Старение, Сенесценция и Глаукома

Глаукома является одной из ведущих причин слепоты, и ее риск возрастает с возрастом. В стареющих глазах клетки могут перейти в сенесцентное состояние – они перестают делиться, но остаются живыми – и выделять вредные сигналы, называемые секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (SASP). Сенесцентные клетки в глазу могут усугублять заболевание. Например, старые клетки трабекулярной сети (фильтра перед глазом) становятся жесткими и забитыми, что повышает глазное давление (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В сетчатке и зрительном нерве сенесцентные клетки выделяют цитокины (такие как IL-6, IL-8, IL-1β) и ферменты (MMP), которые вызывают воспаление, ремоделирование тканей и гибель нервных клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти факторы SASP были обнаружены в глазах человека с глаукомой и в животных моделях глазного давления, где они вызывают повреждение ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Воздействие на эти клетки – новая идея: их удаление или подавление может помочь защитить зрительный нерв.

Сенесценция в глазу

Сенесцентные клетки накапливаются в ключевых тканях глаза. В трабекулярной сети (ТС) сенесценция делает сеть жестче и увеличивает сопротивление оттоку жидкости (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это повышает внутриглазное давление, основной фактор риска глаукомы. У людей с глаукомой было измерено больше сенесцентных клеток ТС (обозначенных ферментами, такими как SA-β-gal, или белками p16^INK4a и p21^CIP1) по сравнению с нормальными глазами (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Высокие уровни p16 и p21 в клетках ТС коррелируют с глаукомой, и меньше клеток ТС выживают до старости (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

В головке зрительного нерва и сетчатке старение и стресс приводят к сенесценции ГКС и вспомогательных клеток (астроцитов, микроглии). Эти клетки затем секретируют факторы SASP – провоспалительные цитокины (IL-6, IL-1β, IL-8), хемокины (CCL2, CXCL5) и матриксные металлопротеиназы – которые отравляют соседние нейроны и распространяют сенесценцию на соседние клетки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В мышиных моделях высокого глазного давления и в тканях глаукомы человека были обнаружены повышенные уровни IL-6, IL-1β, IL-8 и других маркеров SASP, связанных с хроническим воспалением и гибелью ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, сенесценция и SASP способствуют дисфункции ТС и повреждению зрительного нерва при глаукоме.

Кверцетин и Физетин как Сенолитики

Сенолитические препараты — это агенты, которые убивают сенесцентные клетки, в то время как сеноморфики подавляют их вредные секреции. Кверцетин и физетин — это природные флавоноиды с сенолитической или сеноморфной активностью. Кверцетин содержится во многих фруктах и овощах и известен как антиоксидант. Исследования показывают, что кверцетин может избирательно устранять сенесцентные клетки и уменьшать SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Он также обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами в глазу. В моделях стресса сетчатки кверцетин увеличивает защитные ферменты (такие как Nrf2 и HO-1) и уменьшает гибель клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Как сенолитик, кверцетин подавляет NF-κB (ключевой регулятор SASP) и снижает секрецию IL-6 и других цитокинов сенесцентными клетками (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Физетин, "родственник" кверцетина, становится мощным сенолитиком. В одном отчете физетин превзошел кверцетин по способности уничтожать сенесцентные клетки в культуре и у мышей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Лечение физетином старых мышей снижало уровень p16^INK4a и других маркеров сенесценции в тканях, улучшало продолжительность здоровой жизни и увеличивало общую продолжительность жизни (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Физетин уже используется в качестве пищевой добавки и считается безопасным. Его сильный сенолитический эффект предполагает, что он также может удалять сенесцентные клетки глаза. Как кверцетин, так и физетин имеют благоприятные профили безопасности для человека, что делает их привлекательными для клинических испытаний (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Доклинические данные при глаукоме

В моделях глаукомы удаление сенесцентных клеток показало явную пользу. В мышиной модели острой офтальмогипертензии многие ГКС становились сенесцентными и активировали гены SASP после повышения глазного давления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом исследовании ученые использовали генетический метод и сенолитический препарат дазатиниб для абляции (уничтожения) p16^INK4a-положительных сенесцентных ГКС. Примечательно, что раннее удаление этих клеток спасло оставшиеся ГКС: у леченых мышей зрительные реакции и количество ГКС сохранились значительно лучше, чем у контрольных (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Иными словами, сенолиз защитил зрительный нерв от продолжающегося повреждения.

Хотя дазатиниб был использованным там препаратом, это подтверждает идею: если сенесцентные ГКС и глия являются виновниками, то воздействие на них должно помочь. Кверцетин или физетин могут действовать аналогично. Есть некоторые данные, что диетический физетин улучшает функцию глаза у мышей с генетической глаукомой (штамм DBA/2J) путем уменьшения воспаления сетчатки и сохранения нейронов (хотя это открытие требует дополнительного подтверждения).

Другое исследование даже рассматривало пациентов, случайно подвергшихся воздействию сенолитиков. В ретроспективном обзоре пациентов с глаукомой, которые случайно принимали сенолитические средства (по другим показаниям), не было выявлено вреда: у пациентов, принимавших сенолитики, не наблюдалось ухудшения зрения, более высокого давления или более быстрой потери поля зрения по сравнению с контрольной группой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фактически, это говорит о том, что сенолитики не повреждали глаз и поддерживает дальнейшее изучение их защитных эффектов.

