Introducere
Studiile clinice pentru noile medicamente pentru glaucom (care reduc tensiunea intraoculară) adesea întrerup picăturile oftalmice existente ale pacienților pentru a stabili o tensiune de bază clară, „netratată”. Aceasta este cunoscută sub numele de perioadă de washout (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prin măsurarea tensiunii oculare după întreruperea tratamentului anterior, cercetătorii pot evalua cu precizie cât de mult scade tensiunea noul medicament. Cu toate acestea, întreruperea terapiei la pacienți ridică probleme de siguranță (tensiunea poate crește din nou) și poate face ca unele persoane să eșueze la screening. Prin urmare, studiile includ reguli stricte de salvare (pentru a relua tratamentul dacă tensiunea devine prea mare) și o monitorizare atentă. Înțelegerea acestor protocoale de washout și salvare ajută la explicarea motivelor pentru care rezultatele studiilor pot diferi de practica de zi cu zi.
Duratele și Secvențele de Washout în funcție de Clasa de Medicamente
Studiile utilizează durate diferite de washout pentru diverse clase de medicamente, în funcție de cât timp medicamentele persistă în ochi. În general:
-
Analogi de prostaglandine (PGAs) (de exemplu, latanoprost, travoprost, bimatoprost): Perioadele de washout sunt adesea de aproximativ 4 până la 8 săptămâni. O revizuire sistematică a constatat că pacienții au revenit, de obicei, la tensiunea de bază la aproximativ 4–5 săptămâni după întreruperea latanoprostului (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, efectele PGA pot persista variabil – un studiu a constatat că unii pacienți aveau încă o tensiune ușor scăzută la 8 săptămâni după întreruperea latanoprostului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Travoprost și bimatoprost necesită, de asemenea, în general, câteva săptămâni; majoritatea studiilor utilizează ~4 săptămâni, deși dovezile sunt limitate (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacienții sub tratament cu PGA pot fi supuși mai multor controale timp de până la 6–8 săptămâni după întreruperea tratamentului.
-
Beta-blocante (de exemplu, timolol): Acestea sunt, de obicei, eliminate prin întreruperea picăturilor timp de 4 săptămâni. Cercetările au arătat că o pauză de 2 săptămâni este, de obicei, prea scurtă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). După întreruperea timololului, tensiunea revine adesea spre o valoare de bază mai mare în 3–4 săptămâni.
-
Agoniști alfa-2 (brimonidină): Aceștia necesită adesea aproximativ 4–5 săptămâni de întrerupere. Într-un studiu, 15 pacienți au întrerupt brimonidina timp de 5 săptămâni pentru a ajunge la tensiunea de bază (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Inhibitori de anhidrază carbonică (CAI) (dorzolamidă, brinzolamidă): Deși mai puțin studiați, studiile utilizează în mod obișnuit aproximativ 2–4 săptămâni de întrerupere, deoarece efectele lor scad mai rapid decât cele ale PGA.
-
Miotice (de exemplu, pilocarpină): Acestea au o durată de efect foarte scurtă. De obicei, o pauză de 1–2 săptămâni este suficientă. (Mioticele sunt rareori utilizate pe termen lung în prezent.)
În studiile în care pacienții utilizează mai multe medicamente, protocoalele pot întrerupe toate picăturile simultan sau uneori le pot eșalona. De obicei, toate medicamentele anterioare sunt oprite împreună și se acordă suficient timp pentru ca medicamentul cu cea mai lentă eliminare să se elimine. Duratele de washout menționate mai sus sunt alese astfel încât majoritatea pacienților să revină la TIO-ul lor „netratat”. Așa cum au remarcat Stewart și colab., un washout prea scurt ar putea face un nou medicament să pară mai puțin eficient, în timp ce un washout inutil de lung nu face decât să prelungească riscul unei tensiuni ridicate (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stewart și colegii săi au constatat, de exemplu, că întreruperea brimonidinei a necesitat aproximativ 5 săptămâni pentru a reveni la tensiunea de bază, în timp ce întreruperea latanoprostului a durat uneori până la 8 săptămâni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Aceștia au arătat, de asemenea, că efectele travoprostului nu au dispărut complet după 2 săptămâni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Deoarece dovezile sunt limitate, multe studii urmează pur și simplu „standardele industriale” (adesea 4–6 săptămâni de washout pentru PGA și 4 săptămâni pentru medicamentele mai vechi) bazate pe aceste date și altele.
Criterii de Salvare și Monitorizarea Siguranței
În timpul washout-ului, siguranța pacientului este primordială. Studiile definesc criterii de salvare pentru a determina momentul în care terapia trebuie reluată. Măsurile de salvare previn o TIO periculos de ridicată și susținută.
