Введение

Глаукома – основная причина необратимой слепоты – в первую очередь вызвана повышенным внутриглазным давлением (ВГД) в глазу. Снижение ВГД задерживает или предотвращает повреждение зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В последние годы растет интерес к натуральным добавкам для здоровья глаз. Миртогенол – одна из таких добавок, комбинация экстракта черники (богатого антоцианами) и экстракта коры французской приморской сосны (Пикногенол). Он рекламируется для улучшения кровообращения и снижения ВГД. Мы критически рассмотрим клинические данные о Миртогеноле и его компонентах (антоцианы черники и Пикногенол) в отношении снижения ВГД и улучшения глазного кровотока. Мы изучим дизайн исследований, результаты (размер эффекта) и механизмы (например, функция кровеносных сосудов, оксид азота), а также конфликты интересов авторов, воспроизводимость, безопасность и практическую экономическую эффективность.

Что такое Миртогенол?

Миртогенол® — это запатентованная добавка, содержащая два основных ингредиента: Миртоселект®, стандартизированный экстракт плодов черники (Vaccinium myrtillus) с содержанием ~36% антоцианов, и Пикногенол®, экстракт коры французской приморской сосны, богатый процианидинами (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Типичные дозы «Миртогенола» в клинических исследованиях составляют около 80 мг черники + 40 мг коры сосны два раза в день (всего ~240 мг в день) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), хотя в некоторых испытаниях использовалась меньшая дозировка (например, 90 мг/40 мг один раз в день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Считается, что антоцианы черники укрепляют капилляры и улучшают микроциркуляцию, в то время как Пикногенол обладает известными антиоксидантными и сосудистыми эффектами. Оба ингредиента индивидуально использовались для лечения диабетической ретинопатии и нарушений кровообращения. Миртогенол продается без рецепта (не регулируется как лекарственное средство) для поддержания здоровья глаз и снижения «глазной гипертензии», но его клиническая целесообразность требует тщательного изучения.

Клинические испытания: ВГД и кровоток

Несколько небольших клинических испытаний исследовали влияние Миртогенола на ВГД и кровоток в глазах. Ключевые испытания включают работы Steigerwalt et al. (2008, 2010), Gizzi et al. (2017) и Manabe et al. (2020). Во всех исследованиях размеры выборки были относительно скромными (десятки пациентов), а качество исследований варьировалось (часто открытые или регистровые, а не плацебо-контролируемые). Результаты в целом свидетельствуют о некотором снижении ВГД и улучшении глазного кровообращения, но с оговорками.

• Steigerwalt et al. 2008 (Mol Vis) было шестимесячным открытым исследованием с участием 38 здоровых взрослых с глазной гипертензией (ВГД 22–26 мм рт. ст.). Двадцать испытуемых принимали Миртогенол (80 мг Пикногенола + 160 мг черники в день), а 18 были контрольной группой без лечения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). К 3 месяцам среднее ВГД в группе Миртогенола снизилось примерно с 25,2 до 22,0 мм рт. ст. – снижение примерно на 3,2 мм рт. ст. (≈13%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В отличие от этого, давление у нелеченых контрольных испытуемых изменилось очень незначительно. У девятнадцати из 20 пролеченных пациентов ВГД снизилось к 3 месяцам, в сравнении с только 1 из 18 контрольных (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цветная допплерография показала значительное увеличение кровотока (как систолической, так и диастолической скоростей) в основных артериях глаза после 3–6 месяцев приема Миртогенола (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Побочных эффектов не сообщалось. Это исследование предполагает, что Миртогенол может умеренно снижать повышенное ВГД и улучшать глазную перфузию в течение нескольких месяцев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Steigerwalt et al. 2010 (Clin Ophthalmol) было рандомизированным исследованием с участием 79 пациентов с очень высокой глазной гипертензией (исходное ВГД ≈37–38 мм рт. ст., без глаукомы). Пациенты были разделены на три группы: только Миртогенол (одна таблетка в день, содержащая 40 мг сосны + 80 мг черники), только глазные капли латанопроста или их комбинация (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Через 16–24 недели во всех группах наблюдалось значительное снижение ВГД. Один только Миртогенол снизил среднее ВГД с ~38,1 до 29,0 мм рт. ст. через 16 недель (снижение примерно на 9 мм рт. ст.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для сравнения, один латанопрост снизил ВГД с 37,7 до 27,2 мм рт. ст. в течение 4 недель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Комбинация Миртогенола + латанопроста снизила ВГД больше всего: до 23,0 мм рт. ст. через 24 недели (по сравнению с 27,2 мм рт. ст. при применении только латанопроста) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Иными словами, добавление Миртогенола дало несколько дополнительных миллиметров ртутного столба улучшения. Во всех группах со временем улучшился глазной кровоток, но комбинированная терапия показала более высокий диастолический кровоток через 12+ недель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Авторы пришли к выводу, что Миртогенол действовал «почти так же эффективно», как латанопрост, в отношении ВГД (хотя это заняло больше времени: месяцы против недель) и что комбинированная терапия была наиболее эффективной (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Серьезных побочных эффектов, кроме тех, что вызывает латанопрост, не было (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает потенциально аддитивный эффект, но снова в небольшом исследовании (23–29 пациентов на каждую группу) с неслепым дизайном.

