Poate restabilirea perfuziei oculare să refacă vederea? OCT-A și terapiile vasculare
Glaucomul este o boală în care nervul optic își pierde treptat fibrele nervoase, ducând la pierderea vederii. În majoritatea cazurilor, reducerea presiunii intraoculare (PIO) este metoda dovedită pentru a încetini sau a opri progresia. Cu toate acestea, cercetătorii s-au întrebat de mult timp dacă îmbunătățirea fluxului sanguin către ochi (perfuzia oculară) ar putea, de asemenea, ajuta la păstrarea sau chiar la restabilirea vederii. Noile instrumente de imagistică, precum angiografia prin tomografie în coerență optică (OCT-A), pot măsura non-invaziv vasele de sânge minuscule din capul nervului optic și retină. Acest articol examinează ce se știe despre măsurătorile vasculare OCT-A și funcția vizuală în glaucom, și dacă tratamentele menite să îmbunătățească perfuzia (cum ar fi inhibitorii Rho-kinazei sau ajustările tensiunii arteriale) ar putea recupera vederea. Vom lua în considerare, de asemenea, modul în care studiile viitoare ar putea desprinde efectele fluxului sanguin versus presiune și vom sugera puncte finale bazate pe OCT-A pentru a prezice dacă recuperarea vederii este posibilă.
Măsuri vasculare și funcția vizuală în glaucom
OCT-Angiografia și densitatea vasculară
OCT-Angiografia (OCT-A) captează imagini ale fluxului sanguin prin detectarea celulelor roșii în mișcare din capilarele ochiului. Două măsuri cheie sunt adesea raportate: densitatea vasculară (procentul de suprafață ocupată de vase) și indicele de flux. În glaucom, multiple studii au constatat că ochii cu glaucom au o densitate vasculară OCT-A mai mică decât ochii sănătoși. De exemplu, un studiu amplu a arătat că ochii normali aveau o densitate vasculară peripapilară (în jurul nervului optic) semnificativ mai mare decât ochii cu glaucom. În acel studiu, densitatea vasculară medie la ochii sănătoși era de aproximativ 55%, față de 42% la ochii cu glaucom avansat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În mod remarcabil, această pierdere de densitate vasculară a corespuns îndeaproape gradului de pierdere a câmpului vizual: fiecare scădere de 1% a densității vasculare a corespuns unei înrăutățiri de aproximativ 0,6 dB a deviației medii a câmpului vizual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fapt, asocierea dintre densitatea vasculară și pierderea vederii a fost mai puternică decât asocierea dintre măsurătorile structurale tradiționale (cum ar fi grosimea stratului de fibre nervoase) și vedere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Densitatea vasculară maculară (în retina centrală) a fost, de asemenea, legată de vedere în glaucom. Un studiu pe pacienți cu glaucom a constatat că o densitate capilară maculară mai scăzută a fost asociată cu o sensibilitate vizuală centrală mai slabă la un test de câmp vizual 10-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În glaucomul avansat, zone mai mari ale zonei avasculare foveale (ZAF) – adică o pierdere mai mare de capilare centrale – au fost legate de o acuitate vizuală (claritatea vederii) mai slabă (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). În glaucomul moderat, ochii cu o densitate vasculară maculară mai mică aveau o vedere la distanță mai slabă. Pe scurt, măsurătorile reduse ale fluxului sanguin pe OCT-A – atât în jurul nervului optic, cât și în maculă – tind să meargă mână în mână cu o funcție vizuală mai slabă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
De ce ar putea măsurătorile fluxului sanguin să reflecte vederea? O idee este că perfuzia capilară redusă poate indica faptul că nervii sunt privați de oxigen și nutrienți. O perfuzie mai scăzută ar putea apărea chiar înainte ca fibrele nervoase să fie complet pierdute, astfel încât OCT-A ar putea detecta disfuncția precoce. De fapt, experții remarcă faptul că o reducere a perfuziei capilare este un semn de disfuncție vasculară și ar putea precede pierderea permanentă a fibrelor nervoase (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, densitatea vasculară OCT-A poate servi ca un avertisment timpuriu, arătând potențial leziuni în fibrele nervoase încă nedistruse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru sugerează că modificările vasculare măsurate prin OCT-A se corelează cu rezultatele funcționale în glaucom, chiar dacă nu fac încă parte din testarea de rutină.
