Îmbătrânire, Senescență și Glaucom

Glaucomul este o cauză principală de orbire, iar riscul său crește odată cu vârsta. În ochii îmbătrâniți, celulele pot intra într-o stare de senescență – încetează să se dividă, dar rămân în viață – și eliberează semnale dăunătoare numite fenotip secretor asociat senescenței (SASP). Celulele senescente din ochi pot agrava boala. De exemplu, celulele îmbătrânite ale rețelei trabeculare (filtrul din partea anterioară a ochiului) devin rigide și înfundate, crescând presiunea intraoculară (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În retină și nervul optic, celulele senescente eliberează citokine (precum IL-6, IL-8, IL-1β) și enzime (MMP-uri) care provoacă inflamație, remodelare tisulară și moartea celulelor nervoase (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acești factori SASP au fost găsiți în ochii umani glaucomatoși și în modele animale de presiune intraoculară crescută, unde contribuie la deteriorarea celulelor ganglionare retiniene (CGR) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vizarea acestor celule este o idee nouă: eliminarea sau inhibarea lor ar putea ajuta la protejarea nervului optic.

Senescența în Ochi

Celulele senescente se acumulează în țesuturile oculare cheie. În rețeaua trabeculară (RT), senescența rigidizează rețeaua și crește rezistența la ieșirea fluidului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceasta crește presiunea intraoculară, un factor de risc principal pentru glaucom. La oamenii cu glaucom, s-a măsurat un număr mai mare de celule senescente ale RT (marcate de enzime precum SA-β-gal sau proteinele p16^INK4a și p21^CIP1) în comparație cu ochii normali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nivelurile ridicate de p16 și p21 în celulele RT se corelează cu glaucomul și mai puține celule RT supraviețuiesc până la vârste înaintate (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

În capul nervului optic și retină, îmbătrânirea și stresul determină senescența CGR-urilor și a celulelor de susținere (astrocitelor, microgliei). Aceste celule secretă apoi factori SASP – citokine pro-inflamatorii (IL-6, IL-1β, IL-8), chemokine (CCL2, CXCL5) și metaloproteinaze matriciale – care "otrăvesc" neuronii din apropiere și propagă senescența la celulele vecine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În modelele de șoarece cu presiune oculară ridicată și în țesutul uman cu glaucom, au fost găsite niveluri crescute de IL-6, IL-1β, IL-8 și alți markeri SASP, legați de inflamația cronică și moartea CGR-urilor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, senescența și SASP contribuie la disfuncția RT și la leziunile nervului optic în glaucom.

Quercetina și Fisetina ca Senolitice

Medicamentele senolitice sunt agenți care distrug celulele senescente, în timp ce senomorficele suprimă secrețiile lor dăunătoare. Quercetina și fisetina sunt flavonoide naturale cu activitate senolitică sau senomorfică. Quercetina se găsește în multe fructe și legume și este cunoscută ca un antioxidant. Cercetările arată că quercetina poate elimina selectiv celulele senescente și poate diminua SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De asemenea, are proprietăți antiinflamatorii și antioxidante în ochi. În modelele de stres retinian, quercetina crește enzimele protectoare (cum ar fi Nrf2 și HO-1) și reduce moartea celulară (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ca senolitic, quercetina suprimă NF-κB (un regulator cheie al SASP) și scade secreția de IL-6 și alte citokine din celulele senescente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fisetina, o rudă a quercetinei, se impune ca un puternic senolitic. Într-un raport, fisetina a depășit quercetina în distrugerea celulelor senescente în culturi și la șoareci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tratamentul cu fisetină la șoarecii bătrâni a redus p16^INK4a și alți markeri de senescență în țesuturi, a îmbunătățit durata de sănătate și a prelungit durata de viață (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetina este deja utilizată ca supliment alimentar și pare sigură. Efectul său senolitic puternic sugerează că ar putea elimina și celulele oculare senescente. Atât quercetina, cât și fisetina au profile de siguranță favorabile la oameni, ceea ce le face atractive pentru studii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dovezi Preclinice în Glaucom