• Gizzi et al. 2017 (Europe Rev Med Pharmacol Sci; цитируется в обзорах) сообщили о 12-недельном регистровом исследовании с участием 88 пациентов с глазной гипертензией. Сравнивались три группы: (а) латанопрост + Миртогенол, (б) только латанопрост, (в) дорзоламид/тимолол + Миртогенол. Во всех группах наблюдалось значительное снижение ВГД и улучшение ретинальной микроциркуляции в течение 12 недель, при этом группа латанопрост+Миртогенол показала несколько больший эффект на ВГД и кровоток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, у пациентов, получавших добавки, наблюдалась лучшая перфузия в круге Цинна-Галлера (кровообращение зрительного нерва), чем у тех, кто принимал только латанопрост (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В аннотации к этому исследованию отмечается, что маркеры окислительного стресса улучшились только в группах, получавших добавки, а не у пациентов, принимавших только глазные капли (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако полные данные нелегко доступны (опубликованы в виде краткого отчета), и исследование не было плацебо-контролируемым. Оно подтверждает ранее полученные данные: Миртогенол в качестве дополнительного средства может незначительно усилить снижение ВГД и глазной кровоток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Manabe et al. 2020 (J Clin Biochem Nutr) тестировали добавки французской сосновой коры (40 мг) и черники (90 мг) один раз в день у 18 японских пациентов (29 глаз) с первичной открытоугольной глаукомой, уже принимающих 1–3 препарата (исходное ВГД ≥15 мм рт. ст.). В течение 4 недель среднее офисное ВГД снизилось с 17,2 до 15,7 мм рт. ст. (снижение на 8,7%, p=0,0046) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Измерения на дому также показали снижение утреннего ВГД на 5,7% (p=0,029). Около половины пациентов были «неответчиками» без изменения ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Существенных изменений в системных тестах на окислительный стресс не произошло (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это небольшое открытое исследование (короткая продолжительность, без контрольной группы) предполагает, что даже умеренная доза добавки черники+сосны может умеренно снижать ВГД (~1–2 мм рт. ст.) у пациентов с глаукомой, принимающих лекарства (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Другие данные о компонентах: Также изучались чистые составы черники или Пикногенола. Например, антоцианы черной смородины (аналогичные чернике) 50 мг/день в двойном слепом испытании снижали среднее ВГД примерно на ~1–2 мм рт. ст. в течение 2–4 недель у здоровых испытуемых, значительно больше, чем плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В течение 2 лет у пациентов с глаукомой у тех, кто принимал антоцианы черной смородины, лучше сохранялись поля зрения и увеличивался кровоток в головке зрительного нерва по сравнению с пациентами без добавок (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). И наоборот, одно небольшое японское исследование, добавлявшее экстракты черники и гинкго, показало улучшение зрительной функции при глаукоме нормального давления, но не изменило значительно ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Существует мало прямых данных о Пикногеноле отдельно для ВГД, но его известные сосудистые эффекты (см. ниже) обосновывают рациональность комбинации.

