Введение
Глаукома — частая причина потери зрения, которая возникает, когда сетчаточные ганглиозные клетки (СГК) — нервные клетки, соединяющие глаз с мозгом, — постепенно отмирают. Как отмечается в одном обзоре, глаукома «характеризуется дегенерацией СГК и потерей поля зрения» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, пациенты медленно теряют периферическое, а затем и центральное зрение. Все современные лекарства от глаукомы снижают глазное давление, но врачи активно ищут способы напрямую защитить клетки зрительного нерва. Одна из идей состоит в использовании фактора роста нервов (NGF), естественного белка, который помогает нервам выживать и расти. NGF подобен удобрению для определенных нервных клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В здоровых глазах он поддерживает выживание СГК – при глаукоме уровни NGF могут снижаться, поэтому добавление дополнительного NGF может замедлить потерю СГК.
NGF и нейропротекция
NGF — это небольшой белок (нейротрофин), который связывается с рецепторами на нейронах и сигнализирует им: «расти и живи». Исследования на животных и лабораторные исследования показывают, что NGF «играет решающую роль в выживании, дифференциации и росте нейронов» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В глазу сетчаточные ганглиозные клетки имеют рецепторы NGF, что означает, что они могут реагировать на присутствие NGF. Идея состоит в том, что дополнительное введение NGF может нейропротектировать эти клетки. Другими словами, NGF может блокировать сигналы гибели клеток при глаукоме и сохранять СГК живыми дольше.
Важно отметить, что препараты NGF уже существуют для других глазных заболеваний. В 2018 году FDA одобрило местные глазные капли с NGF (торговое название Oxervate, генерическое ценегермин) для лечения нейротрофического кератита — заболевания роговицы (поверхности глаза), при котором роговица плохо заживает. Эти глазные капли НЕ одобрены для лечения глаукомы. Использование его при глаукоме будет не по назначению, что означает, что врачи могут легально попробовать его, но страховые компании обычно не платят, а ученые пока не знают, эффективен ли он для такого использования (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). До сих пор любое лечение глаукомы с помощью NGF является экспериментальным и проводится вне официальных рекомендаций.
NGF в исследованиях глаукомы на животных
Несколько экспериментов на животных показывают, что добавленный NGF может защищать зрительный нерв. В одном исследовании на крысах (глаукома, вызванная высоким давлением) в нелеченых глазах было потеряно около 40% СГК за 7 недель. Крысы, которым вводили глазные капли NGF, потеряли значительно меньше нервных клеток (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Фактически, исследователи сообщили, что лечение NGF «значительно ингибировало» запрограммированную гибель СГК (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Другое исследование на крысах выявило схожие результаты: высокое глазное давление вызывало серьезное повреждение сетчатки, но ежедневные глазные капли NGF «значительно уменьшили дефицит» СГК по сравнению с нелечеными глазами (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, на нескольких моделях грызунов местный NGF замедлял потерю нервных клеток глубоко в сетчатке.
В кроличьей модели глаукомы (давление повышалось гелем в глазу) исследователи вводили NGF вокруг глаза (ретробульбарно) до повреждения. У этих кроликов также было меньше повреждений зрительного нерва, тогда как одновременная блокировка NGF усугубляла повреждение (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В совокупности эти результаты на животных подтверждают идею о том, что NGF может спасать СГК от глаукоматозного повреждения (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF и клинические исследования (небольшие отчеты на людях)
Клинические данные на людях пока очень ограничены. В одном открытом отчете трем пациентам с тяжелой прогрессирующей глаукомой в течение трех месяцев вводили глазные капли NGF (вместе с их обычными препаратами для снижения давления) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Это были пациенты, у которых зрение ухудшалось, несмотря на хороший контроль давления. После лечения у всех троих наблюдались «длительные улучшения» по результатам различных тестов зрения (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В частности, улучшились результаты тестов поля зрения, электрические сигналы зрительного нерва (паттерн ЭРГ), и даже контрастная чувствительность и острота зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это убедительно, но очень предварительно. Контрольной группы не было, и такая небольшая серия не может доказать эффективность.
