрения) по сравнению с обычным лечением.
- Интеграция с другими технологиями. Объединение ПОР с моделями ИИ, основанными на сканировании глаз или данных ЭМК, может привести к созданию инструментов риска следующего поколения.
- Решение этических и экономических вопросов. Разработать лучший способ предоставления тестирования ПОР (распределение затрат, согласие, возврат результатов) и подтвердить, что целевой скрининг действительно экономически эффективен в реальных системах здравоохранения.
В итоге, полигенная оценка риска глаукомы – это развивающаяся область. Недавние крупномасштабные генетические исследования выявили сотни вариантов риска (www.nature.com). Методы ИИ, обученные на изображениях глаз и медицинских картах, расширяют границы прогнозирования глаукомы за годы до потери зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ранние данные показывают, что ПОР могут выявлять группы с риском глаукомы в 4–20 раз выше (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Но для реализации всего потенциала – превращения оценок риска в улучшение результатов лечения пациентов – потребуется больше доказательств и тщательное внедрение. Продолжающиеся испытания, такие как GRADE и INSiGHT, предоставят важнейшие данные (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Заключение: Мы приближаемся к возможности предсказывать глаукому до ее начала, но еще не достигли этой цели. Современные модели ПОР могут указать на генетическую предрасположенность к глаукоме, и ИИ помогает использовать эту информацию. Однако для того, чтобы такие инструменты действительно изменили уход за пациентами, нам необходимо на практике продемонстрировать, что выявление лиц с высоким риском (посредством генетики или ИИ) позволяет нам вмешаться раньше и уменьшить потерю зрения. Это, вероятно, будет происходить поэтапно: более крупные валидационные исследования, за которыми последуют пилотные скрининговые программы, и в конечном итоге интеграция в офтальмологические рекомендации. Тем временем, пациентам с семейным анамнезом следует продолжать регулярные осмотры глаз и обсуждать любое генетическое тестирование или испытания со своими врачами. Хотя сегодня это не является рутиной, генетическая оценка риска глаукомы – это реальная возможность в нашем ближайшем будущем, которая может, наконец, склонить чашу весов в сторону раннего выявления и профилактики этого заболевания, угрожающего зрению.