Размеры эффекта: В целом, сообщаемое снижение ВГД при применении Миртогенола было скромным: около 3 мм рт. ст. (13%) в одном испытании 2008 года (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), и 9–14 мм рт. ст. (20–30%) в испытаниях с пациентами с очень высоким ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Процентные снижения аналогичны типичным глазным каплям от глаукомы, но эффекты Миртогенола обычно проявлялись дольше (несколько месяцев), чем у таких препаратов, как латанопрост. Важно отметить, что большинство исследований не имели плацебо-группы, а количество пациентов было небольшим. Следует с осторожностью интерпретировать размеры эффекта, поскольку их величина может быть завышена в условиях открытых исследований.

Предлагаемые механизмы

Как Миртогенол может влиять на глазное давление или кровоток? Биологические действия компонентов дают подсказки:

• Эндотелиальная функция и оксид азота: Сосудистая дисфункция (сужение капилляров) может способствовать развитию глаукомы. Известно, что Пикногенол улучшает эндотелиальную функцию и увеличивает выработку оксида азота (NO) в кровеносных сосудах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, исследования на людях показывают, что ежедневный прием Пикногенола может усиливать эндотелий-зависимую вазодилатацию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Увеличение NO вызывает расслабление кровеносных сосудов и может улучшить кровоснабжение зрительного нерва. Выработка большего количества NO также может снизить сопротивление в трабекулярной сети (каналы оттока), хотя прямых доказательств недостаточно. В исследованиях Миртогенола улучшенный глазной артериальный кровоток указывает на лучшую микрососудистую перфузию со временем (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Проницаемость цилиарных капилляров: Цилиарное тело глаза вырабатывает водянистую влагу. Антоцианы черники (Миртоселект) в моделях на животных показали, что они снижают гиперпроницаемость цилиарных капилляров – то есть они «уплотняют» гемато-водный барьер (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Иными словами, экстракт черники предотвращал утечку красителя в глазную жидкость после хирургического вмешательства. Если проницаемость цилиарных капилляров у человека снижается, это может уменьшить количество водянистой влаги, попадающей в глаз, тем самым снижая ВГД. Это одна из гипотетических причин, по которой Миртогенол может снижать образование жидкости (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Антиоксидантные и противовоспалительные эффекты: Как антоцианы черники, так и Пикногенол являются мощными антиоксидантами. Окислительный стресс и воспаление участвуют в дисфункции трабекулярной сети и повреждении зрительного нерва. Путем связывания свободных радикалов и ингибирования медиаторов воспаления Миртогенол может защищать глазные клетки. В одном исследовании добавление Миртогенола снизило системные маркеры окислительного стресса по сравнению с контролем (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это может защищать зрительный нерв или косвенно улучшать общее глазное кровообращение.

• Аддитивное/«синергетическое» действие: Клинические исследования с добавлением препаратов от глаукомы намекают на комплементарные механизмы. Аналоги простагландинов (например, латанопрост) в основном увеличивают отток жидкости. Миртогенол может действовать главным образом путем снижения выработки жидкости (через влияние на цилиарные капилляры) и улучшения кровотока (через NO). Вместе они дают лучшие результаты, чем любой из них по отдельности (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Таким образом, считается, что Миртогенол действует за счет улучшения эндотелиальной (сосудистой) функции, увеличения выработки оксида азота, снижения проницаемости капилляров и обеспечения антиоксидантной защиты (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако эти механизмы в значительной степени получены из исследований на животных или косвенных исследований; прямые доказательства в глазу ограничены. Некоторые данные (например, увеличение кровотока в артерии сетчатки) соответствуют улучшению кровообращения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Дизайн и качество исследований

Большинство исследований Миртогенола были небольшими и открытыми. Их дизайн часто имел ключевые ограничения:

• Контрольные группы: В испытании Mol Vis 2008 года использовалась нелеченая контрольная группа, а не плацебо-таблетка (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследование 2010 года было рандомизированным, но не плацебо-маскированным. Обсервационное исследование 2017 года не имело рандомизации или ослепления. Только упомянутые выше исследования антоцианов черной смородины были явно двойными слепыми, плацебо-контролируемыми. Без плацебо-контроля ожидания пациентов могли влиять на результаты (эффект плацебо может слегка снижать ВГД).