Îmbunătățesc terapiile care stimulează perfuzia vederea?
Chiar dacă fluxul sanguin scăzut este asociat cu un glaucom mai grav, întrebarea cheie este dacă îmbunătățirea activă a fluxului sanguin poate recupera vederea sau încetini pierderea. Aici analizăm dovezile pentru trei strategii: inhibitorii Rho kinazei (ROCK), optimizarea tensiunii arteriale sistemice și gestionarea hipotensiunii nocturne.
Inhibitorii Rho Kinazei (ROCK)
Inhibitorii ROCK (cum ar fi netarsudil sau ripasudil) sunt picături oculare dezvoltate pentru a reduce PIO prin creșterea fluxului de lichid. Interesant este că studiile preclinice sugerează, de asemenea, că pot crește fluxul sanguin în capul nervului optic. În experimentele pe animale, inhibitorii ROCK topici au produs dilatarea vaselor de sânge ale nervului optic: atât viteza, cât și volumul fluxului sanguin prin capul nervului au crescut după tratament (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teoria este că aceste medicamente relaxează mușchiul vascular, permițând un flux sanguin mai mare.
Cu toate acestea, transpunerea acestui lucru la vederea umană este incertă. Studiile clinice ale inhibitorilor ROCK s-au concentrat pe reducerea PIO și niciunul nu a arătat clar că aceste medicamente îmbunătățesc câmpul vizual sau acuitatea de la sine. În practică, orice efect vizual al inhibitorilor ROCK se datorează probabil în cea mai mare parte reducerii PIO. Nu avem dovezi solide că administrarea unui inhibitor ROCK duce la o îmbunătățire măsurabilă a vederii pur prin perfuzie mai bună. Astfel, în timp ce inhibitorii ROCK ar putea stimula perfuzia oculară (așa cum se observă în laborator (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), ne lipsesc dovezi că acest lucru duce la câștiguri funcționale la pacienții cu glaucom. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a testa dacă modificările fluxului sanguin legate de ROCK se corelează cu recuperarea nervului.
Controlul tensiunii arteriale sistemice
Tensiunea arterială (TA) afectează indirect perfuzia oculară. Presiunea de perfuzie oculară (PPO) este aproximativ diferența dintre tensiunea arterială și PIO. O PPO scăzută poate reduce fluxul sanguin către nervul optic. Tensiunea arterială sistemică ridicată (hipertensiunea) în sine nu îmbunătățește direct glaucomul; de fapt, TA ridicată poate deteriora vasele în timp. Glaucomul la pacienții cu hipertensiune necesită în continuare controlul PIO.
Pe de altă parte, tensiunea arterială excesiv de scăzută poate fi o problemă. Mai multe studii au arătat că tensiunea arterială scăzută, mai ales noaptea, este legată de agravarea glaucomului. Într-un studiu prospectiv al glaucomului cu tensiune normală, pacienții cu scăderi mai profunde sau mai lungi ale TA nocturne au fost mai predispuși să piardă câmpul vizual pe parcursul unui an (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O altă analiză a constatat că o scădere nocturnă a presiunii arteriale medii a fost unul dintre cei mai puternici predictori ai progresiei glaucomului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste constatări implică faptul că, dacă TA scade prea mult, nervul optic ar putea să nu primească suficient sânge.
