Электрическая стимуляция при глаукоме: усиление сигнала или истинная нейрореставрация?

Глаукома является одной из основных причин необратимой потери зрения (поражающей более 70 миллионов человек по всему миру), характеризующейся потерей ганглиозных клеток сетчатки и повреждением зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В настоящее время единственное доказанное лечение замедляет повреждение путем снижения внутриглазного давления (ВГД) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ни одна терапия не может фактически восстановить утраченное зрение. Это вызвало интерес к нейростимуляционным терапиям, направленным на защиту или даже восстановление нейронов сетчатки. Изучаются два основных подхода: транскорнеальная электрическая стимуляция (ТЭС, с помощью роговичных электродов) и трансорбитальная или транскраниальная стимуляция переменным током (ССТ, с помощью электродов рядом с глазами). Мы рассматриваем плацебо-контролируемые исследования этих методов при глаукоме, их предполагаемые механизмы, типичные параметры стимуляции и наблюдаемые эффекты на зрение (поля зрения и контрастную чувствительность), а также практические вопросы безопасности и доступности.

Как электрическая стимуляция может помочь?

Экспериментальные исследования показывают несколько способов, которыми кратковременные токи могут улучшать выживаемость и пластичность нейронов. Один из классов эффектов — это нейротрофическая регуляция: стимуляция побуждает сетчатку и зрительный нерв вырабатывать факторы роста, которые питают нейроны. Например, в животных моделях повреждения зрительного нерва ТЭС или ССТ увеличивает уровни нейротрофинов, таких как нейротрофический фактор мозга (BDNF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) и инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF, в частности, имеет решающее значение для выживания ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и синаптической пластичности, поэтому его повышение может помочь «оживить» дисфункциональные, но живые клетки. В одном исследовании переменные токи, примененные к травмированным крысам, повысили уровень BDNF и CNTF в глазу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Электрическая стимуляция также, по-видимому, запускает антиапоптотические (препятствующие гибели клеток) сигналы. Анализ генов в сетчатке грызунов после ТЭС показал снижение регуляции апоптотических факторов и повышение регуляции белков выживания клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, ТЭС может увеличивать Bcl-2 (антиапоптотический белок) и уменьшать Bax (проапоптотический белок) в клетках сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практике эти молекулярные изменения коррелируют с большей выживаемостью нейронов: в модели глаукоматозного повреждения глаза, обработанные ТЭС, имели значительно больше выживших ГКС через один месяц после повреждения, чем необработанные глаза, наряду с более высокими уровнями противовоспалительного IL-10 и меньшей активностью NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, электрические импульсы подавляют повреждающие воспалительные процессы и пути гибели клеток, помогая сохранять ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Наконец, электрическая стимуляция может задействовать корковую пластичность. Глаукома лишает мозг входных сигналов от поврежденного зрительного нерва, но некоторые зрительные пути остаются нетронутыми («остаточное зрение»). Посылая ритмические токи в глаза, rtACS может синхронизировать мозговые волны (особенно колебания альфа-диапазона) в зрительной коре, потенциально реактивируя недостаточно используемые цепи. В одном контролируемом исследовании авторы отметили, что заявленные улучшения зрения от 10 Гц ССТ были связаны с «повышенной нейронной синхронизацией и когерентной осцилляторной активностью посредством синхронизации альфа-частот» в затылочной коре (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эта идея, вдохновленная нейромодуляцией — усиление связности мозга с сохранившимися входными сигналами — активно изучается, хотя доказательства у пациентов с глаукомой остаются косвенными (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Таким образом, лабораторные данные предполагают, что электрическая стимуляция может способствовать нейропротекции путем (1) повышения факторов роста, таких как BDNF, (2) блокирования сигналов гибели клеток (например, путем повышения регуляции Bcl-2), (3) снижения воспаления и (4) использования пластичности мозга. Эти эффекты гипотетичны у людей, но они служат обоснованием для клинических испытаний.

Клинические исследования

Транскорнеальная электрическая стимуляция (ТЭС)

При ТЭС проводящий контакт (например, электрод в виде роговичной линзы) доставляет короткие импульсы или синусоидальные токи через роговицу к сетчатке. При глаукоме большинство исследований ТЭС были небольшими и предварительными. Одна японская пилотная серия случаев лечения пяти глаз (четырех мужчин) с открытоугольной глаукомой проводилась ежеквартальными 30-минутными сеансами ТЭС в течение нескольких лет (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом неконтролируемом исследовании объем кумулятивной стимуляции сильно коррелировал с улучшением полей зрения: глаза, получившие больше сеансов, показали большее улучшение среднего дефекта (MD) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако без контрольной группы это могло бы отражать медленные внутренние изменения или эффекты обучения. Напротив, плацебо-контролируемое РКИ ТЭС у 14 пациентов с глаукомой не выявило никакой существенной пользы для поля зрения (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В этом испытании «доза» ТЭС составляла еженедельные 30-минутные сеансы в течение 6 недель при 66% или 150% от порогового значения фосфена, а результаты (острота зрения и поле зрения по Хамфри) не отличались от плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, и, за исключением одного спонтанного кровоизлияния в диск зрительного нерва (в контрольном глазу), никаких сигналов о безопасности не было (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Другая небольшая серия (K. Ota 2018) наблюдала за пятью глазами с ежеквартальной надпороговой ТЭС в течение ~4 лет; эти показали постепенное улучшение MD, пропорциональное количеству процедур (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, доказательства ТЭС при глаукоме неоднозначны: некоторые небольшие клинические исследования указывают на стабилизацию или умеренное улучшение поля зрения при повторных сеансах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но единственное опубликованное РКИ не подтвердило эффект (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что ни одно исследование ТЭС не проводило сравнения на срок более нескольких месяцев и не проверяло долгосрочное сохранение пользы.

