Белки комплемента C3 и C4: системный врожденный иммунитет и прогрессирование глаукомы

Глаукома — это хроническое заболевание глаз, при котором зрительный нерв медленно деградирует, что приводит к прогрессирующей потере зрения (arxiv.org). Хотя высокое внутриглазное давление является хорошо известным фактором риска, новые исследования показывают, что иммунная система, особенно врожденный иммунитет, также может влиять на глаукому. В частности, ученые изучают белки комплемента C3 и C4, которые являются белками крови, участвующими в первой линии защиты организма, чтобы выяснить, играют ли они роль в повреждении зрительного нерва. Эта статья объясняет, что делают C3 и C4, как активация комплемента может быть связана с повреждением при глаукоме, и может ли измерение C3/C4 в крови помочь предсказать прогрессирование заболевания (по сравнению с другими тестами на воспаление, такими как высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ) или системный иммунно-воспалительный индекс (СИВИ)). Мы также отметим факторы (такие как аутоиммунные заболевания или инфекции), которые могут влиять на уровни комплемента, и упомянем любые известные генетические связи.

Система комплемента и врожденный иммунитет

Система комплемента является частью врожденного иммунитета — быстрой, неспецифической защиты организма от инфекций или повреждений. Комплемент состоит из каскада белков в крови, которые при активации помогают «помечать» вторгшиеся микробы или отмирающие клетки, чтобы они могли быть удалены иммунными клетками. Ключевым этапом во всех путях комплемента является активация C3 — белка, который распадается на фрагменты, помечающие цели для уничтожения. Классический путь (запускаемый антителами) и лектиновый путь оба используют C4 на ранних этапах, в то время как альтернативный путь может напрямую усиливать C3. Когда комплемент активен, он способствует воспалению и очистке клеток. Например, врачи часто измеряют С-реактивный белок (СРБ) — еще один связанный с воспалением белок — чтобы определить наличие системного воспаления у пациентов (time.com). Аналогичным образом, необычно высокие или низкие уровни белков комплемента могут указывать на иммунную активацию или потребление.

Анализы крови на C3 и C4 широко доступны через медицинские лаборатории. Эти тесты сообщают уровни C3 и C4 пациента (обычно в миллиграммах на децилитр) вместе с референсными диапазонами. В нормальных условиях C3 и C4 остаются в стандартном диапазоне. Если тест показывает низкие C3/C4, это может означать, что комплемент активно расходуется (например, при продолжающейся аутоиммунной реакции). Если уровни высокие, это может указывать на острую реакцию на инфекцию или травму. На практике тесты на C3/C4 обычно назначаются врачами при аутоиммунных заболеваниях (таких как волчанка) или некоторых инфекциях. Пациенты могут получить эти тесты через своего врача или, в некоторых регионах, через прямые лабораторные услуги для потребителей. Результаты обычно отмечают «высокий», «нормальный» или «низкий» относительно нормальных диапазонов. Например, СРБ (измеряемый простым анализом крови) «может сообщить врачам, сколько воспаления» у пациента (time.com), и врачи интерпретируют комплемент аналогично — в контексте. Поскольку многие состояния могут влиять на уровни комплемента, любой аномальный результат требует профессиональной интерпретации.

Активация комплемента и повреждение при глаукоме

Может ли комплемент быть вовлечен в нейродегенерацию при глаукоме? Иными словами, вызывает ли стресс зрительного нерва каскад комплемента, способствуя повреждению? Это область активных исследований. При многих нейродегенеративных заболеваниях (таких как болезнь Альцгеймера) ученые обнаружили, что белки комплемента могут накапливаться в мозге и помогать микроглии (иммунным клеткам мозга) удалять синапсы и нейроны. По аналогии, некоторые исследователи подозревают, что при глаукоме поврежденные нервные клетки сетчатки также могут активировать комплемент. Например, глиальные клетки (вспомогательные клетки в сетчатке и головке зрительного нерва) под хроническим стрессом могут выделять сигналы, которые запускают C3 или C4. Активированные фрагменты комплемента (такие как C3b) могут связываться с близлежащими клетками или обломками. Это может помочь удалить отходы, но также может случайно пометить здоровые нервные волокна для уничтожения, усиливая воспаление. Однако прямые доказательства при глаукоме все еще ограничены. Исследования на животных и анализ тканей глаза показали некоторое присутствие комплемента в глаукоматозных глазах, но до конца не доказано, вызывает ли это дополнительное повреждение или является просто ответной реакцией. Короче говоря, ученые подозревают, что комплемент может играть роль в повреждении зрительного нерва при глаукоме, но точный эффект еще не установлен у человека.

Самое главное, ни одно крупное клиническое исследование еще не подтвердило, что уровни C3 или C4 в крови могут предсказывать прогрессирование глаукомы. Исследователи предлагают провести исследования, которые будут измерять сывороточные уровни C3 и C4 у пациентов со временем и смотреть, коррелируют ли изменения с ухудшением полей зрения или показателями нерва. Если активация комплемента способствует повреждению, можно предположить, что пациенты с более высокими или более низкими C3/C4 (в зависимости от механизма) могут иметь более быстрое прогрессирование. Но чтобы должным образом проверить это, исследование должно контролировать другие факторы, влияющие на комплемент.