Cu toate acestea, manipularea TA pentru a trata glaucomul este dificilă. Nu există dovezi din studii clinice că creșterea deliberată a tensiunii arteriale sau prevenirea scăderilor nocturne îmbunătățește vederea sau încetinește glaucomul. De fapt, experții avertizează că stimularea vaselor de sânge pe timpul nopții ar putea cauza alte probleme de sănătate. Un comentariu a menționat că, deși medicii ar putea lua în considerare ajustarea medicamentelor pentru a evita „scăderile” extreme ale TA nocturne, nu există nicio dovadă că acest lucru ajută glaucomul, iar creșterea TA nocturne ar putea dăuna inimii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pe scurt, știm că presiunea de perfuzie scăzută este un risc, dar ne lipsesc datele care să arate că repararea TA rezolvă leziunile glaucomatoase. Majoritatea medicilor oftalmologi vor gestiona hipertensiunea ca de obicei (pentru a proteja sănătatea generală), dar vor evita scăderea prea agresivă a TA pe timpul nopții la pacienții cu glaucom. Ei nu au o terapie specifică pentru TA sau perfuzie aprobată pentru glaucom.
Gestionarea hipotensiunii nocturne
Strâns legată de tensiunea arterială este problema hipotensiunii nocturne – fenomenul de scădere a tensiunii arteriale în timpul somnului. La unele persoane, TA scade natural cu 20-30% pe timpul nopții (numiți „dippers”), dar la câțiva scade chiar mai mult. Studiile au legat scăderile excesive ale TA nocturne de agravarea glaucomului. De exemplu, pacienții cu glaucom cu o scădere nocturnă a TA de peste 10% au avut o pierdere mai rapidă a câmpului vizual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Problema este că nu putem „trata” cu ușurință această scădere. Unii medici verifică TA nocturnă a unui pacient (cu un monitor de 24 de ore) dacă glaucomul progresează în ciuda PIO controlate. Dacă scăderea este foarte mare, ar putea revizui medicamentele pacientului (de exemplu, mutarea pilulelor antihipertensive mai devreme în timpul zilei sau ajustarea dozelor) în speranța de a diminua scăderea.
Dar, din nou, niciun studiu nu a testat dacă aceste ajustări îmbunătățesc de fapt vederea. Dovezile de până acum sunt doar observaționale: TA nocturnă scăzută pare a fi dăunătoare pentru glaucom. Are sens să se evite hipotensiunea extremă (și pentru sănătatea generală), dar dacă acest lucru poate inversa orice leziune glaucomatoasă este necunoscut. În prezent, gestionarea TA nocturne este mai mult o discuție de precauție cu medicii decât o terapie dovedită.
Pe scurt, deși anumite medicamente și măsuri pot crește fluxul sanguin ocular în teorie, nu avem încă dovezi că acestea duc la câștiguri vizuale efective la pacienții cu glaucom. Perfuzia îmbunătățită poate ajuta la protejarea celulelor nervoase rămase, dar studiile nu au arătat o îmbunătățire funcțională clară atribuibilă exclusiv creșterii fluxului sanguin.
Diferențierea perfuziei de presiune: Designuri de studiu
O provocare este că majoritatea modalităților de îmbunătățire a perfuziei modifică și PIO sau invers. De exemplu, chirurgia pentru glaucom sau picăturile oftalmice, de obicei, reduc PIO, ceea ce crește automat presiunea de perfuzie (deoarece presiunea intraoculară este mai mică). Studiile au constatat că după trabeculectomie sau chirurgia cu șunt, pacienții prezintă adesea o densitate vasculară mai mare la OCT-A (reflectând o perfuzie mai bună) în câteva luni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste modificări tind să apară în zonele unde țesutul nervos este încă prezent. Cu toate acestea, deoarece chirurgia reduce, de asemenea, dramatic PIO, este dificil de știut dacă orice încetinire a pierderii vederii se datorează scăderii presiunii sau creșterii fluxului sanguin.
De asemenea, unele studii despre glaucom utilizează medicamente diferite pentru a încerca să izoleze efectele. De exemplu, un studiu crossover a administrat pacienților o picătură care stabilizează tensiunea arterială (dorzolamida) versus o altă picătură (timolol) care poate reduce tensiunea arterială mai mult seara. Grupul tratat cu dorzolamidă a arătat fluctuații mai mici atât ale presiunii intraoculare, cât și ale tensiunii arteriale sistemice în timpul zilei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest design arată cum s-ar putea menține PIO aproximativ constantă, modificând în același timp perfuzia sistemică. Dar chiar și în astfel de studii, legătura cu modificările reale ale vederii nu a fost măsurată.