Типичные параметры ТЭС в исследованиях глаукомы составляли порядка 20–30 минут за сеанс, часто проводились еженедельно или ежемесячно, с токами, отрегулированными для вызывания фосфенов. (Например, один протокол использовал 20 Гц бифазные импульсы на уровне порогового значения фосфена каждого субъекта в течение 30 минут один раз в неделю (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Стандарт доза-реакция не установлен, и устройства различаются. По состоянию на 2025 год ТЭС при глаукоме остается экспериментальным методом и предлагается только в рамках испытаний или специализированных клиник.

Трансорбитальная/Транскраниальная стимуляция переменным током (rtACS)

Альтернативным подходом является неинвазивная трансорбитальная ССТ: электроды располагаются на коже вокруг глаза (часто в оправе, похожей на очки) для подачи слабых переменных токов в зрительный путь. За последнее десятилетие несколько плацебо-контролируемых исследований изучали rtACS при оптических нейропатиях (обычно со смешанными диагнозами), включая несколько, сфокусированных на глаукоме.

Знаковое рандомизированное исследование (Gall et al., 2016) включило 82 пациента с различными частично слепыми оптическими нейропатиями и применяло rtACS ежедневно в течение 10 последовательных рабочих дней. В леченой группе было отмечено среднее улучшение чувствительности поля зрения на 24% (средний дефект) по сравнению с исходным уровнем, сохраняющееся не менее двух месяцев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это было значительно лучше, чем плацебо. (Это исследование включало некоторых пациентов с глаукомой, но также и другие причины потери поля зрения.) Последующий долгосрочный ретроспективный анализ многих пациентов также показал, что почти две трети леченых глаз «остановили» прогрессирование примерно на 1 год после аналогичного курса rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): медианный MD улучшился с 14.0 до 13.4 дБ (p<0.01) за один год, при этом около 63% глаз показали стабильный или лучший MD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для сравнения, у типичных пациентов с глаукомой в среднем наблюдается снижение на ~0.5 дБ в год, поэтому эта стабильность примечательна.

Однако другие исследования умерили энтузиазм. Меньшее по объему РКИ (Ramos-Cadena et al., 2024) у 16 пациентов с запущенной глаукомой применяло 10 сеансов rtACS в течение 2 недель (синусоидальный ток 10 Гц при 0.45–1.5 мА через электроды на лбу/щеках) и наблюдало за ними до 1 месяца (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это исследование не обнаружило значительных изменений в объективных тестах зрения – ни острота зрения, ни контрастная чувствительность, ни MD поля зрения по Хамфри не улучшились по сравнению с плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Группа плацебо фактически показала небольшое раннее улучшение поля зрения, которое затем снизилось, что указывает на эффект обучения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Леченая группа сообщила о более высоком качестве жизни, связанном со зрением (деятельность вблизи, зависимость, психическое здоровье) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но без сопутствующих функциональных улучшений. Примечательно, что серьезных побочных эффектов у этих пациентов не наблюдалось, и сообщалось только о легком покалывании или ощущениях фосфенов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Таким образом, величина пользы в исследованиях rtACS была скромной и непоследовательной. 24% улучшение поля зрения в исследовании Галла звучит внушительно, но оно представляет собой среднее относительное улучшение, которое длилось всего пару месяцев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Напротив, двойное слепое исследование Рамоса-Кадены не показало значительного улучшения поля зрения или контрастной чувствительности в течение 1–4 недель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, немецкая «реальная» когорта 2021 года предположила стабилизацию (отсутствие среднего снижения) в течение 1 года (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но без контрольной группы это могло частично отражать ожидаемую изменчивость. На практике любые улучшения поля зрения, о которых сообщается при rtACS, невелики (несколько децибел) и кратковременны, часто исчезая через несколько недель, если терапия не повторяется. Изменения контрастной чувствительности были еще менее очевидными: в РКИ 2024 года ни одна из групп не показала измеримых улучшений пороговой контрастной чувствительности (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ключевой проблемой является эффект плацебо/обучения. Многократное выполнение периметрических тестов само по себе может приводить к небольшим улучшениям, связанным с «обучением». В исследовании Рамоса-Кадены группа плацебо показала временное улучшение поля зрения, которое затем снизилось, что иллюстрирует это явление (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, любое скромное улучшение поля зрения при реальной стимуляции должно оцениваться в сравнении с тем, что происходит в контрольных группах. Пока лишь немногие исследования достаточно велики, чтобы оценить это – и их результаты неоднозначны. В целом, терапии заявляют о статистических улучшениях по сравнению с плацебо в некоторых исследованиях (например, Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) но не в других (например, Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Клиническая значимость (насколько лучше видит пациент) сообщаемых скромных улучшений до сих пор неопределенна.

