Нейропротекция вне зависимости от давления: Что реально, что — шумиха

Глаукома вызывает потерю зрения, повреждая зрительный нерв, что часто связано с высоким внутриглазным давлением (ВГД). Снижение ВГД с помощью капель или операции в настоящее время является единственным доказанным способом замедления прогрессирования глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако многие пациенты продолжают терять зрение, несмотря на хороший контроль давления, поэтому врачи изучают не зависящие от давления стратегии для непосредственной защиты нервных клеток сетчатки (нейропротекция). В этой статье рассматриваются последние исследования по этим стратегиям и отделяется достоверная наука от преувеличенных заявлений.

Недавний обзор напоминает нам, что после десятилетий работы «лишь небольшое количество нейропротективных методов лечения достигло клинического успеха» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Иными словами, очень немногие методы лечения, помимо снижения давления, продемонстрировали явную пользу для пациентов. Пока что все пациенты должны понимать, что лучшие доказательства по-прежнему подтверждают агрессивный контроль давления, в то время как другие подходы остаются экспериментальными (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Альфа-2 адренергические агонисты (бримонидин и аналогичные препараты)

Одним из классов препаратов для лечения глаукомы с предполагаемыми нейропротективными эффектами являются альфа-2 адренергические агонисты. Самый распространенный пример — бримонидин, глазные капли, которые снижают давление, но также действуют через альфа-2 рецепторы в сетчатке. В исследованиях на животных бримонидин показал себя перспективным защитником нервов. Например, эксперимент 2021 года на мышах показал, что местный бримонидин уменьшал воспалительный стресс и сохранял функцию ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) после травмы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом исследовании электрические сигналы от сетчатки были сильнее, и меньше нервных клеток погибало в обработанных глазах.

Несмотря на эти обнадеживающие лабораторные результаты, клинические испытания на людях не подтвердили явной пользы. Систематический обзор всех испытаний бримонидина 2020 года выявил лишь несколько небольших исследований, показывающих смешанные результаты и высокую неопределенность (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Другой анализ пришел к выводу, что общие данные «неубедительны» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В одном рандомизированном исследовании у пациентов, принимавших бримонидин, потеря поля зрения не снизилась значительно по сравнению со стандартным лечением, и авторы предупредили, что предвзятость может объяснить любое кажущееся преимущество (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, бримонидин остается полезным препаратом для снижения ВГД, но его нейропротективные свойства у людей еще не доказаны (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Блокада NMDA (испытания мемантина)

Другая идея заключалась в использовании антагонистов NMDA-рецепторов для блокирования эксайтотоксичности (чрезмерной стимуляции глутаматом). Мемантин — это препарат от болезни Альцгеймера, обладающий таким действием. Два крупных исследования Фазы 3 (более 2200 пациентов с открытоугольной глаукомой) тестировали пероральный мемантин (10 мг или 20 мг ежедневно) против плацебо в течение четырех лет (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). К сожалению, мемантин не замедлял прогрессирование глаукомы. Скорость потери поля зрения была практически одинаковой в группах мемантина и плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В объединенном анализе мемантин не показал значимого защитного эффекта на поле зрения или повреждение зрительного нерва (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фактически, эти исследования «не выявили значимой пользы» мемантина (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) и не достигли своей основной конечной точки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Проще говоря, мемантин не сработал как нейропротектор при глаукоме, поэтому он не используется для этой цели.

Ингибиторы Rho-киназного пути

Rho-киназы (ROCK) — это ферменты, регулирующие форму и сокращение клеток. В глазу ингибиторы ROCK (такие как рипасудил, нетарсудил) являются новым типом капель для снижения давления. Они облегчают отток жидкости, расслабляя дренажные каналы глаза. Исследователи также обнаружили, что блокаторы Rho-киназ могут напрямую защищать нервные клетки. В исследованиях на животных местное применение ингибиторов ROCK уменьшало гибель ГКС после повреждения давлением. Например, недавнее исследование на мышах показало, что ежедневные капли рипасудила снижали вредную активность ROCK и приводили к «меньшей гибели ГКС и аксонов» по сравнению с необработанными глазами (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другие эксперименты показали, что ингибиторы ROCK, такие как Y-27632 и фазудил, помогали нервам сетчатки формировать новые связи, несмотря на рубцевание in vitro, и даже способствовали регенерации аксонов в модели повреждения зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Эти результаты предполагают, что ингибиторы ROCK могут быть нейропротективными, но их эффективность у пациентов остается недоказанной. На практике РИПАСУДИЛ и НЕТАРСУДИЛ назначаются только для снижения ВГД. Ни одно исследование на людях пока не показало, что они улучшают зрительные функции независимо от давления. Таким образом, ингибиторы ROCK являются многообещающей целью для исследований, но их нервосберегающие эффекты в настоящее время являются шумихой до получения клинических доказательств.