Studiile viitoare ar putea fi concepute mai explicit pentru a separa acești factori. O idee este un studiu factorial 2×2 în care un factor este reducerea PIO (de ex. chirurgia sau picăturile cu prostaglandine), iar celălalt este o intervenție de perfuzie (de ex. o picătură vasodilatatoare sau controlul temporizat al tensiunii arteriale). Pacienții ar fi randomizați la toate combinațiile, iar rezultatele câmpului vizual ar fi comparate. O altă abordare este utilizarea ochiului pereche ca și control: de exemplu, administrarea unui medicament țintit pe perfuzie unui ochi și a unui placebo neutru celuilalt, în timp ce ambii ochi au un control similar al PIO. Cercetătorii ar putea apoi măsura modificările fluxului OCT-A și ale funcției vizuale în fiecare ochi separat.
Studiile pe animale sau testele de „provocare” pe termen scurt pot, de asemenea, ajuta la izolarea factorilor. De exemplu, unele experimente cresc intenționat tensiunea arterială (cu medicamente) la un animal cu PIO fixă pentru a vedea dacă funcția celulelor retiniene se îmbunătățește. Altele măsoară grosimea retinei și perfuzia înainte și după inducerea artificială a modificărilor fluxului sanguin. La oameni, studiile prospective ar putea monitoriza tensiunea arterială ambulatorie și ar putea înregistra riguros câmpurile vizuale în timp, pentru a vedea dacă orice intervenție care crește presiunea medie de perfuzie (fără a reduce suplimentar PIO) încetinește deteriorarea.
În prezent, cele mai bune indicii provin din studii corelaționale: de exemplu, Park și colab. au constatat că ochii care au prezentat câștiguri mai mari de perfuzie OCT-A după intervenția chirurgicală au avut tendința de a avea o scădere mai lentă a câmpului vizual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, deoarece PIO a scăzut și ea, sunt necesare studii de înaltă calitate pentru a demonstra cauzalitatea. Proiectarea acestor studii va necesita o asociere atentă a intervențiilor, controlul factorilor de confuzie și alegerea unor măsuri sensibile de rezultat.
Puncte finale vasculare potențiale pentru reversibilitate
Dacă terapiile de flux sanguin ar putea „trezi” neuronii disfuncționali, cum am prezice cine se poate îmbunătăți? OCT-A ar putea oferi puncte finale predictive. O idee promițătoare este că densitatea vasculară reziduală în zonele cu strat de fibre nervoase încă intact ar putea marca potențialul de recuperare. De exemplu, după intervenția chirurgicală, regiunile nervului optic cu doar o subțiere ușoară a fibrelor nervoase și o pierdere moderată a perfuziei au fost cele care au prezentat reperfuzie la OCT-A (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste zone parțial viabile ar putea adăposti celule care și-ar putea recăpăta funcția odată ce fluxul sanguin este restabilit. În contrast, regiunile cu pierdere nervoasă severă au avut o recuperare mică, chiar dacă perfuzia s-a îmbunătățit. Astfel, cartografierea densității vasculare peripapilare alături de grosimea stratului de fibre nervoase ar putea dezvălui zone de fibre nervoase „adormite”.
Similar, creșterile densității capilare profunde a capului nervului optic au fost legate de rezultate mai bune. Într-un studiu, pacienții a căror densitate vasculară profundă a capului nervului optic s-a îmbunătățit după intervenția chirurgicală au avut o progresie mult mai mică a câmpului vizual decât cei al căror flux profund nu s-a recuperat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru sugerează că monitorizarea fluxului plexului capilar profund ar putea fi un biomarker funcțional.