Типичные параметры rtACS в исследованиях глаукомы были примерно следующими: 10 сеансов, каждый продолжительностью ~25–40 минут, переменные токи низкой интенсивности (менее 2 мА) при ~5–20 Гц. Например, Рамос-Кадена использовал синусоидальную волну 10 Гц с постепенно возрастающей амплитудой (0.45–1.5 мА) в течение 5 последовательных дней (по 30 минут каждый), затем еще 5 дней по 40 минут каждый (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другие протоколы варьировали частоту (часто ~10 Гц, иногда чередующиеся диапазоны до 37 Гц) и расположение электродов. На практике исследователи выбирают токи достаточной силы, чтобы вызвать фосфены (короткие вспышки) у пациентов.

Безопасность

Во всех исследованиях электрическая стимуляция хорошо переносилась. В РКИ ТЭС не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с лечением (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Основные побочные эффекты легкие: покалывание или подергивание века, некоторые пациенты могут ощущать ток или легкую головную боль во время стимуляции. Исследование rtACS 2024 года не сообщило вообще о серьезных нежелательных явлениях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Действительно, в Европе более 1000 пациентов уже прошли 10-дневные курсы rtACS (10×60 мин) под медицинским наблюдением, при этом ноль сообщений о серьезном вреде (www.ophthalmologytimes.com). В целом, риск для пациентов кажется незначительным, за исключением временного дискомфорта — это одна из причин, почему эти методы привлекательны для пациентов, желающих новых методов лечения.

Терапии нового поколения

Устройства и доступность: В настоящее время электрическая стимуляция при глаукоме является в основном исследовательским или нишевым клиническим сервисом. Одна коммерческая система, Eyetronic Nextwave, обеспечивает трансорбитальную ССТ с помощью очков и имеет маркировку CE в Европе для всех оптических нейропатий (включая глаукому) (ichgcp.net). Она используется в Германии и некоторых других странах, хотя и не покрывается страховкой, поэтому пациенты обычно оплачивают ее из своего кармана. В США терапия Eyetronic доступна только в рамках клинических испытаний. Примечательно, что доктор Сунита Радхакришнан (Глаукомный центр Сан-Франциско) недавно лечила первого американского пациента в таком испытании (www.ophthalmologytimes.com). Зарегистрированное исследование Eyetronic планирует 10 сеансов стимуляции по 1 часу (ежедневно) и будет отслеживать поля зрения по Хамфри в течение года (ichgcp.net).

Другие исследовательские подходы «нового поколения» включают имплантируемые стимуляторы. Например, недавнее доклиническое исследование протестировало супрахориоидальный сетчаточный имплантат (массив электродов, размещенный между сетчаткой и сосудистой оболочкой), доставляющий непрерывные импульсы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У кошек хроническая надпороговая стимуляция с помощью этого имплантата не вызвала повреждений сетчатки или проблем с безопасностью (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, имплантируемое устройство может однажды обеспечить постоянные нейропротекторные токи, не требуя ежедневных посещений клиники (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Между тем, такие исследования, как гонконгское исследование GREAT, изучают носимые на голове транскраниальные стимуляторы в сочетании с тренировкой зрения (перцептивным обучением) для улучшения остаточного зрения. Короче говоря, предпринимаются усилия, чтобы сделать нейростимуляцию более персонализированной (например, размещение электродов с учетом данных МРТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) и удобной для пользователя.

Заключение

Терапии электрической стимуляции предлагают интригующую стратегию усиления сигнала при глаукоме, но до сих пор неясно, достигают ли они истинной нейрореставрации. Ранние исследования показывают случайные небольшие улучшения полей зрения и зрения, о которых сообщают пациенты, но результаты были непоследовательными, а улучшения (если таковые имеются) обычно кратковременны. Научное обоснование (повышение регуляции BDNF, антиапоптоз, корковая пластичность) надежно у животных (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но доказательства у пациентов пока скромны. Необходимы более крупные, плацебо-контролируемые исследования, чтобы определить, насколько эти терапии действительно превосходят плацебо. Пока электрическая стимуляция остается экспериментальной – безопасной, но недоказанной – и не должна заменять стандартное лечение по снижению ВГД. Клиницистам и пациентам следует следить за текущими исследованиями (такими как исследование VIRON) для получения более убедительных доказательств. В случае подтверждения, неинвазивная нейромодуляция может стать ценным дополнением для сохранения зрения помимо контроля ВГД, наконец предлагая пациентам с глаукомой шанс на реальное улучшение зрения.