Митохондриальная и метаболическая поддержка

Митохондрии — это «энергетические станции» клеток, вырабатывающие энергию, необходимую нервным клеткам. Данные свидетельствуют о том, что митохондриальная дисфункция способствует повреждению при глаукоме. Например, снижение уровня NAD⁺ (молекулы-переносчика энергии) в нервах сетчатки связано с большей уязвимостью (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поэтому исследователи тестируют способы повышения клеточной энергии и антиоксидантов. Одна из стратегий — никотинамид (витамин B₃), предшественник NAD⁺. В лабораторных моделях глаукомы высокие дозы витамина B₃ значительно защищали нервы сетчатки. Обнадеживает недавнее небольшое клиническое исследование, в котором пациентам давали большие пероральные дозы никотинамида (1,5–3,0 г в день) и измеряли функцию глаза. Результат: обработанные глаза показали значительное улучшение по электрическому тесту функции сетчатки (фотопическая отрицательная реакция) по сравнению с плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Около 23% пациентов, принимавших никотинамид, показали явное улучшение, превышающее изменчивость измерений, по сравнению с 9% на плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Также наблюдалась тенденция к стабилизации показателей поля зрения на никотинамиде. Это предполагает, что поддержка метаболизма NAD⁺ может улучшить работу клеток сетчатки (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Сейчас проводятся более крупные испытания.

Также интерес представляют антиоксиданты, поддерживающие митохондрии. Коэнзим Q10 (CoQ10) — это природный антиоксидант, участвующий в производстве энергии. В исследованиях на животных CoQ10 защищал клетки сетчатки. Например, доставка CoQ10 в глаз замедляла апоптоз (запрограммированную гибель) ганглиозных клеток сетчатки и снижала вредные уровни глутамата в модели на крысах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Кормление мышей CoQ10 в рационе снижало окислительный стресс и эксайтотоксическое повреждение, что приводило к примерно на 30% большему количеству выживших ГКС после травмы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Даже местные капли с CoQ10 плюс витамином Е сохраняли реакции сетчатки в поврежденных глазах. Эти результаты намекают, что добавки, такие как CoQ10, могут помочь, но данные на людях очень ограничены.

В целом, метаболические терапии (витамины, добавки и т. д.) показывают перспективность в лабораториях, и некоторые ранние исследования на людях (например, никотинамид) являются положительными. Однако ни одна из них пока не продемонстрировала долгосрочное сохранение зрения у реальных пациентов. Эти методы лечения являются экспериментальными. Пациенты должны обсуждать такие добавки со своим врачом и не рассматривать их как доказанные средства лечения.

Воспаление и иммунные цели

Воспаление теперь признается фактором при глаукоме. Сетчатка содержит иммунные клетки (микроглию) и поддерживающие клетки (астроциты), которые становятся реактивными в условиях стресса. В моделях исследования глаукомы повышенное ВГД или травма запускают микроглию, выделяющую воспалительные химические вещества (цитокины), которые могут убивать нейроны сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, в одной мышиной модели глаукомы антибиотик миноциклин (известный как успокаивающий микроглию) защищал ГКС, подавляя это воспаление (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В обзоре отмечается, что активация глиальных клеток и окислительный стресс постоянно наблюдаются при глаукоме, что предполагает, что терапии, направленные на модулирование иммунных ответов, могут помочь защитить зрительный нерв (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Эти данные открывают новые пути (противовоспалительные глазные капли, иммуномодулирующие препараты, даже вакцины), но пока нет утвержденного лечения глаукомы, направленного на воспаление. В настоящее время это исследование носит предварительный характер. Пациенты должны понимать, что, в отличие от таких состояний, как увеит, стандартное лечение глаукомы не включает иммуносупрессию. Любые заявления о прорывных «противовоспалительных» средствах от глаукомы следует рассматривать с осторожностью.

Суррогатные маркеры против основных клинических конечных точек

При оценке новых методов лечения исследователи часто полагаются на суррогатные маркеры (например, ВГД или результаты визуализации) вместо основных клинических конечных точек (фактические результаты зрения). Суррогатный маркер — это косвенный признак — например, толщина слоя нервных волокон сетчатки на ОКТ или показатели кровотока, — который, как считается, коррелирует с прогрессированием заболевания (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Использование суррогатов может ускорить проведение исследований.

Однако суррогат должен быть валидирован, чтобы надежно предсказывать значимую пользу для пациента. Обзор в British Journal of Ophthalmology подчеркивает, что первичная конечная точка исследования глаукомы должна быть тем, что важно для пациента (например, сохранение поля зрения или качества жизни) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, каждое исследование напрямую измеряло потерю поля зрения как наиболее релевантный результат. Напротив, просто снижение ВГД или небольшое утолщение слоя нервов по сканированию полезно только в том случае, если это приводит к меньшему ухудшению зрения. Если новый препарат только улучшает результаты сканирования, но пациенты по-прежнему теряют зрение, изменение сканирования было ложным сигналом.

