Пептид эндотелин-1 и глаукома: Воздействие на проблемный путь
Глаукома — это заболевание глаз, при котором повреждается зрительный нерв, часто из-за высокого давления внутри глаза. Стандартное лечение направлено на снижение внутриглазного давления (ВГД). Однако врачи все чаще признают, что плохой кровоток и другие факторы также способствуют повреждению нервов. Одной из исследуемых молекул является эндотелин-1 (ET-1). ET-1 — это природный пептид (небольшой белок), вырабатываемый клетками кровеносных сосудов и тканями глаза, который является самым мощным сосудосуживающим средством в организме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, он сильно сужает кровеносные сосуды. Когда уровень ET-1 высок, кровеносные сосуды сетчатки и зрительного нерва могут сужаться, уменьшая поступление кислорода и питательных веществ к зрительному нерву. Таким образом, избыток ET-1 может «напрягать» волокна зрительного нерва и способствовать повреждению при глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фактически, многие исследования показывают, что уровень ET-1 повышен в крови и глазной жидкости пациентов с глаукомой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Здесь мы объясняем, что ET-1 делает в глазу, суммируем доказательства, связывающие ET-1 с повреждением при глаукоме, и обсуждаем возможные методы лечения, которые блокируют его путь (а не используют сам ET-1 в качестве лекарства).
Что такое эндотелин-1 и как он влияет на глаз?
Эндотелин-1 (ET-1) вырабатывается клетками, выстилающими кровеносные сосуды по всему телу, и помогает регулировать нормальное кровяное давление и кровоток. В глазу ET-1 вырабатывается в нескольких местах: сетчатке, кровеносных сосудах глаза, пигментном эпителии сетчатки, головке зрительного нерва и структурах, которые вырабатывают и дренируют жидкость (водянистую влагу) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В нормальных условиях ET-1 поддерживает баланс: он сужает сосуды, когда это необходимо, и расширяет их, когда поступают другие сигналы.
Однако ET-1 является очень мощным сосудосуживающим средством. Розенталь и Фромм описывают ET-1 как «самый мощный из известных на сегодняшний день вазоактивных пептидов» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что означает, что ни одно из химических веществ организма не сужает сосуды сильнее. В крошечных кровеносных сосудах глаза сверхактивный ET-1 может серьезно уменьшить кровоток. Например, если уровень ET-1 повышается, это вызывает вазоконстрикцию (сужение) кровеносных сосудов в сетчатке и головке зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это может вызвать ишемию (недостаточное кровоснабжение) зрительного нерва. Со временем недостаток кислорода и питательных веществ может повредить или уничтожить ганглиозные клетки сетчатки (нервные клетки в сетчатке, чьи волокна образуют зрительный нерв). Розенталь и соавт. отмечают, что такая ишемия «предполагается как фактор, способствующий дегенерации ганглиозных клеток сетчатки» при глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 также влияет на дренаж жидкости в глазу. Водянистая влага (жидкость в глазу) обычно дренируется через губчатую ткань, называемую трабекулярной сетью. ET-1 заставляет клетки этой сети сокращаться (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что может уменьшить отток и потенциально повысить глазное давление. Действительно, обзор Розенталя предполагает, что ингибирование ET-1 может снижать ВГД и защищать нервы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), хотя не все исследования согласны относительно влияния ET-1 на давление. Таким образом, избыток ET-1 может как немного повысить глазное давление, так и ухудшить кровоснабжение глаза, нанося «двойной удар» по зрительному нерву.
Доказательства связи ET-1 с повреждением при глаукоме
Многие клинические исследования показывают, что уровень ET-1 выше при глаукоме. Например, недавний метаанализ объединил данные более чем 1000 пациентов с глаукомой и здоровых людей. Он показал, что плазменный ET-1 был значительно выше у пациентов с первичной открытоугольной, нормального давления и закрытоугольной глаукомой, чем в контрольной группе (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Разница была достаточно велика, чтобы высокий уровень ET-1 можно было считать фактором риска глаукомы. Другой метаобзор, посвященный исключительно глаукоме нормального давления и открытоугольной глаукоме, сообщил о той же тенденции: у пациентов с NTG и POAG был значительно повышен уровень ET-1 в крови (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Проще говоря, почти у всех типов пациентов с глаукомой (даже с «нормальным» ВГД) циркулирует больше ET-1, чем у людей без глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Это повышение наблюдается не только в крови, но и внутри глаза. Уровень ET-1 в внутриглазной жидкости (водянистой влаге) также выше при глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, Лампсас и соавт. обнаружили, что у пациентов с ПОУГ (первичной открытоугольной глаукомой) уровень ET-1 в глазной жидкости был значительно выше по сравнению с контрольной группой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Повышенный уровень ET-1 в глазной жидкости означает, что даже местные ткани глаза подвергаются большему воздействию вазоактивного сигнала.) Эти результаты указывают на последовательную закономерность: пациенты с глаукомой часто имеют сверхактивную систему ET-1.