În modelele de glaucom, eliminarea celulelor senescente a demonstrat beneficii clare. Într-un model de șoarece cu hipertensiune oculară acută, multe CGR-uri au devenit senescente și au activat genele SASP după creșterea presiunii oculare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În acel studiu, cercetătorii au folosit un truc genetic și medicamentul senolitic dasatinib pentru a abla (distruge) CGR-urile senescente p16^INK4a-pozitive. Remarcabil, eliminarea timpurie a acestor celule a salvat CGR-urile rămase: șoarecii tratați și-au păstrat răspunsurile vizuale și numărul de CGR-uri mult mai bine decât controalele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu alte cuvinte, senoliza a protejat nervul optic de leziunile în curs de desfășurare.

Deși dasatinib a fost medicamentul utilizat acolo, acesta a demonstrat credibilitatea ideii: dacă CGR-urile și celulele gliale senescente sunt responsabile, atunci vizarea lor ar trebui să ajute. Quercetina sau fisetina ar putea servi în mod similar. Există unele dovezi că fisetina alimentară îmbunătățește funcția oculară la un șoarece cu glaucom genetic (tulpina DBA/2J) prin reducerea inflamației retiniene și salvarea neuronilor (deși această constatare necesită mai multă confirmare).

Un alt studiu a analizat chiar pacienți umani expuși accidental la senolitice. Într-o analiză retrospectivă a pacienților cu glaucom care, întâmplător, luau agenți senolitici (pentru alte afecțiuni), nu s-au observat efecte nocive: pacienții sub tratament senolitic nu au avut o vedere mai proastă, presiuni mai mari sau o pierdere mai rapidă a câmpului vizual decât controalele potrivite (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fapt, aceasta sugerează că senoliticele nu au rănit ochiul și susține studii suplimentare ale efectelor lor protectoare.

Beneficii și Riscuri ale Senolizei în Ochi

Beneficii potențiale: Eliminarea celulelor senescente din RT și nervul optic ar putea reduce inflamația și disfuncția tisulară. În RT, ar putea restabili canalele de drenaj mai sănătoase și ar putea reduce presiunea intraoculară. În retină/capul nervului optic, ar putea întrerupe ciclul de deteriorare cauzat de SASP, păstrând CGR-urile care altfel ar muri. Senoliza ar putea completa tratamentele existente pentru glaucom (reducerea presiunii) prin vizarea componentei de îmbătrânire a bolii.

Riscuri potențiale: Nervul optic este un țesut neural delicat. În teorie, distrugerea celulelor – chiar dacă sunt celule senescente „zombie” – ar putea avea efecte neintenționate. De exemplu, unele celule de susținere ar putea deveni parțial senescente pentru a limita deteriorarea, iar îndepărtarea lor bruscă ar putea declanșa inflamații. De asemenea, medicamentele senolitice sistemice afectează uneori și alte țesuturi. Un senolitic cunoscut, navitoclax, poate provoca trombocitopenie, astfel încât alegerea medicamentului și a dozei trebuie făcută cu atenție. Quercetina și fisetina sunt, în general, bine tolerate, dar dozele mari sau efectele pe termen lung asupra ochiului nu sunt testate. Orice studiu trebuie să monitorizeze inflamația retiniană sau a nervului optic, sângerările sau pierderea funcției. Până în prezent, datele limitate (de exemplu, raportul uman de mai sus) nu arată o toxicitate oculară evidentă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ceea ce este încurajator.