На практике пациенты и врачи должны сосредоточиться на реальных результатах зрения. Если исследование преподносится как «нейропротективное», но показывает лишь улучшение по некоторым визуализационным или биомаркерным данным, спросите, привело ли оно также к уменьшению потери зрения за годы наблюдения. Как осторожно отмечает один эксперт, использование невалидированных суррогатов «может привести к неверным выводам» о ценности лечения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Выводы для пациентов и перспективы исследований

Что должны знать пациенты: Сейчас наиболее доказанный подход к сохранению зрения при глаукоме — это строгий контроль давления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Все новые методы лечения, помимо этого, все еще тестируются. Никакие глазные капли, таблетки или добавки не одобрены FDA исключительно для нейропротекции. Пациенты должны быть осторожны в отношении заявлений о чудодейственных исцелениях. Например, идея о том, что препарат от болезни Альцгеймера (мемантин) или обычная добавка спасет ваше зрение, не подтверждается вескими доказательствами. Регулярно используйте предписанные глазные капли или проводите операции для поддержания низкого ВГД. Обсудите с врачом, прежде чем начинать прием каких-либо добавок или альтернативных методов лечения. Некоторые (например, витамины B3 или CoQ10) имеют теоретические преимущества и низкий риск, но мы пока не знаем, помогают ли они вам лично. Основные моменты, которые следует помнить:

• Контроль давления доказан. Последовательное использование ваших лекарств или методов лечения глаукомы для поддержания целевого ВГД имеет решающее значение (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Нейропротективных «волшебных пуль» пока не существует. Такие терапии, как бримонидин, никотинамид, CoQ10 и т. д., находятся в стадии исследования. В обзоре 2022 года отмечается, что повышение выживаемости нейронов остается в основном на стадии исследования (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Сосредоточьтесь на зрении, а не на шумихе. Если вы читаете новости о новых «нейропротективных» глазных каплях, проверьте, действительно ли они помогли людям сохранить зрение, или просто изменили лабораторный показатель. Имеют значение только результаты для пациента.
• Здоровый образ жизни помогает. Хорошее общее состояние здоровья (физические упражнения, отказ от курения, контроль артериального давления и диабета) поддерживает здоровье глаз. Освещение и питание также важны для всей сетчатки. Рассмотрите такие питательные вещества, как лютеин, антиоксиданты и Омега-3, которые имеют доказанные общие преимущества для глаз, но знайте, что они не являются заменой лечения глаукомы.

Для клиницистов и лиц, осуществляющих уход: Следите за текущими исследованиями. Текущие направления исследований, за которыми следует наблюдать, включают: более высокие дозы никотинамида (витамин B₃) или его предшественников (никотинамид рибозид), которые показали дозозависимую защиту в моделях; новые ингибиторы ROCK с лучшим проникновением или комбинированные терапии; биомаркеры метаболического стресса; и передовые методы визуализации/ИИ для обнаружения ранних повреждений. Могут появиться испытания иммуномодулирующих препаратов (например, антикомплементарных или антицитокиновых средств). Важно, что любое исследование, показывающее пользу по суррогатному маркеру, должно сопровождаться испытаниями, ориентированными на результаты для пациента. Клиницисты должны помогать пациентам сохранять реалистичные ожидания: прогресс достигается, но нет мгновенных решений. Поощряйте желающих пациентов участвовать в клинических испытаниях, поскольку хорошо контролируемые исследования необходимы для доказательства или опровержения этих новых идей.

Заключение

В заключение, хотя лабораторная наука выявила множество интригующих способов защиты нервов сетчатки, единственным доказанным методом лечения глаукомы остается снижение внутриглазного давления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Все другие «нейропротективные» стратегии, от альфа-2 агонистов до мемантина и далее, в настоящее время дают либо недоказанные, либо разочаровывающие результаты у пациентов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Новые цели — такие как ингибирование Rho-киназ, митохондриальная поддержка и контроль воспаления — являются многообещающими направлениями исследований, но их клиническая ценность не подтверждена. Пациенты и их семьи должны продолжать терапию, основанную на доказательствах, и осторожно следить за новыми разработками.

Клиницисты должны балансировать между надеждой и скептицизмом: эти новые методы лечения могут однажды дополнить лечение глаукомы, но пока они остаются в стадии исследования. Как отмечается в одном экспертном обзоре, после длительных исследований лишь «небольшое количество» нейропротективных методов лечения сработали в случаях нейродегенеративных заболеваний человека (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Сообщество с нетерпением ждет результатов более крупных, хорошо разработанных испытаний (особенно тех, которые сосредоточены на реальных результатах зрения, таких как поля зрения и качество жизни). С точки зрения пациента, сообщение ясно: контролируйте давление, поддерживайте здоровье и будьте информированы, но не поддавайтесь шумихе.

Итог: Продолжайте использовать проверенные методы лечения глаукомы и оставайтесь под тщательным наблюдением у своего офтальмолога. Сообщайте о любых побочных эффектах с любопытством, но помните, что новые заявления о «прорывах» требуют тщательной проверки. Наука узнает все больше каждый год, но на сегодняшний день снижение давления является вашим лучшим шансом против потери зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

TAGS: ["glaucoma", "neuroprotection", "brimonidine", "memantine", "rho kinase", "mitochondria", "nicotinamide", "coenzyme Q10", "inflammation", "clinical endpoints"]