Эксперименты на животных подтверждают эти человеческие выводы. В лабораторных моделях добавление ET-1 в глаз вызывает повреждение нервов. Например, инъекция ET-1 в глаза крыс привела к потере около 40% ганглиозных клеток сетчатки за несколько дней (www.frontiersin.org). Они также наблюдали утолщение и повреждение зрительного диска. В этом исследовании крысы, которым давали препарат мацитентан (блокатор рецепторов ET-1) перед инъекцией ET-1, сохранили почти все свои ГКС – как если бы они были защищены (www.frontiersin.org). В другой модели глаукомы у крыс (где ВГД было хронически повышено) лечение мацитентаном после повышения давления все еще спасло многие клетки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом исследовании необработанные крысы потеряли значительную часть своих ГКС и волокон зрительного нерва, тогда как крысы, получавшие мацитентан, сохранили гораздо больше живых клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Примечательно, что эта защита происходила без снижения ВГД (мацитентан не влиял на ВГД в исследовании (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Это означает, что мацитентан действовал за счет улучшения кровотока или прямых нейропротекторных эффектов, а не за счет снижения давления. В совокупности эти результаты на животных подтверждают, что ET-1 может повреждать зрительный нерв, и что его блокирование может сохранять клетки зрения в моделях.
Что насчет исследований на людях? Пока ни одно крупное исследование не проверяло блокатор ET-1 на предмет сохранения зрения при глаукоме. Одно небольшое исследование (Resch et al., 2009) изучало кровоток в глазу. Они давали бозентан (двойной блокатор рецепторов ET-1) перорально 14 пациентам с глаукомой (и 14 здоровым людям) в течение 8 дней (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Бозентан обычно используется для лечения легочной гипертензии, но здесь он использовался для проверки воздействия на глаза. Результаты были поразительными: артерии и вены сетчатки расширились примерно на 5–8%, а кровоток в сетчатке увеличился до 45% как у пациентов, так и в контрольной группе (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Хориоидальный кровоток (слой за сетчаткой) также увеличился примерно на 12–17%, а кровоток в головке зрительного нерва возрос на 11–24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Коротко говоря, бозентан расширил кровеносные сосуды глаза и значительно улучшил кровообращение. Команда Реша пришла к выводу, что «двойное ингибирование рецепторов эндотелина увеличивает глазной кровоток» при глаукоме (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Это подтверждает идею о том, что блокаторы ET-1 могут устранять сужение сосудов у людей, хотя исследование не измеряло никаких изменений зрения или ВГД.
Другие косвенные доказательства связывают ET-1 с повреждением при глаукоме. Например, считается, что глаукома нормального давления (ГНД) тесно связана с сосудистыми проблемами. Многочисленные исследования показали, что у пациентов с ГНД с самыми высокими уровнями ET-1 также были худшие перфузионные дефекты вокруг зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Кроме того, генетические исследования показали, что люди африканского происхождения (которые подвержены более высокому риску глаукомы) также имеют более высокие базовые уровни ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что предполагает, что роль ET-1 может варьироваться среди популяций. В целом, клинические корреляции и лабораторные данные рисуют последовательную картину: ET-1, по-видимому, связан со стрессом зрительного нерва, особенно при глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Блокирование пути ET-1: Потенциальные методы лечения
Поскольку сам ET-1 сужает сосуды и может вызывать стресс сетчаточных нервов, исследователи изучают блокирование его пути. (Важно отметить, что сам ET-1 не является терапией – он является частью проблемы.) Препараты, называемые антагонистами рецепторов эндотелина, связываются с рецепторами ET-1 (ETA и/или ETB) и препятствуют действию ET-1. Идея состоит в том, что блокирование ET-1 может поддерживать сосуды глаза открытыми и защищать нервные клетки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Несколько препаратов делают это системно. Например, бозентан (торговая марка Tracleer) блокирует как ETA, так и ETB рецепторы. В исследовании Реша он улучшил кровоток в глазу (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Мацитентан (торговая марка Opsumit) является еще одним двойным блокатором; в моделях глаукомы на животных он защищал ГКС (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Существуют также более селективные препараты (например, амбризентан только для ETA), но они имеют схожие профили. Ни один из них не одобрен для использования в офтальмологии – все они одобрены FDA только для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) или связанных с ней состояний.