Крупных клинических испытаний NGF при глаукоме пока не проводилось. (Большинство клинических исследований NGF были сосредоточены на заболеваниях роговицы и сетчатки.) Но эти отчеты о случаях показывают, что глазные капли NGF могут помочь при глаукоме. В настоящем испытании врачи измеряли бы успех такими показателями, как толщина слоя нервных волокон по ОКТ (чтобы увидеть, сохраняются ли нервные ткани) и стандартные тесты поля зрения (чтобы увидеть, замедляется ли потеря зрения). В небольшом исследовании наблюдались улучшения в показателях поля зрения и электрических измерениях (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что намекает на реальную функциональную пользу.
Пептиды, полученные из NGF, и будущие терапии
Поскольку NGF является большим белком, который трудно доставлять, исследователи также изучают пептиды, имитирующие NGF. Это короткие цепочки аминокислот, разработанные для действия, подобного NGF, путем активации того же рецептора (TrkA) на нейронах. Например, одна группа разработала небольшие пептиды, соответствующие двум петлям молекулы NGF. Эти пептиды связывались с TrkA и запускали те же сигналы роста, что и NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В экспериментах по повреждению нервов на крысах наиболее эффективный пептид (называемый L1L4) уменьшал повреждение нервов и боль, подобно NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хотя эта работа проводилась на периферических нервах (не на глазах), она демонстрирует подтверждение концепции: пептиды, подобные NGF, могут защищать нейроны. В будущем аналогичные пептиды могут быть протестированы для зрительного нерва. Такие пептидные препараты могут быть дешевле и стабильнее, чем полный NGF, но они все еще находятся на ранних лабораторных стадиях.
Дозировка и доставка: капли против инъекций
Одобренный препарат NGF (ценегермин) вводится в виде глазных капель — по одной капле в пораженный глаз шесть раз в день в течение восьми недель (www.ncbi.nlm.nih.gov). Этот режим был протестирован в испытаниях при заболеваниях роговицы, и, по-видимому, NGF может достигать задней части глаза таким образом. В вышеупомянутых исследованиях глаукомы исследователи также обычно использовали местные капли.
Напротив, прямые инъекции NGF в глазное яблоко или рядом с ним не используются у людей (поскольку системный NGF вызывает сильную боль, а инъекции в глаз чреваты осложнениями). Однако животным иногда делают местные инъекции: кроликам вводили иглу за глаз (ретробульбарно) с NGF до травмы, вызывающей глаукому (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Считается, что инъекции могут доставлять больше NGF в область зрительного нерва. Но пока более безопасная и проверенная форма — это глазные капли.
Стоит отметить практические проблемы: капли ценегермина (Oxervate) должны храниться в замороженном виде, а после вскрытия — в холодильнике (www.ncbi.nlm.nih.gov). Они упаковываются в замороженные флаконы с сухим льдом, и после размораживания должны храниться в холодильнике и быть использованы в течение двух недель (www.ncbi.nlm.nih.gov). Это делает использование несколько громоздким. Любая терапия NGF или пептидами для глаукомы потребовала бы аналогичных особых условий хранения.
Измерение успеха: тесты поля зрения и визуализация
В любом исследовании лечения глаукомы используются два основных показателя:
- Тесты поля зрения – они показывают, какая часть периферического зрения у пациента сохранена; ухудшение поля зрения означает большую потерю зрения. (Тесты сообщают показатель «среднего отклонения».)
- Оптическая когерентная томография (ОКТ) – неинвазивное сканирование, которое измеряет толщину слоя нервных волокон сетчатки (волокон ганглиозных клеток). Истощение, обнаруженное при ОКТ, указывает на потерю СГК.
Небольшое исследование NGF при глаукоме сообщило об улучшении показателей поля зрения после лечения (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Будущие исследования также будут рассматривать сканирование ОКТ: если NGF действительно защищает нервные клетки, потеря толщины слоя по ОКТ должна замедлиться по сравнению с нормальным прогрессированием глаукомы.
Другие показатели включают остроту зрения, контрастную чувствительность и электрофизиологию (например, паттерн ЭРГ или ЗВП). В этой неконтролируемой серии случаев все эти параметры показали улучшение (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хотя эти данные многообещающи, они должны быть подтверждены в контролируемых исследованиях с использованием вышеуказанных стандартных показателей.
