ЭГКГ и нейрососудистое здоровье при глаукоме и старении

Культуры зеленого чая издавна ценили катехины своего чая — в особенности эпигаллокатехин-3-галлат (ЭГКГ) — за их пользу для здоровья. Современные исследования показывают, что мощные антиоксидантные, противовоспалительные и сосудорасширяющие эффекты ЭГКГ могут принести пользу нейрососудистой системе при глаукоме и старении. При глаукоме ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) дегенерируют под воздействием стресса, а внутриглазное давление (ВГД) повышается из-за дисфункции трабекулярной сети (ТС). Мы рассмотрим исследования на животных и клетках, посвященные влиянию ЭГКГ на выживаемость ГКС, внеклеточный матрикс ТС (ММП) и кровоток, затем обобщим ограниченные данные о влиянии на зрение и структуру глаза у человека. Мы свяжем эти данные с известными эффектами ЭГКГ на сердечно-сосудистое и когнитивное старение, а также обсудим его биодоступность, содержание кофеина и безопасность.

Защита ганглиозных клеток сетчатки (доклинические исследования)

Доклинические исследования последовательно показывают, что ЭГКГ способствует выживаемости ГКС после травмы или повышения ВГД. В мышиной модели глаукомы (высокое ВГД, индуцированное микросферами) пероральный ЭГКГ (50 мг/кг·день) сохранял плотность ГКС: у обработанных мышей было значительно больше ГКС, меченных флуороголдом, по сравнению с необработанными контрольными животными (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). У крыс с острым повышением ВГД лечение ЭГКГ заметно снижало повреждение зрительного нерва и уровень воспалительных цитокинов. Например, в одном исследовании ЭГКГ снижал IL-6, TNF-α и другие воспалительные сигналы, а также ингибировал активацию NF-κB, тем самым ослабляя симптомы глаукомы и повреждение ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти нейропротекторные эффекты, вероятно, обусловлены способностью ЭГКГ гасить свободные радикалы и блокировать стрессовые пути (например, активируя Nrf2/HO-1 в моделях ишемии (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). В клеточной культуре ЭГКГ блокировал окислительный и ультрафиолетовый стресс в линиях ГКС. Таким образом, многочисленные данные свидетельствуют о том, что ЭГКГ может смягчать дегенерацию ГКС в животных моделях глаукомы или повреждения зрительного нерва (часто через антиоксидантные и противовоспалительные механизмы) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Трабекулярная сеть и отток водянистой влаги

ММП (матриксные металлопротеиназы) регулируют внеклеточный матрикс ТС, а следовательно, отток водянистой влаги и ВГД. Адекватная активность ММП «увеличивает отток водянистой влаги, снижая ВГД», тогда как снижение ММП увеличивает сопротивление оттоку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ЭГКГ и другие катехины являются известными модуляторами ММП. Например, лечение катехинами может подавлять экспрессию ММП-9 у людей (например, снижая ММП-9 при гипертонии) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В глазных моделях ЭГКГ обладает антифибротическим и клеточно-защитным действием на клетки ТС. Чжоу и соавт. обнаружили, что 40 мкМ ЭГКГ значительно улучшал выживаемость клеток ТС человека и свиньи в условиях стресса эндоплазматического ретикулума: ЭГКГ сокращал маркеры стресса (ATF4, HSPA5, DDIT3) на ~50-70% и восстанавливал жизнеспособность клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Снижая дисфункцию клеток ТС, предварительная обработка ЭГКГ может помочь поддерживать нормальный отток. Аналогичным образом, ЭГКГ сильно ингибировал фибротические изменения, индуцированные TGF-β1, в фибробластах теноновой капсулы человека: обработанные клетки показали значительно более низкую экспрессию альфа-гладкомышечного актина и коллагена (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Это позволяет предположить, что ЭГКГ может ослаблять отложение внеклеточного матрикса, что в ТС сохраняло бы просвет. В целом, доклинические данные показывают, что антиоксидантное/антифибротическое действие ЭГКГ защищает клетки ТС и может облегчать клиренс водянистой влаги, дополняя его потенциал по снижению ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Глазная перфузия и сосудистые эффекты