O regulă comună este: dacă tensiunea revine la valoarea de bază originală a pacientului (sau depășește un prag prestabilit), medicația anterioară este reinstaurată imediat (clinicaltrials.gov). De exemplu, un studiu privind întreruperea PGA le-a cerut pacienților să reia picăturile dacă tensiunea lor a revenit la nivelurile pre-studiu în orice moment (clinicaltrials.gov). Alte studii stabilesc valori specifice de „prag” pentru TIO (adesea în jurul valorii de 30–32 mmHg). Dacă după washout tensiunea unui pacient depășește această limită de siguranță, acesta este retras sau primește tratament imediat în loc să continue studiul. De fapt, unele protocoale cer ca după washout pacienții înrolați să aibă o TIO într-un anumit interval (de exemplu ≥22 și ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); oricine depășește 32 mmHg ar fi exclus. Aceasta protejează pacienții de o tensiune periculos de mare.
Monitorizarea siguranței în timpul washout-ului este intensivă. Participanții se prezintă, de obicei, la medic de mai multe ori (uneori zilnic sau săptămânal) pentru a verifica TIO și sănătatea ochilor. De exemplu, studiul Mont Blanc a măsurat tensiunea de trei ori pe zi (8 AM, 10 AM, 4 PM) la două vizite consecutive după washout (clinicaltrials.gov), asigurându-se că nu au fost omise vârfuri dăunătoare. Pacienții sunt instruiți să raporteze imediat simptome (cum ar fi durerea oculară sau modificările de vedere). Unele protocoale oferă chiar informații de contact de urgență dacă pacienții dezvoltă semne îngrijorătoare (clinicaltrials.gov).
În plus, câmpurile vizuale sau examenele nervului optic pot fi monitorizate la baseline și la vizitele ulterioare, asigurând siguranța pe termen lung (deși aceasta este mai degrabă o verificare continuă a siguranței decât una specifică washout-ului). Esențial este că studiile trebuie să echilibreze cunoașterea despre noul medicament cu orice prejudiciu rezultat din întreruperea terapiei. Verificările frecvente ale TIO și pragurile stricte minimizează riscul.
Medicamente Concomitente Permise
Pe lângă medicamentul de studiu, majoritatea studiilor permit doar medicamente care nu reduc TIO. Suplimentele permise în mod obișnuit includ lubrifianți oculari (lacrimi artificiale), picături antialergice (dacă este necesar) sau tratamente pentru probleme oculare fără legătură, deoarece acestea nu afectează tensiunea. Medicamentele sistemice (pentru alte probleme de sănătate) sunt, în general, permise, cu excepția cazului în care se știe că influențează TIO. Prin contrast, nu sunt permise alte picături pentru glaucom sau medicamente sistemice de reducere a tensiunii în timpul studiului. Aceasta asigură că orice modificare a tensiunii reflectă doar medicamentul de studiu. Fiecare protocol specifică medicamentele permise și cele interzise. De exemplu, majoritatea protocoalelor interzic steroizii oculari (care cresc TIO) și orice medicamente suplimentare care reduc TIO. În practică, pacienții pot, de obicei, să continue să utilizeze picături pentru ochi uscați, medicamente controlate pentru alte afecțiuni sau cele necesare pentru sănătatea generală, dar nu și medicamente suplimentare pentru glaucom.
Ratele de Eșec la Screening și Impactul asupra Siguranței Pacientului
Cerințele stricte de washout afectează semnificativ cine se poate alătura unui studiu. Multe studii efectuează washout înainte de screeningul final: pacienții își întrerup picăturile pentru perioada necesară, apoi medicii le verifică TIO. Dacă tensiunea este prea mare sau prea mică, sau nu îndeplinește criteriile protocolului, pacientul „eșuează la screening” și nu se poate înrola. De exemplu, un studiu a cerut o TIO post-washout între 22 și 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Pacienții care se încadrau în afara acestui interval au fost excluși. Analiza lui Johnson și Jampel a studiilor mari a constatat că pacienții sub multiple medicamente au avut adesea creșteri foarte mari ale TIO după washout (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel de pacienți sunt mai predispuși să atingă pragul de excludere și să nu poată fi înrolați.