Безопасность и побочные эффекты
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что местный NGF достаточно безопасен для использования в глазу. Основными побочными эффектами являются местное раздражение. В официальной инструкции по применению и исследованиях ценегермина около 15–16% пациентов сообщали о боли в глазах при использовании капель (www.ncbi.nlm.nih.gov). Некоторые люди также испытывают покраснение, воспаление или слезотечение (www.rxlist.com). Эти эффекты обычно легкие и проходят после прекращения лечения. Серьезных системных побочных эффектов при использовании глазного NGF не сообщалось – белок не легко попадает в кровоток из глаза. Фактически, в одном обзоре отмечалось, что системная абсорбция низка, и большинство пациентов не имеют побочных реакций (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Это контрастирует с введением NGF инъекциями или инфузиями в организм: десятилетия назад клинические испытания инъекционного NGF для неврологических заболеваний выявили сильную боль и мышечные боли у пациентов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что привело к прекращению этих исследований. Хорошая новость заключается в том, что использование NGF в глазу, по-видимому, позволяет избежать этих проблем. До сих пор, помимо раздражения глаз, капли NGF не вызывали серьезных проблем безопасности в небольших исследованиях глаукомы (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Пептидные миметики, вероятно, будут обладать этим преимуществом в безопасности при местном применении (они малы и нетоксичны), но конкретные данные пока отсутствуют. В любом случае, лечение глаза позволяет избежать риска распространенных побочных эффектов. Пациенты все равно должны следить за покраснением глаз, усилением боли или признаками аллергии и немедленно сообщать о них своему врачу.
Стоимость и доступность
Одним из главных препятствий для терапии NGF является стоимость и доступность. Ценегермин (Oxervate) очень дорог. Недавнее исследование показало, что восьминедельный курс лечения (стандартный курс) может стоить порядка десятков тысяч долларов на одного пациента. Например, данные Medicare за 2019–2020 годы показывают, что общие расходы на ценегермин составили около 287 миллионов долларов на 2410 пациентов (www.sciencedirect.com). Это составляет в среднем (валовую) стоимость примерно 120 000 долларов на одного пациента за курс. Собственные доплаты обычно составляли несколько тысяч долларов (медиана около 5800 долларов) (www.sciencedirect.com).
Из-за цены ценегермин обычно покрывается страховкой только при использовании по одобренному показанию для роговицы, а не для глаукомы вне инструкции. Пациентам и врачам приходится проходить специальное одобрение или оплачивать стоимость самостоятельно. Капли необходимо заказывать в специализированных аптеках и хранить в замороженном виде, что усложняет процесс (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Пептидные терапии (если когда-либо будут одобрены), вероятно, также будут дорогими на начальном этапе, поскольку они являются биологическими препаратами. Дженериковых версий ценегермина не существует. Короче говоря, методы лечения на основе NGF не широко доступны и остаются доступными в основном в крупных офтальмологических центрах или через исследовательские программы. Любое обсуждение использования NGF при глаукоме должно учитывать эти вопросы стоимости и доступности.
Заключение
В заключение, стратегии на основе факторов роста обещают спасение поврежденных нервных клеток при глаукоме, но пока не готовы для рутинного использования. Лабораторные и ранние клинические данные намекают, что NGF может защищать сетчаточные ганглиозные клетки и даже улучшать зрение у некоторых пациентов (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Новые пептиды, подобные NGF, разрабатываются для имитации этого эффекта (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако единственные одобренные глазные капли NGF (ценегермин) предназначены для лечения заболевания роговицы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Его использование при глаукоме будет вне инструкции. Хотя это вызвало интерес к использованию не по назначению, это также означает, что страховые компании обычно не оплачивают его. До сих пор безопасность была приемлемой (в основном легкая боль в глазах) (www.ncbi.nlm.nih.gov), но стоимость очень высока (www.sciencedirect.com).
Для пациентов: отрадно, что исследования изучают способы сохранения зрительного нерва, но ни одна терапия NGF пока не доказала свою эффективность или безопасность при глаукоме. Врачам и пациентам следует проявлять осторожность. Если врач предлагает капли NGF для лечения глаукомы, имейте в виду, что это экспериментальное применение — врачу придется специально получать препарат и объяснять, что данные предварительны. Требуется больше исследований (более крупные испытания), чтобы выяснить, могут ли NGF или его пептиды действительно замедлить потерю зрения. Тем временем, стандартные методы лечения глаукомы (снижение внутриглазного давления) остаются наиболее проверенной стратегией, тогда как терапии NGF остаются многообещающим, но недоказанным дополнением.
Тэги: *Фактор роста нервов, нейропротекция, глаукома, зрительный нерв, сетчаточные ганглиозные клетки, ценегермин, Оксервейт, пептиды NGF, поле зрения, ОКТ