ЭГКГ обладает вазоактивными свойствами, которые могут улучшать глазную перфузию. Механистически, ЭГКГ активирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) и увеличивает выработку оксида азота (NO) через пути PI3K/Akt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это вызывает вазодилатацию и улучшение микроциркуляции. В сетчатке улучшенный кровоток, опосредованный NO, снабжает нейроны кислородом и питательными веществами. Как отмечается в обзоре, ЭГКГ, «активируя eNOS… усиливая выработку NO», приводит к улучшению кровоснабжения «особенно в нервных тканях, таких как сетчатка (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).» Такое улучшение перфузии может противодействовать микрососудистому повреждению, наблюдаемому при глаукоме и старении. В животных моделях ЭГКГ не только укреплял целостность гематоретинального барьера, но и нормализовал хориоидальную перфузию путем снижения экспрессии VEGF в условиях стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, системные эндотелиальные преимущества ЭГКГ (снижение эндотелина-1, повышение цГМФ, уменьшение окислительного повреждения эндотелия), вероятно, распространяются на глаз, сохраняя глазное перфузионное давление и ретинальное кровообращение (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Данные исследований на людях: зрительная функция и структура

Очень мало исследований на людях проверяли ЭГКГ/зеленый чай при глаукоме. Одно небольшое перекрестное исследование (18 пациентов) показало, что пероральный прием ЭГКГ (капсулы общей дозой ~200–800 мг/день в течение 3 месяцев) улучшал функцию внутренней сетчатки. Амплитуды паттерн-электроретинограммы (ПЭРГ) значительно возрастали после приема ЭГКГ по сравнению с плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), что свидетельствует об усилении реактивности ГКС. Однако стандартные тесты поля зрения (периметрия) не изменились, а эффекты были скромными. Важно отметить, что исследование пришло к выводу, что, хотя ЭГКГ может благоприятно влиять на функцию сетчатки, «наблюдаемый эффект мал», и долгосрочные преимущества остаются недоказанными (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Другое исследование на людях (43 здоровых добровольца) показало, что острый прием зеленого чая или 400 мг ЭГКГ значительно снижал ВГД на ~1,9–2,6 мм рт. ст. в течение 1–2 часов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это согласуется с вышеприведенными данными о ТС (ЭГКГ может расслаблять пути оттока). О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось.

В целом, данные исследований на людях многообещающи, но немногочисленны и ограничены краткосрочными конечными точками. Пока нет доказательств, что ЭГКГ сохраняет толщину слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), структуру зрительного нерва или долгосрочные поля зрения у пациентов. Проведенные на сегодняшний день исследования были небольшими и недостаточно мощными, сосредоточенными на функциональных суррогатах (ПЭРГ, ВГД). Необходимы более крупные исследования с визуальными и структурными исходами. Текущие результаты следует рассматривать с осторожностью: преимущества для ПЭРГ или временное снижение ВГД улучшают метаболическое здоровье, но не устанавливают клинической защиты от глаукомы (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Системное кардиометаболическое и когнитивное старение

Польза ЭГКГ для глаз отражает его системные эффекты, которые хорошо задокументированы в контексте старения сердечно-сосудистой и когнитивной систем. У людей прием ЭГКГ (300 мг/день) улучшает липидный профиль и показатели артериального давления. Например, у взрослых с ожирением, принимавших ЭГКГ в течение 8 недель, наблюдалось значительное снижение триглицеридов натощак, а также систолического и диастолического артериального давления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В исследованиях на крысах и небольших клинических испытаниях ЭГКГ улучшает эндотелиальную функцию и чувствительность к инсулину, а также защищает от сосудистых повреждений (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти кардиометаболические действия имеют общие пути с глаукомой: улучшенный кровоток и более низкое артериальное давление снижают нагрузку на зрительный нерв.

Что касается когнитивного старения, эпидемиологические данные подтверждают пользу зеленого чая. Крупное исследование среди людей в возрасте 50–70 лет показало, что регулярно пьющие зеленый чай набирали более высокие баллы в тестах на память и исполнительные функции, а также имели сниженные биомаркеры болезни Альцгеймера (β-амилоид, pTau) в крови (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Конкретно ЭГКГ, как показали исследования на животных моделях, ингибирует агрегацию Aβ и тау-патологию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, действия ЭГКГ, связанные с болезнью Альцгеймера, могут быть применимы для сохранения центров зрительной обработки. В целом, кардиометаболические и нейропротекторные действия ЭГКГ вне глаза дают контекстуальный оптимизм: если ЭГКГ системно сохраняет кровеносные сосуды и нейроны, то сопоставимые процессы в сетчатке/зрительном нерве могут получить пользу с возрастом и при глаукоме.