При рассмотрении этих препаратов для лечения глаукомы безопасность является главной проблемой. Например, бозентан может вызывать серьезное повреждение печени и врожденные дефекты. В официальной инструкции предупреждается, что бозентан «может вызывать повреждение печени» и отпускается только по строгой программе с ежемесячными тестами на печень и беременность (medlineplus.gov). Мацитентан несколько безопаснее для печени, но является сильно тератогенным. Он назначается только в рамках программы управления рисками, требующей от женщин использования противозачаточных средств (www.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, оба препарата требуют тщательного мониторинга и относятся к категории X при беременности. Общие побочные эффекты включают задержку жидкости, головную боль, а в случае бозентана — повышенный уровень печеночных ферментов (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Из-за этих рисков ни один из препаратов не имеет официального одобрения для использования в офтальмологии, и их применение для лечения глаукомы было бы вне показаний и экспериментальным.
Тем не менее, концепция блокирования ET-1 остается привлекательной. Исследователи даже изучают местную доставку в глаз. В одном эксперименте ученые применяли бозентан в виде глазных капель диабетическим крысам. Лечение предотвратило нейродегенерацию сетчатки у диабетических крыс (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – что предполагает, что местная блокада ET-1 может защищать нервы сетчатки в моделях заболеваний. (Это было в исследовании диабета, а не глаукомы, но принцип схож.) Такие исследования намекают на то, что формула блокатора ET для глаза может быть когда-нибудь разработана. В настоящее время, однако, коммерчески доступных блокаторов ET-1, разработанных для глаз, нет.
Что насчет исходов зрения и ВГД? Пока ни одно клиническое исследование глаукомы на людях не проверяло блокаторы ET-1 на предмет сохранения зрения или снижения ВГД. Вышеупомянутые исследования на животных показывают, что эти препараты защищают нервные клетки, а одно небольшое исследование на людях показало улучшение кровотока. В тех исследованиях на крысах нервные клетки были сохранены, хотя ВГД оставалось высоким (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Это предполагает, что блокаторы ET-1 могут быть нейропротекторными без обязательного снижения давления. Латанопрост и другие простагландиновые капли от глаукомы также могут частично действовать, снижая влияние ET-1 на дренаж (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но классические методы лечения глаукомы по-прежнему сосредоточены на давлении. На данный момент антагонисты ET-1 находятся на стадии исследований. Врачи не используют бозентан, мацитентан или аналогичные препараты для лечения глаукомы. Пациенты, обеспокоенные кровотоком, могут упомянуть об этом своему офтальмологу, но доказательства на людях ограничены.
Заключение
Таким образом, эндотелин-1 является мощным сосудосуживающим средством, которое, по-видимому, играет роль в развитии глаукомы. Высокие уровни ET-1 обнаруживаются у многих пациентов с глаукомой, и эксперименты показывают, что ET-1 может как повышать глазное давление (в некоторой степени), так и резко снижать кровоток в сетчатке, приводя к повреждению зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Исследования на животных показывают, что блокирование рецепторов ET-1 может защищать ганглиозные клетки сетчатки даже при высоком давлении (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Небольшое исследование на людях также показало улучшение кровотока в глазу при применении блокатора ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Однако блокаторы ET-1 пока не являются одобренными методами лечения глаукомы. Изученные препараты (бозентан, мацитентан и т.д.) используются для лечения заболеваний легких и имеют серьезные побочные эффекты (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Офтальмологические формы или испытания по исходам зрения пока отсутствуют. Таким образом, блокада ET-1 является экспериментальной идеей. Будущие исследования могут привести к разработке более безопасных или специфичных для глаз блокаторов. До тех пор стандартное лечение глаукомы – капли для снижения ВГД, лазер или операция – остается проверенным подходом. Пациентам следует продолжать следовать рекомендациям своего врача и рассматривать методы лечения, воздействующие на путь ET-1, как потенциальную будущую стратегию, а не как текущую терапию.
Источники: Недавние обзоры и исследования ET-1 при глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); клинические испытания и эксперименты с блокаторами ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); этикетки препаратов и данные о безопасности (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); базовая физиология ET-1 и глаза (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).