Корректировка на другие факторы, влияющие на C3/C4

Любое исследование сывороточных уровней C3/C4 должно корректировать на другие состояния, которые изменяют уровни комплемента. Например:

• Аутоиммунные заболевания. Такие состояния, как системная красная волчанка (СКВ) или ревматоидный артрит, могут значительно расходовать комплемент. При волчанке иммунные комплексы расходуют компоненты комплемента, поэтому врачи часто видят низкие C3 и C4 во время обострений. В одном новостном сообщении описывался пациент с волчанкой, у которого отказали почки, потому что «ее иммунная система все это время атаковала ее собственное тело» (apnews.com). В таких случаях врачи знают, что нужно проверять уровни комплемента. В исследовании глаукомы исследователям необходимо было бы знать, есть ли у пациента волчанка или аналогичные аутоиммунные заболевания, потому что это могло бы снизить C3/C4 независимо от того, что происходит в глазу.

• Инфекции. Активные инфекции обычно повышают активность комплемента (часть иммунного ответа). Например, тяжелая инфекция или воспаление (такое как пневмония) может вызвать временное повышение C3/C4, поскольку организм усиливает врожденную защиту. Пациент, выздоравливающий от инфекции, может иметь повышенный комплемент, не связанный с глаукомой.

• Лекарства и добавки. Некоторые лекарства могут влиять на комплемент. Например, экулизумаб (лекарство от редких заболеваний крови) напрямую ингибирует комплемент, снижая уровни C3/C4. Стероиды и иммунодепрессанты, используемые при аутоиммунных заболеваниях, также могут косвенно изменять активность комплемента. Некоторые добавки (например, высокие дозы ниацина) могут влиять на воспалительные белки в крови. Надлежащее исследование должно будет регистрировать соответствующие лекарства и, возможно, исключать пациентов, принимающих препараты, изменяющие комплемент.

Если исследователи обнаружат связь между C3/C4 и прогрессированием глаукомы, им придется показать, что она сохраняется после учета этих факторов. С практической точки зрения, врач, интерпретирующий результаты теста C3/C4 пациента, в первую очередь ищет признаки инфекции или аутоиммунного заболевания. Для пациента: это означает, что вы должны делиться своей медицинской историей (например, волчанка, инфекции, лекарства) при обсуждении результатов теста на комплемент с вашим врачом.

Генетические варианты в путях комплемента

У некоторых людей есть генетические различия (варианты) в генах комплемента, которые влияют на количество вырабатываемых ими C3 или C4. Например, варианты гена комплемента фактора H (CFH) являются известными факторами риска возрастной макулярной дегенерации (другого заболевания глаз) — они приводят к более высокой активации комплемента в сетчатке. При глаукоме несколько исследований изучали генетические связи в системе комплемента, но пока ничего окончательного нет. Ни одна общая мутация гена C3 или C4 не была подтверждена как основной фактор риска глаукомы. Тем не менее, если бы пациент имел известный вариант, связанный с комплементом (по результатам экспериментального геномного тестирования), это было бы еще одной причиной для внимания к его уровням комплемента. В настоящее время генетическое тестирование на варианты комплемента не является стандартной частью лечения глаукомы.

Сравнение C3/C4 с вч-СРБ и СИВИ

Высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ) и Системный Иммунно-Воспалительный Индекс (СИВИ) — это два других маркера воспаления, основанных на анализах крови. В отличие от C3/C4, которые специфичны для каскада комплемента, СРБ является общим белком острой фазы, вырабатываемым печенью, а СИВИ — это расчет, основанный на количестве клеток крови. Вот как они сравниваются:

• вч-СРБ: Этот анализ крови измеряет крошечные количества СРБ. Он широко используется при сердечных заболеваниях и в других областях для оценки низкоуровневого хронического воспаления. Врач может легко назначить вч-СРБ, и он сообщает число (например, мг/л) с категориями риска. Более высокий СРБ обычно означает большее воспаление. Исследования изучали СРБ при глаукоме с неоднозначными результатами; некоторые не обнаружили четкой связи. Однако СРБ неспецифичен для глаза — многие факторы (такие как ожирение, курение, инфекция) могут повышать его. Как отметил один источник, тестирование на СРБ сообщает врачам, «сколько воспаления у их пациентов» (time.com), что полезно в целом, но неспецифично для глаукомы.

• Системный Иммунно-Воспалительный Индекс (СИВИ): Это более новый маркер, рассчитываемый по вашему полному анализу крови:

  СИВИ = (Количество тромбоцитов) × (Количество нейтрофилов) / (Количество лимфоцитов).