Designul Studiului, Biomarkeri și Monitorizare

Pentru a testa senoliticele în glaucom sau în îmbătrânirea oculară, este necesar un studiu conceput cu atenție. Un design posibil: un studiu randomizat, controlat cu placebo, la pacienți cu glaucom incipient sau hipertensiune oculară. Senoliticul (de exemplu, fisetina sau quercetina în doze mari intermitente) ar fi administrat oral sau sub formă de tablete pentru picături oculare (dacă formulările topice devin disponibile).

Criterii finale: Rezultatele cheie ar include măsuri standard ale glaucomului – presiunea intraoculară (PIO), grosimea stratului de fibre nervoase retiniene (SFNR) la imagistica OCT, teste de câmp vizual și electroretinogramă de tip pattern (PERG) sau potențiale evocate vizual (PEV) pentru a evalua funcția nervoasă. Îmbunătățirea sau încetinirea declinului acestora ar fi semnale primare de neuroprotecție.

Biomarkeri: Pe partea de laborator, monitorizarea biomarkerilor de senescență ar ajuta la demonstrarea angajării țintei. Un marker principal este p16^INK4a. Acest inhibitor al ciclului celular este reglat în sus în celulele senescente. Într-un studiu, s-ar putea măsura nivelurile de ARN sau proteine p16^INK4a în mostre surogat. De exemplu, limfocitele T din sânge sau celulele pielii reflectă adesea senescența organismului și ar putea scădea nivelul de p16 după terapie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În ochi, în special, cercetătorii ar putea analiza celulele RT excizate (dacă sunt îndepărtate în chirurgia de rutină pentru glaucom) pentru p16 sau SA-β-gal. Lichidul lacrimal sau umoarea apoasă ar putea fi analizate pentru factori SASP precum IL-6, IL-8 și MMP-uri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O scădere a acestor citokine după tratament ar sugera o reducere a SASP. Angiografia cu tomografie în coerență optică (OCT) în serie ar putea, de asemenea, să arate modificări ale fluxului sanguin sau ale matricei extracelulare în regiunea RT.

Monitorizarea siguranței: Participanții ar primi examinări oftalmologice regulate cu fundoscopie dilatată pentru a verifica inflamația, modificările vasculare sau alterările pigmentare. Markerii inflamatori circulanți (CRP, IL-6) și hemoleucograma ar trebui monitorizate (în caz de efecte în afara țintei, cum ar fi cele observate cu alte senolitice). Dacă se utilizează o formulare oculară, s-ar putea adăuga măsuri precum grosimea corneei și numărul de celule endoteliale. Studiul retrospectiv [Source 7] a confirmat că vederea și PIO au rămas stabile la expunerea la senolitice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dar un studiu ar necesita o monitorizare mai intensă.

Analizele intermediare ar trebui să urmărească orice scădere a acuității vizuale sau noi simptome oculare. Deoarece rata de reînnoire a țesutului neural este lentă, studiile ar putea avea nevoie de multe luni pentru a vedea modificări structurale, așa că designul ar putea include o fază pilot inițială de 6-12 luni. Rezultatele pozitive ar putea duce apoi la studii mai mari și mai lungi.

Concluzie

Pe măsură ce căutăm noi terapii pentru glaucom și îmbătrânirea nervului optic, senoliticele precum quercetina și fisetina oferă o abordare inedită. Prin vizarea celulelor senescente dăunătoare și a factorilor lor SASP din rețeaua trabeculară și capul nervului optic, acești compuși ar putea reduce daunele legate de vârstă. Studiile preclinice arată că eliminarea celulelor senescente păstrează celulele ganglionare retiniene și vederea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), iar datele umane timpurii sugerează că senoliticele nu dăunează ochiului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studii clinice atente, cu PIO și imagistică nervoasă ca obiective finale, biomarkeri de senescență (p16^INK4a și citokine SASP) și verificări vigilente ale siguranței, vor fi necesare pentru a testa această idee. Dacă vor avea succes, senoliza ar putea deveni un adjuvant puternic în arsenalul nostru împotriva glaucomului și a altor neuropatii optice legate de îmbătrânire.