Биодоступность и формы выпуска

Основной проблемой для терапии ЭГКГ является его низкая пероральная биодоступность. После употребления чая лишь небольшая часть ЭГКГ попадает в кровоток из-за плохого всасывания и быстрого метаболизма (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследования показывают, что голодание значительно увеличивает уровень ЭГКГ в плазме: прием постоянной дозы натощак приводил к ~3,5-кратному увеличению пикового уровня ЭГКГ по сравнению с приемом с пищей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фактически, совместный прием с пищей может задерживать всасывание и снижать уровень ЭГКГ на ~70%, тогда как совместное применение с углеводами неожиданно увеличивает площадь под кривой ЭГКГ на ~140% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, прием катехинов между приемами пищи или с определенными продуктами (фруктовые сахара) может улучшить их усвоение.

Исследуются различные стратегии доставки. Липосомальные или наночастичные формы могут защищать ЭГКГ при прохождении через кишечник, а также разрабатываются пролекарства ЭГКГ (перацетилированный ЭГКГ) для улучшения стабильности и доставки в ткани (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Даже простые меры, такие как добавление аскорбиновой кислоты (витамина С) или фосфолипидов, могут продлить период полувыведения ЭГКГ. На данный момент стандартные капсулы ЭГКГ достигают низких микромолярных концентраций в плазме; для достижения эффективных концентраций в сетчатке могут потребоваться высокие дозы или новые формы выпуска (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Кофеин и соображения безопасности

Натуральный зеленый чай содержит кофеин (~30–40 мг на чашку), что может вызывать беспокойство при глаукоме. Высокое потребление кофеина (например, крепкого кофе) иногда, как сообщается, кратковременно повышает ВГД на 1–2 мм рт. ст. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), хотя контролируемые исследования чистого кофеина не показали последовательных изменений ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что многие добавки ЭГКГ практически не содержат кофеина: например, одна капсула ЭГКГ 137 мг содержала <4 мг кофеина (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, прием чистого ЭГКГ или декафеинизированного зеленого чая минимизирует любые стимулирующие эффекты. Пациенты, чувствительные к кофеину (например, с сильным тремором или аритмией), могут предпочесть экстракты без кофеина.

С точки зрения токсичности, ЭГКГ в целом безопасен на диетических уровнях. Типичное потребление зеленого чая обеспечивает 90–300 мг ЭГКГ ежедневно, и даже любители чая редко превышают ~800 мг/день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов отмечает, что добавки, содержащие более 800 мг ЭГКГ в день (особенно натощак), были связаны с легким повышением уровня печеночных ферментов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В одном анализе ежедневный прием ЭГКГ ≥800 мг приводил к статистически более высоким показателям АЛТ/АСТ у некоторых испытуемых, тогда как более низкие дозы (≤300 мг) не показывали печеночной токсичности (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, разумно оставаться в пределах ~500 мг/день. При нормальных дозах основные побочные эффекты ЭГКГ легкие (расстройство желудка, головная боль). Редкие сообщения о гепатотоксичности в основном касались высокодозированных экстрактов. В итоге, ЭГКГ в обычных дозах для добавок кажется безопасным, но пациентам с заболеваниями печени или принимающим гепатотоксичные препараты следует проявлять осторожность и контролировать функцию печени (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Заключение

В целом, ЭГКГ и катехины зеленого чая проявляют многочисленные свойства, имеющие отношение к нейрососудистому здоровью при глаукоме и старении. Доклинические данные убедительно подтверждают защитное действие ЭГКГ на ганглиозные клетки сетчатки, клетки трабекулярной сети (и их матрикс), а также на глазной кровоток. Данные исследований на людях ограничены, но предполагают возможные преимущества для функции сетчатки и контроля ВГД. Системно ЭГКГ также улучшает сосудистые и метаболические факторы и может защищать когнитивные функции, что соответствует целостному подходу к здоровому старению. Остаются серьезные препятствия: низкая биодоступность ЭГКГ и недостаточное количество крупных клинических испытаний. Тем не менее, учитывая благоприятный профиль безопасности при умеренных дозах, ЭГКГ (в форме зеленого чая или экстракта) является многообещающей дополнительной стратегией. Будущие исследования должны строго проверить, преобразуются ли эти доклинические данные в реальное замедление прогрессирования глаукомы или возрастной потери зрения.