• Размер выборки: В этих исследованиях участвовало несколько десятков испытуемых (например, 20 пролеченных против 18 контрольных (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), всего 79 в РКИ 2010 года). Хотя такие размеры могут выявить значительные изменения, меньшие преимущества могут быть упущены или переоценены. В японском исследовании 2020 года участвовало всего 18 испытуемых (29 глаз) с продолжительностью 4 недели (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – по сути, это небольшое пилотное испытание.

• Продолжительность: Большинство испытаний длились 3–6 месяцев; одно всего 4 недели (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Глаукома – хроническое заболевание, поэтому в идеале необходимы долгосрочные исследования. Неизвестно, сохраняются ли преимущества Миртогенола или требуют постоянного использования.

• Результаты: Все исследования измеряли ВГД стандартной тонометрией (прибором Гольдмана) и часто повторяли измерения для снижения изменчивости. Многие также измеряли глазной кровоток с помощью допплерографии. Сообщаемые значения p показывают, что большинство изменений ВГД были статистически значимыми (p<0,05) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако без независимого повторения статистическая значимость может вводить в заблуждение.

Учитывая эти проблемы, качество доказательств является низким или умеренным по медицинским стандартам. Ни одно из испытаний не соответствует критериям крупномасштабного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования – золотого стандарта. Таким образом, полученные данные следует рассматривать как предварительные.

Конфликты интересов и воспроизводимость

Многие исследования Миртогенола включают авторов, связанных с производителями добавки. Например, комбинация Миртогенола является зарегистрированной торговой маркой Indena (Италия) и Horphag Research (Великобритания) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – компаний, производящих экстракты черники и сосны. Ключевые авторы статей Steigerwalt 2008 и 2010 годов являются исследователями Indena или связаны с Horphag (например, Паоло Мораццони и Эцио Бомбарделли – соучредители Indena). В этих исследованиях не были четко заявлены конфликты интересов, что вызывает опасения по поводу предвзятости. В японском исследовании (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) трое авторов раскрыли связи с Santen Pharmaceutical (которая продает связанную добавку); двое были сотрудниками компании (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Напротив, независимое подтверждение результатов ограничено. За исключением команд, связанных с Indena/Horphag, и заметной азиатской исследовательской группы, рецензируемых независимых испытаний мало. Насколько нам известно, ни одно крупное многоцентровое РКИ не воспроизвело полученные результаты. Нет опубликованных отрицательных испытаний. Положительные результаты, часто полученные одной исследовательской группой, могут отражать предвзятость публикации или выборочное сообщение. Недавний обзор травяных средств от глаукомы отмечает, что все исследования Миртогенола показывают пользу, но также призывает к дальнейшим исследованиям (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В итоге, хотя сообщаемые эффекты обнадеживают, они основаны на нескольких небольших испытаниях, связанных с компаниями. Эта ситуация требует осторожности в отношении воспроизводимости.

Профиль безопасности

Во всех опубликованных исследованиях Миртогенол хорошо переносился. Steigerwalt et al. сообщили об отсутствии побочных эффектов или выбываний в своем 6-месячном исследовании (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В исследовании 2010 года также отмечалось «отсутствие серьезных побочных эффектов», только типичные эффекты латанопроста (для групп, получавших глазные капли) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В регистре добавок 2017 года «все виды лечения хорошо переносились [без] побочных эффектов» (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В японском 4-недельном исследовании не было отмечено каких-либо проблем с добавкой черники/сосны (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Эти выводы неудивительны, так как экстракты черники и Пикногенол имеют долгую историю использования. Сообщаемые общие побочные эффекты Пикногенола (из других контекстов) включают легкие желудочно-кишечные расстройства или головную боль, но они не наблюдались в исследованиях глазного давления. Поскольку нормативный надзор за добавками ограничен, точные данные о безопасности скудны, но никаких «красных флагов» из небольших исследований не возникло. Важно отметить, что ни одни глазные капли или лекарства не были заменены – Миртогенол был добавлен. Следовательно, любые проблемы безопасности касаются только самой добавки.

