Введение

Глаукома — это распространённое заболевание глаз, которое повреждает ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) – нервные клетки, передающие зрительные сигналы от глаза к мозгу – что приводит к необратимой потере зрения. Большая часть методов лечения направлена на снижение глазного давления (внутриглазного давления или ВГД), что действительно замедляет повреждение у многих пациентов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако значительная часть пациентов с глаукомой теряет зрение, даже когда их ВГД находится в норме или хорошо контролируется. Это вызвало большой интерес к нейропротекции, не зависящей от ВГД – методам терапии, направленным непосредственно на сохранение жизнеспособности ГКС путём воздействия на другие стрессовые факторы. Долгосрочное повреждение ГКС при глаукоме связывают не только с давлением, но и с плохим кровотоком, избыточной возбудимостью нервных клеток из-за химических веществ мозга (эксайтотоксичность) и окислительным стрессом (повреждающие молекулы в клетках) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Новые методы лечения, находящиеся в разработке, стремятся защитить ГКС с помощью нескольких стратегий: стабилизации митохондрий клеток (ГКС-«электростанций»), обеспечения нейротрофическими факторами (сигналами роста), снижения воспаления и успокоения сверхактивных иммунных клеток (микроглии). Ниже мы рассмотрим ключевые кандидаты на поздних стадиях разработки в этих категориях, объясним их механизмы и ход клинических испытаний, а также обсудим, как современные подходы к дизайну исследований и биомаркерам могут наконец-то привести к успеху после прошлых разочарований.

Стабилизаторы митохондрий

ГКС имеют очень высокие энергетические потребности. Митохондрии внутри ГКС производят АТФ (энергию), но также могут генерировать вредные свободные радикалы. Препараты или питательные вещества, которые стабилизируют митохондрии и стимулируют здоровый метаболизм, являются основным направлением исследований. Например, никотинамид (витамин B3) является предшественником НАД+, кофактора, который питает производство энергии. В моделях глаукомы высокие дозы никотинамида значительно защищали ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это привело к крупному исследованию на людях: начиная с 2022 года, британское исследование планирует набрать около 500 пациентов на 4 года, чтобы проверить, замедляет ли никотинамид потерю зрения (www.ucl.ac.uk). Это исследование также будет измерять митохондриальную «мощность» в клетках крови и другие биомаркеры (www.ucl.ac.uk). Ранние небольшие исследования высоких доз никотинамида уже показали, что у некоторых пациентов зрение улучшилось (www.ucl.ac.uk). Несмотря на свою перспективность, никотинамид может вызывать покраснение или тошноту в очень высоких дозах, поэтому безопасность исследования тщательно отслеживается. Цитиколин (ЦДФ-холин) – ещё один усилитель митохондрий. Он помогает строить клеточные мембраны и поддерживает энергетический метаболизм. Клинические исследования (в основном за пределами США) сообщают, что добавки цитиколина (пероральные капли или таблетки) могут замедлять прогрессирование глаукомы или улучшать зрительную функцию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Действительно, долгосрочные исследования показали, что у леченых пациентов наблюдалось меньшее сужение полей зрения и лучшее качество жизни, независимо от ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цитиколин хорошо переносится, а формы глазных капель уже зарегистрированы для лечения глаукомы в Европе. (В отличие от прошлых неудач, эксперты ожидают официального одобрения в большем количестве стран в будущем (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Другие митохондриальные подходы находятся на ранних/доклинических стадиях. Например, генная терапия NDI1 (AAV-NDI1) непосредственно усиливает митохондриальное дыхание. У мышей с глаукомой однократная ежемесячная инъекция AAV-NDI1 в глаз защищала ГКС и улучшала их электрические реакции (www.mdpi.com). Этот подход использует вирус для доставки мощного дрожжевого фермента, который действует в митохондриях ГКС. Компания-разработчик (Vzarii Therapeutics) планирует перейти к испытаниям на людях, но это, вероятно, произойдёт через несколько лет. Тем временем, распространённые добавки, такие как коэнзим Q10 (CoQ10) или пируват, также, как считается, нейтрализуют свободные радикалы и поддерживают митохондрии. Ранние исследования показывают, что они могут помочь функции ГКС, но окончательные клинические испытания ещё ожидаются.