Преимущества и риски сенолиза для глаза

Потенциальные преимущества: Удаление сенесцентных клеток в ТС и зрительном нерве может уменьшить воспаление и дисфункцию тканей. В ТС это может восстановить более здоровые пути оттока и снизить глазное давление. В сетчатке/головке зрительного нерва это может разорвать цикл повреждения, вызванного SASP, сохраняя ГКС, которые иначе погибли бы. Сенолиз может дополнять существующие методы лечения глаукомы (снижение давления), воздействуя на возрастной компонент заболевания.

Потенциальные риски: Зрительный нерв — это нежная нервная ткань. Теоретически, уничтожение клеток – даже если это "зомби"-сенесцентные клетки – может иметь непредвиденные последствия. Например, некоторые поддерживающие клетки могут стать частично сенесцентными для ограничения повреждений, и их внезапное удаление может спровоцировать воспаление. Кроме того, системные сенолитические препараты иногда влияют на другие ткани. Известный сенолитик навитоклакс может вызывать снижение уровня тромбоцитов, поэтому выбор препарата и дозировка должны быть осторожными. Кверцетин и физетин обычно хорошо переносятся, но высокие дозы или долгосрочные эффекты в глазу не тестировались. Любое исследование должно следить за воспалением сетчатки или зрительного нерва, кровотечением или потерей функции. До сих пор ограниченные данные (например, упомянутый выше отчет о людях) не показывают явной глазной токсичности (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что обнадеживает.

Дизайн исследования, биомаркеры и мониторинг

Для тестирования сенолитиков при глаукоме или старении глаза требуется тщательно разработанное исследование. Возможный дизайн: рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование у пациентов с ранней глаукомой или глазной гипертензией. Сенолитик (например, интермиттирующий физетин или кверцетин в высоких дозах) будет вводиться перорально или в виде глазных капель/таблеток (если станут доступны топические формы).

Конечные точки: Ключевые результаты будут включать стандартные показатели глаукомы – внутриглазное давление (ВГД), толщину слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) по данным ОКТ, тесты поля зрения и паттерновую электроретинограмму (ПЭРГ) или зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) для оценки функции нерва. Улучшение или замедление ухудшения этих показателей будут основными признаками нейропротекции.

Биомаркеры: С лабораторной стороны, отслеживание биомаркеров сенесценции поможет показать воздействие на цель. Ведущим маркером является p16^INK4a. Этот ингибитор клеточного цикла повышен в сенесцентных клетках. В исследовании можно измерять уровни РНК или белка p16^INK4a в суррогатных образцах. Например, Т-клетки крови или клетки кожи часто отражают сенесценцию организма и могут демонстрировать снижение p16 после терапии (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Конкретно в глазу исследователи могли бы анализировать удаленные клетки ТС (если таковые удаляются при рутинной операции по глаукоме) на предмет p16 или SA-β-gal. Слезотечение или водянистая влага могут быть исследованы на факторы SASP, такие как IL-6, IL-8 и MMP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Снижение этих цитокинов после лечения будет свидетельствовать об уменьшении SASP. Серийная оптическая когерентная томография (ОКТ) ангиография также может показать изменения кровотока или внеклеточного матрикса в области ТС.

Мониторинг безопасности: Участники будут проходить регулярные офтальмологические осмотры с расширенной фундоскопией для проверки на предмет воспаления, сосудистых изменений или пигментных нарушений. Следует отслеживать циркулирующие маркеры воспаления (СРБ, IL-6) и общий анализ крови (на случай нецелевых эффектов, наблюдаемых с другими сенолитиками). Если используется глазная лекарственная форма, могут быть добавлены измерения толщины роговицы и количества эндотелиальных клеток. Ретроспективное исследование [Source 7] подтвердило, что зрение и ВГД оставались стабильными при воздействии сенолитиков (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но клиническое исследование потребует более интенсивного мониторинга.

Промежуточные анализы должны отслеживать любое снижение остроты зрения или новые глазные симптомы. Поскольку обновление нервной ткани происходит медленно, для выявления структурных изменений исследованиям может потребоваться много месяцев, поэтому дизайн может включать первоначальную пилотную фазу продолжительностью 6–12 месяцев. Положительные результаты могут затем привести к более крупным и длительным исследованиям.

Заключение

В поисках новых методов лечения глаукомы и старения зрительного нерва сенолитики, такие как кверцетин и физетин, предлагают новый подход. Воздействуя на вредные сенесцентные клетки и их факторы SASP в трабекулярной сети и головке зрительного нерва, эти соединения могут уменьшать возрастные повреждения. Доклинические исследования показывают, что удаление сенесцентных клеток сохраняет ганглиозные клетки сетчатки и зрение (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), а ранние данные на людях позволяют предположить, что сенолитики не вредят глазу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для проверки этой идеи потребуются тщательные клинические испытания с конечными точками ВГД и визуализации нерва, биомаркерами сенесценции (p16^INK4a и цитокинами SASP) и бдительными проверками безопасности. В случае успеха сенолиз может стать мощным дополнением к нашему арсеналу против глаукомы и других оптических нейропатий, связанных со старением.