  Все три значения берутся из стандартного анализа крови. Идея заключается в том, что высокое количество нейтрофилов и тромбоцитов (при низком количестве лимфоцитов) указывает на активное воспалительное состояние. СИВИ изучался как прогностический маркер при раке и сердечно-сосудистых заболеваниях, но он пока не является стандартным в исследованиях глаукомы. Расчет СИВИ не требует специальной лаборатории — вам просто нужен бланк результатов общего анализа крови — но его интерпретация не проста для пациентов.

Для сравнения прогностической ценности: в настоящее время ни одно исследование не говорит, что «вч-СРБ лучше» или «C3 лучше» для прогнозирования исходов глаукомы. Необходимо было бы измерить все эти показатели в большой группе пациентов с глаукомой со временем. Каждый маркер имеет свои плюсы и минусы: вч-СРБ прост и дешев, но неспецифичен; СИВИ требует общего анализа крови и объединяет несколько типов клеток; C3/C4 напрямую отражают систему комплемента. Если бы такое исследование было проведено, исследователи сказали бы, например: «После корректировки на такие факторы, как возраст и лечение, предсказывает ли уровень C3 на исходном уровне потерю зрения лучше, чем СРБ или СИВИ?» Пока таких данных нет, мы можем лишь сказать, что все эти маркеры могут нести некоторую информацию о системном воспалении, но ни один из них не является проверенным тестом на прогрессирование глаукомы.

Практические анализы крови и интерпретация

Для пациентов, которые хотят узнать свой статус комплемента: уровни C3 и C4 обычно назначаются врачом с помощью анализа крови. Многие обычные лаборатории (такие как Quest или LabCorp в США) предлагают панели «Комплемент C3, C4». Взятие крови такое же, как и для других тестов. Результаты сообщаются с референсными диапазонами (которые могут варьироваться в зависимости от лаборатории). Например, нормальный диапазон C3 может составлять ~90–180 мг/дл, а C4 ~10–40 мг/дл. Если ваши результаты выходят за пределы нормального диапазона, вы должны обсудить это со своим врачом. Интерпретация:

• Низкие C3 или C4: Это часто указывает на активное потребление. На практике низкий комплемент может наблюдаться при волчанке, некоторых заболеваниях почек или тяжелых инфекциях. Это означает, что ваша иммунная система, вероятно, «расходует» комплемент как часть интенсивного иммунного ответа. Одно это не диагностирует глаукому, но может указывать на другую проблему со здоровьем.
• Высокие C3 или C4: Уровни выше нормы могут наблюдаться при общем воспалении, но изолированные высокие значения встречаются реже. Иногда они интерпретируются как реакция острой фазы (подобно тому, как повышается СРБ). Опять же, важен контекст — например, беременность может повышать C3/C4, как и ожирение или метаболический синдром.

Пример: Если у пациента с глаукомой без известных аутоиммунных заболеваний нормальное внутриглазное давление, но неожиданно низкие C3/C4 по анализу крови, врач может искать скрытое обострение волчанки или инфекцию. Если ничего не найдено, будет неясно, что это означает для глаукомы — потребуется дальнейшее изучение, чтобы сказать, предсказывает ли низкий комплемент в этом случае более быструю потерю зрения.

В целом, тесты на комплемент доступны, но сложны. Пациенты могут спросить своего офтальмолога или терапевта о возможности измерения C3/C4 (а также вч-СРБ или полного анализа крови, если интересно). Однако получение результата — это только первый шаг — его понимание требует медицинского контекста. Например, тестирование на СРБ (как объяснил один источник) руководствуется медицинскими рекомендациями, потому что оно информирует врачей о воспалении в целом (time.com). Аналогично, ваш врач будет интерпретировать ваши C3/C4 в свете вашей общей картины здоровья.

Заключение

В исследованиях глаукомы ученые стремятся понять все факторы, которые вызывают повреждение зрительного нерва. Система комплемента (включая белки C3 и C4) является естественным кандидатом, потому что она связывает иммунитет с нейродегенерацией при других заболеваниях. До сих пор данные, напрямую связывающие сывороточные C3/C4 с прогрессированием глаукомы, ограничены или носят анекдотический характер. Чтобы определить, предсказывают ли эти уровни в крови потерю зрения, будущие исследования должны измерять их у пациентов, тщательно учитывая аутоиммунные заболевания, инфекции, лекарства и генетику. В настоящее время общие маркеры крови, такие как вч-СРБ, легче тестировать, но они очень неспецифичны, поэтому неясно, дадут ли белки комплемента какое-либо преимущество в прогнозировании глаукомы.

Пациенты, интересующиеся этой темой, должны знать, что анализы крови на C3 и C4 существуют и могут быть назначены врачами. Однако, даже если тест покажет аномальные уровни, это не дает окончательного ответа о глаукоме — это может просто указывать на другой иммунный процесс. Всегда обсуждайте свою полную медицинскую историю (другие состояния и лекарства) при рассмотрении иммунологических анализов крови. В заключение, белки комплемента C3 и C4 являются частью врожденной системы защиты организма, и исследователи изучают, могут ли они однажды помочь нам лучше понять или контролировать глаукому. На данный момент они остаются интригующей областью изучения, а не клинически проверенным инструментом.