Нейротрофическая поддержка

Нейротрофические факторы – это естественные белки, которые «питают» нейроны и поддерживают их жизнеспособность. При глаукоме нарушается транспорт этих факторов из мозга в глаз. Доставка нейротрофических сигналов непосредственно в глаз – ещё одна стратегия. Например, были протестированы глазные капли с рекомбинантным фактором роста нервов (rhNGF). В недавнем исследовании фазы 1b 60 пациентов с глаукомой получали высокие дозы капель rhNGF (или плацебо) в течение 8 недель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Основной целью была безопасность и переносимость. Хорошие новости: ни у одного пациента не было серьёзных нежелательных явлений от капель, а также не наблюдалось скачков давления или опасных изменений зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Побочные эффекты были лёгкими (в основном боль в глазу или надбровной дуге), и только около 7% леченых пациентов прекратили применение капель из-за дискомфорта (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Что касается эффективности, леченые глаза показали небольшие, статистически незначимые тенденции к улучшению полей зрения и толщины слоя нервных волокон по сравнению с плацебо, но статистически значимой пользы в этом небольшом краткосрочном исследовании не наблюдалось (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Авторы отметили, что для выявления какой-либо чёткой пользы потребуются более длительные исследования с большим количеством пациентов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тем не менее, эти результаты знаменуют важный шаг: глазные капли с фактором роста были безопасны и намекали на эффект, создавая основу для настоящего нейропротективного исследования.

Генная терапия также изучается для доставки нейротрофических сигналов. Один инновационный подход разработал постоянно активную версию рецептора BDNF (TrkB), чтобы обойти низкий уровень BDNF в поражённых глазах (www.asgct.org) (www.asgct.org). У мышей интравитреальное введение AAV, несущего этот модифицированный рецептор (F-iTrkB), помогало сохранять ГКС и даже стимулировало некоторую регенерацию аксонов (www.asgct.org). Эти генные терапии являются очень экспериментальными и всё ещё находятся на стадии испытаний на животных моделях, но они иллюстрируют, как доставка нейротрофической поддержки непосредственно внутрь глаза может однажды помочь выживанию ГКС и восстановлению нервов. Были опробованы и другие факторы роста, такие как CNTF (цилиарный нейротрофический фактор): имплантируемая капсула с клетками, высвобождающая CNTF, показала безопасность в ранних исследованиях, хотя эффективность конкретно при глаукоме ещё не была установлена (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Противовоспалительная модуляция и модуляция микроглии

Хроническое воспаление, по-видимому, способствует развитию глаукомы. В частности, иммунные клетки сетчатки (микроглия) могут стать сверхактивными и «обрезать» синапсы на ГКС, ускоряя гибель клеток. Одним из ведущих методов терапии в этой области является ANX007, фрагмент антитела, который нацелен на комплементный белок C1q. C1q является частью врождённой иммунной «маркировочной» системы организма: он обычно помечает слабые синапсы для удаления микроглией, но при глаукоме избыток C1q обнаруживается на синапсах сетчатки, и экспериментальные модели показывают, что генетическое удаление C1q защищает ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 вводится в стекловидное тело (внутрь глаза) для блокирования действия C1q.

Недавнее исследование фазы 1 протестировало ANX007 у 26 пациентов с глаукомой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Были проведены однократные и повторные инъекции (в двух дозировках). Результаты были обнадеживающими: не было серьёзных нежелательных явлений и значительного повышения глазного давления из-за инъекций (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что анализ показал, что уровни C1q в водянистой влаге (глазной жидкости) снизились до неопределяемых в течение 4 недель после инъекции, что указывает на полное взаимодействие с мишенью (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, ANX007 хорошо переносился и эффективно насыщал свою мишень, поддерживая дальнейшие исследования. Сейчас планируется исследование фазы II, чтобы выяснить, могут ли ежемесячные инъекции ANX007 замедлить прогрессирование глаукомы.

Были изучены и другие противовоспалительные подходы. Например, широкие анти-TNF-препараты (такие как инфликсимаб) были протестированы в моделях воспаления зрительного нерва, а более мелкие препараты, такие как миноциклин (антибиотик, успокаивающий микроглию), показали смешанные результаты у грызунов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пока ни один мощный ингибитор микроглии не продвинулся далеко в клинических испытаниях на людях с глаукомой. Однако ингибиторы комплемента являются конкретным примером воплощения концепции микроглии в лекарственный препарат.