În termeni practici, perioadele lungi de washout și limitele stricte de tensiune pot cauza rate ridicate de eșec la screening. Unii pacienți pur și simplu nu pot tolera să fie fără picături suficient de mult timp (tensiunea lor crește prea mult). Alții ar putea să nu aibă un glaucom suficient de sever (tensiunea prea scăzută fără medicamente) și sunt excluși la limita inferioară. Aceste criterii protejează siguranța pacientului, dar pot face ca studiile să reflecte mai puțin toți pacienții cu glaucom. Cei mai expuși riscului de washout (de exemplu, cei sub 3-4 medicamente) pot fi subreprezentați, deoarece fie eșuează la screening, fie necesită o salvare timpurie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
În mod crucial, washout-urile stricte reduc riscul în cadrul studiului în sine. Prin excluderea oricărei persoane a cărei tensiune crește periculos de mult, studiile evită să supună voluntarii unui glaucom necontrolat prelungit. Acest lucru menține participanții mai siguri, dar înseamnă, de asemenea, că rezultatele studiilor provin dintr-un grup oarecum select (capabil să îndeplinească criteriile de washout).
Aplicabilitatea în Lumea Reală a Estimărilor de Eficacitate
Protocoalele de washout pot face ca rezultatele studiilor să pară optimiste în comparație cu utilizarea „în lumea reală”. În studii, TIO de bază este măsurată după întreruperea tuturor medicamentelor anterioare, deci este artificial mai mare decât tensiunea tratată de zi cu zi a unui pacient. Efectul unui nou medicament (de exemplu, o scădere de 8–10 mmHg) este, prin urmare, calculat de la această tensiune de bază ridicată (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). În practică, pacienții adaugă adesea un nou medicament pe lângă terapia existentă (fără washout). Tensiunea lor inițială va fi mai mică, iar scăderea incrementală de la noul medicament va fi mai mică.
De exemplu, Johnson și Jampel au constatat că pacienții sub 1 sau 2 picături pentru glaucom au înregistrat, de obicei, o creștere a TIO de ~6–7 mmHg după washout (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dacă un nou medicament a scăzut apoi tensiunea cu 8 mmHg de la acea tensiune de bază (netratată), un pacient deja sub o picătură ar putea obține doar o scădere suplimentară netă de 2–3 mmHg atunci când medicamentul este adăugat (deoarece tensiunea lor de bază tratată era cu 6–7 mmHg mai mare decât tensiunea de bază a studiului). Într-adevăr, unele studii măsoară acum ambele scenarii. În studiile de faza II ale Qlaris QLS-111, un studiu (Osprey) a înrolat pacienți după un washout complet și a constatat că TIO a fiecărui pacient a scăzut cu aproximativ 3,7 mmHg numai cu QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Un alt studiu (Apteryx) a adăugat QLS-111 pe lângă latanoprost și a constatat o scădere suplimentară de 3,2–3,6 mmHg peste ceea ce a oferit doar latanoprostul (www.clinicaltrialsarena.com). Aceste rezultate aditive (aproximativ 3–4 mmHg) sunt mai mici decât numerele de scădere completă pe care cineva le-ar putea cita dacă ar începe de la o tensiune de bază netratată.
Astfel, estimările de eficacitate din studiile cu washout tind să supraestimeze reducerea reală a TIO la pacienții deja sub medicație. Medicii și pacienții ar trebui să fie conștienți că o „scădere de 10 mmHg” într-un context de studiu s-ar putea traduce printr-o îmbunătățire mai modestă în practică. Este important ca clinicienii să analizeze modul în care studiile definesc „tensiunea de bază” și dacă sunt disponibile date din studii de tip add-on.
Concluzie
Regulile de washout și salvare sunt părți esențiale ale studiilor clinice pentru medicamentele pentru glaucom, concepute pentru a asigura măsurători precise ale tensiunii de bază și siguranța pacientului. Diferite clase de medicamente necesită durate diferite de washout (adesea 4–6 săptămâni pentru prostaglandine, aproximativ 4 săptămâni pentru timolol etc.) pentru a elimina efectele reziduale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile monitorizează cu atenție TIO în această perioadă și salvează pacienții dacă tensiunile cresc prea mult (clinicaltrials.gov). Aceste proceduri cresc ratele de eșec la screening (pacienții cu creșteri extreme ale TIO sunt excluși), dar mențin subiecții în siguranță (www.clinicaltrialsregister.eu). În cele din urmă, deoarece tensiunile de bază ale studiilor sunt inflamate de washout, scăderile de tensiune observate în studii pot depăși ceea ce ar experimenta un pacient în cazul terapiei add-on. Cu alte cuvinte, controlul TIO în lumea reală poate părea mai puțin dramatic decât sugerează cifrele studiilor (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacienții și clinicienii ar trebui să țină cont de acest lucru atunci când iau în considerare noi tratamente pentru glaucom.