Однако осторожность разумна: беременные или кормящие женщины были исключены из всех исследований (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), и на этикетках продуктов часто рекомендуется избегать использования во время беременности. Пикногенол может незначительно влиять на свертываемость крови и может взаимодействовать с антикоагулянтами. Любой, кто принимает лекарства или страдает хроническим заболеванием, должен проконсультироваться с врачом перед добавлением добавок. В целом, однако, профиль безопасности в исследованиях, связанных с глазами, выглядит благоприятным.

Клиническая значимость и экономическая эффективность

Ключевой вопрос заключается в том, оправдывают ли скромные преимущества Миртогенола его использование на практике. Имеющиеся данные свидетельствуют лишь о небольшом или умеренном эффекте на ВГД (порядка нескольких мм рт. ст. снижения) в течение нескольких месяцев, достигнутом в исследовательских условиях с мотивированными пациентами. Это не мелочь, но это далеко не панацея. Традиционные лекарства от глаукомы (глазные капли, лазер, хирургия) остаются гораздо более мощными и проверенными в снижении ВГД. Миртогенол не является заменой рецептурного лечения, когда оно необходимо.

В качестве дополнительного средства – например, для человека с легкой глазной гипертензией или в качестве дополнительной поддержки – Миртогенол может быть рассмотрен. Японское исследование показало дальнейшее снижение ВГД на 8–9% даже у пациентов, уже использующих капли (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что аналогично другим дополнительным стратегиям. Если будущие исследования подтвердят синергию (как намекали исследование 2010 года и регистр), Миртогенол может играть роль наряду с лекарствами. Но это лишь предположение, пока не будут проведены более крупные испытания на коммерческих популяциях. Американская академия офтальмологии не перечисляет никаких добавок в качестве стандартной терапии глаукомы; Миртогенол не является частью каких-либо рекомендаций по лечению.

Стоимость также является фактором. Миртогенол продается как пищевая добавка за свой счет. В США 30-дневный запас «Поддержки глазного давления с Миртогенолом» от Life Extension стоит около $30 со скидкой (www.lifeextension.asia). Многие люди принимают две таблетки в день, что удвоит эту стоимость (около $720 в год). Страховка не покрывает добавки. Для сравнения, генерические глазные капли тимолола могут стоить менее $5–10 в месяц. За такую цену вы ожидаете явной выгоды; но для Миртогенола эффект пограничный. Анализ экономической эффективности специально для Миртогенола не проводился. Основываясь на текущих данных, любое потенциальное снижение риска глаукомы должно быть сопоставлено со значительной стоимостью долгосрочного приема добавок.

Заключение

В заключение, Миртогенол (черника+Пикногенол) показал некоторую способность снижать повышенное глазное давление и улучшать глазной кровоток в небольших исследованиях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Предлагаемые механизмы (лучшая функция кровеносных сосудов, больше оксида азота, меньшая утечка капилляров) биологически правдоподобны (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что добавка кажется безопасной в краткосрочной перспективе (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Однако есть серьезные оговорки. Проведенные на сегодняшний день исследования немногочисленны, невелики и часто связаны с производителями добавки. Ни одно из них не является крупным, плацебо-контролируемым исследованием. Размеры эффекта, хотя и статистически значимы в этих исследованиях, скромны и получены в результате не независимых исследований. Остается неясным, сохранится ли наблюдаемое снижение ВГД в долгосрочной перспективе или приведет ли оно к меньшему прогрессированию глаукомы. Добавка дорога и не покрывается страховкой.

Вердикт: Миртогенол может предложить небольшую дополнительную пользу в снижении глазного давления и улучшении глазного кровообращения, но текущие данные недостаточно убедительны, чтобы рекомендовать его в качестве основной терапии. Пациенты, заинтересованные в добавках, должны обсудить это со своим офтальмологом. Традиционные методы лечения глаукомы (капли, лазеры, хирургия) имеют гораздо более веские доказательства. Если Миртогенол пробуется, то он должен быть в дополнение к проверенным методам лечения, а не вместо них. Необходимы более строгие, независимые клинические испытания для подтверждения его эффектов и ценности в управлении глазным давлением.