Pentru maculă, zona avasculară foveală (ZAF) este, de asemenea, de interes. O scădere a suprafeței ZAF (adică mai multe capilare sau o zonă mai puțin neperfuzată) a fost observată la reducerea PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deși dimensiunea ZAF este studiată în principal în bolile retiniene, ar putea servi ca un punct final vascular în studiile pentru glaucom care vizează perfuzia. Dacă reducerea PIO sau administrarea unui vasodilatator micșorează ZAF sau crește densitatea capilară maculară, acest lucru ar putea indica o perfuzie centrală îmbunătățită, care ar putea ajuta vederea centrală. Un studiu chirurgical a remarcat că măsurătorile ZAF și ale plexului profund au fost sensibile la reducerea PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), implicând utilizarea lor potențială ca puncte finale.
Pe scurt, punctele finale vasculare posibile ar putea include: densitatea capilară peripapilară în zonele nervoase conservate, densitatea vasculară profundă a capului nervului optic, densitatea vasculară maculară (în special în plexul profund) și suprafața ZAF. O perfuzie mai mare în aceste măsuri – sau creșteri semnificative după tratament – ar putea prezice care ochi au neuroni „recuperabili”. Aceste metrici OCT-A, posibil combinate cu măsuri structurale (cum ar fi grosimea celulelor ganglionare retiniene), pot ajuta studiile clinice să selecteze pacienții cel mai probabil să beneficieze de terapiile de perfuzie.
Concluzie
Glaucomul este gestionat în primul rând prin reducerea presiunii intraoculare, dar există dovezi clare că fluxul sanguin deficitar este asociat cu un glaucom mai grav. OCT-Angiografia a arătat că densitatea vasculară redusă la nervul optic și la maculă se aliniază cu o vedere mai slabă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, dacă restabilirea perfuziei poate îmbunătăți de fapt vederea rămâne nedovedit. Studiile pe animale și de laborator sugerează posibile beneficii (de exemplu, inhibitorii Rho-kinazei dilată vasele oculare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), dar câștigurile clinice de vedere din tratamentele pur vasculare nu sunt încă stabilite. Gestionarea cu atenție a tensiunii arteriale sistemice este importantă, dar nu există dovezi din studii că creșterea TA sau prevenirea scăderilor nocturne inversează pierderea câmpului vizual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Cercetările viitoare ar trebui să încerce să separe efectele vasculare de efectele PIO. Acest lucru ar putea implica studii în care PIO este menținută constantă în timp ce se aplică o intervenție de flux sanguin, sau utilizarea ochiului pereche ca un control intern. Scopul ar fi să se vadă dacă perfuzia crescută singură încetinește progresia sau chiar restabilește funcția. Între timp, OCT-A oferă instrumente pentru a evalua care pacienți s-ar putea recupera. De exemplu, ochii cu pierdere moderată de vase, dar cu țesut nervos relativ conservat, ar putea avea o șansă de îmbunătățire odată ce fluxul este amplificat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile ar putea utiliza modificările densității vasculare ca un punct final timpuriu, pentru a prezice dacă vor urma efecte de salvare a vederii.
Deocamdată, pacienții ar trebui să înțeleagă că menținerea controlului presiunii intraoculare rămâne strategia principală. Factorii vasculari reprezintă un domeniu activ de cercetare, dar nu putem încă promite recuperarea vederii prin „stimularea fluxului sanguin”. În practică, medicii pot monitoriza tiparele tensiunii arteriale (în special scăderile nocturne) și pot alege medicamente pentru glaucom care nu compromit excesiv perfuzia, dar modalitățile bazate pe dovezi de recuperare a vederii pierdute prin modificări ale perfuziei sunt încă în curs de apariție. OCT-A a consolidat legătura dintre fluxul sanguin și pierderea vederii glaucomatoase, iar studiile în curs vor clarifica dacă îmbunătățirea fluxului se poate traduce într-o zi în câștiguri funcționale reale.
Surse: Studii și recenzii recente privind cercetarea glaucomului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).