Почему прошлые испытания потерпели неудачу – и что меняется

Учитывая острую необходимость, несколько нейропротективных испытаний были предприняты десятилетия назад – наиболее заметно с мемантином и высокими дозами бримонидина – но они дали отрицательные или неубедительные результаты. Мемантин, препарат от болезни Альцгеймера, блокирующий сверхактивные NMDA-рецепторы, подавал большие надежды в испытаниях на животных. Фактически, два масштабных 4-летних исследования привлекли 2298 пациентов с глаукомой, принимавших мемантин в таблетках (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). К сожалению, препарат не замедлил потерю зрения по сравнению с плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти неудачи на некоторое время охладили энтузиазм в отношении нейропротекции. Эксперты отмечают несколько причин: глаукома прогрессирует медленно и вариабельно, что затрудняет выявление небольших преимуществ в обычные сроки испытаний. Кроме того, используемые показатели (стандартные поля зрения и осмотры диска зрительного нерва) могут быть неточными и упускать тонкую нейропротекцию.

Современные испытания более сложны. Исследователи используют несколько структурных и функциональных конечных точек, помимо простого давления и полей зрения. Например, многие исследования теперь включают измерения толщины слоя нервных волокон сетчатки с помощью ОКТ (оптической когерентной томографии), паттерн-электроретинограммы (PERG) или фотопические отрицательные реакции (электрические тесты функции ГКС), а также другие биомаркеры для выявления ранних изменений (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Одна из интересных технологий – это DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells – обнаружение апоптотических клеток сетчатки): она использует флуоресцентный маркер (аннексин А5) для визуализации умирающих ГКС у живых пациентов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хотя DARC ещё не используется рутинно, в испытаниях его изучают как ранний сигнал об эффекте препарата. Короче говоря, комбинируя передовую визуализацию и электрофизиологию, новые испытания надеются увидеть нейропротективные эффекты раньше и в меньших группах пациентов.

Реалистичные сроки до одобрения

Учитывая текущий список разработок, прямое одобрение нейропротективного препарата, не зависящего от ВГД, к 2025 году маловероятно. Многие кандидаты только достигают средней или поздней стадии испытаний. Например, исследование никотинамида (витамина B3) началось в 2022 году и продлится 4 года (www.ucl.ac.uk), поэтому результаты будут известны только к середине 2020-х годов. Только в случае получения очень положительных результатов последуют заявки на регистрацию, что, вероятно, отодвинет одобрение на конец 2020-х годов. Добавки, такие как цитиколин и CoQ10, уже используются некоторыми без официального показания, но им не хватает формального одобрения FDA для лечения глаукомы; их широкая регистрация в Европе (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) предполагает, что США могут принять их в будущих рекомендациях. Биологические терапии, такие как NGF или антитела к комплементу, сталкиваются с более длительным путём: глазные капли rhNGF потребуют более крупных исследований фазы II/III после положительных сигналов безопасности (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), а ANX007 должен доказать, что он действительно замедляет глаукому (фаза II), прежде чем возможное рассмотрение FDA. Генная терапия (например, AAV-NDI1 или F-iTrkB), вероятно, потребует десятилетия или более для испытаний на людях.

В итоге исследователи настроены осторожно оптимистично. Текущий список разработок нацелен на множество путей развития глаукомы с более продуманным дизайном испытаний и улучшенной визуализацией/биомаркерами. Если ранние конечные точки, такие как истончение по данным ОКТ или функция ГКС, улучшатся в предстоящих испытаниях, мы можем увидеть, что специализированные нейропротективные методы лечения станут реальностью. До тех пор пациентам следует продолжать проверенные методы лечения, снижающие ВГД, в то время как клиницисты и пациенты могут обсуждать использование безопасных добавок (таких как витамины B3 или цитиколин) без официального показания в каждом конкретном случае. Обновлённый темп инноваций даёт надежду, что в ближайшие 5–10 лет появятся новые методы лечения для сохранения зрения, выходящие за рамки контроля давления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Заключение: Защита зрительного нерва при глаукоме без изменения глазного давления долгое время была «священным Граалем» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Последние разработки в области глаукомы включают многообещающие подходы – от митохондриальных стимуляторов (витамин B3, цитиколин) до факторов роста (капли, подобные NGF) и иммуномодуляторов (ингибиторы комплемента) – которые направлены на прямую поддержку выживания ГКС. Ранние испытания уделяют особое внимание безопасности и биомаркерам, извлекая уроки из прошлых неудач. Хотя немедленного лечения, не зависящего от ВГД, на горизонте нет, настойчивые исследования и продуманный дизайн испытаний (с использованием новых методов визуализации) могут наконец привести к одобренным FDA нейропротективным методам лечения в клинической практике в течение этого десятилетия.