Peptidele căii endotelinei și ischemia capului nervului optic în glaucom

Endotelina-1 și Glaucomul: Fluxul Sanguin, Astrocitele și Terapia

Endotelina-1 (ET-1) este un vasoconstrictor foarte puternic (strânge vasele de sânge) găsit în mod natural în corp. În ochi, nivelurile de ET-1 și semnalizarea sa au fost legate de deteriorarea în glaucom, o boală a nervului optic. Glaucomul implică adesea presiune intraoculară (PIO) ridicată, dar și alți factori – în special reducerea fluxului sanguin și a oxigenului (ischemia) la capul nervului optic – pot contribui. ET-1 poate îngusta vasele mici de sânge din jurul nervului optic și din retină, ducând la o aprovizionare deficitară cu oxigen. De asemenea, afectează astrocitele, celulele de susținere ale nervului optic, care pot deveni hiperactive în condiții de stres. În acest articol, explicăm cum ET-1 și receptorii săi (numiți ETA și ETB) sunt implicați în glaucom, cum ET-1 interacționează cu oxidul nitric (un relaxant al vaselor de sânge), dovezi că nivelurile de ET-1 sunt mai ridicate la pacienții cu glaucom și, în final, cum blocarea receptorilor ET-1 ar putea ajuta la protejarea ochiului (împreună cu provocările unor astfel de tratamente).

Cum afectează ET-1 fluxul sanguin ocular

ET-1 este produs de multe țesuturi oculare (retină, corp ciliar, rețea trabeculară etc.). În mod normal, ajută la reglarea fluxului sanguin și a drenajului umorii apoase. Cu toate acestea, niveluri ridicate de ET-1 provoacă vasoconstricție excesivă. De exemplu, studiile de laborator pe oameni au descoperit că injectarea de ET-1 în ochi scade rapid fluxul sanguin în retină și în capul nervului optic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Îngustarea vaselor de sânge duce la ischemie locală (oxigen redus), care poate leza axonii celulelor ganglionare retiniene (CGR). ET-1 are chiar și un efect toxic direct: poate declanșa apoptoza CGR-urilor (moartea celulară) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Astrocitele – celule gliale în formă de stea din nervul optic – răspund, de asemenea, la ET-1. Când nivelul de ET-1 este ridicat, astrocitele se pot multiplica și își pot schimba forma (un proces numit astrogliosis). Această glioză reactivă poate dăuna în continuare mediului nervului optic. În culturi de laborator, ET-1 determină proliferarea astrocitelor nervului optic, iar acest efect este blocat de inhibitori ai receptorilor ETA sau ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În nervii optici glaucomatoși (de la oameni și animale), cercetătorii au observat o proliferare mai mare a astrocitelor și a GFAP (o proteină de stres) atunci când ET-1 este crescut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oxidul Nitric și ET-1: Echilibrul Tonusului Vascular

În ochii sănătoși, oxidul nitric (NO) și ET-1 se echilibrează reciproc. NO este un vasodilatator (lărgește vasele), în timp ce ET-1 le constrânge. Celulele endoteliale care căptușesc vasele de sânge eliberează NO în condiții normale, relaxând pereții vaselor (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Orice perturbare a acestui echilibru – de exemplu, prea mult ET-1 sau prea puțin NO – poate afecta fluxul sanguin. În artera oftalmică (oculară) umană, experimentele au arătat că blocarea NO provoacă constricția vaselor și că adăugarea de ET-1 provoacă o constricție puternică (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, vasoconstricția indusă de ET-1 poate depăși efectul dilatator al NO. Într-adevăr, în glaucom, producția afectată de NO (adesea din cauza disfuncției endoteliale) este considerată a agrava ischemia indusă de ET-1. În unele studii, administrarea de ET-1 la oameni sau animale a redus semnificativ fluxul sanguin mediat de NO, iar un blocant ETA (cum ar fi BQ-123) ar putea preveni această reducere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Această interacțiune înseamnă că nivelurile ridicate de ET-1 perturbă relaxarea normală indusă de NO, promovând un ciclu dăunător de aprovizionare deficitară cu sânge.

Receptorii ET-1: Semnalizarea ETA și ETB

ET-1 acționează prin legarea a doi receptori principali pe celule, ETA (ET_A) și ETB (ET_B), care se găsesc pe vasele de sânge și pe multe celule oculare (inclusiv neuroni, celule gliale și celule ale rețelei trabeculare). ETA se găsește mai ales pe celulele musculare netede vasculare, iar activarea sa provoacă puternic contracția vaselor. ETB se găsește atât pe celulele musculare netede, cât și pe cele endoteliale; poate provoca, de asemenea, constricție (la fel ca ETA), dar în endoteliu stimulează eliberarea de NO și clearance-ul ET-1.

• Receptorul ETA (ET_A): Când ET-1 se leagă de ETA pe celulele musculare netede vasculare sau pe celulele rețelei trabeculare, provoacă contracție. În sistemul de drenaj al ochiului (rețeaua trabeculară), contracția mediată de ETA strânge rețeaua, crescând PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile pe animale arată că majoritatea efectului ET-1 de creștere a PIO se realizează prin ETA: de exemplu, adăugarea de ET-1 în camera anterioară crește PIO, cu excepția cazului în care este administrat un blocant ETA. În rețeaua trabeculară bovină cultivată, contracția indusă de ET-1 a fost aproape complet oprită de inhibitorul ETA BQ-123, în timp ce blocarea ETB (cu BQ-788) nu a afectat contracția (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În mod similar, la iepuri, creșterea artificială a ET-1 a cauzat hipertensiune oculară (PIO ridicată), care a fost prevenită de un antagonist ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste descoperiri înseamnă că ETA determină blocarea drenajului și creșterea PIO de la ET-1. Blocarea ETA poate, prin urmare, reduce PIO și îmbunătăți perfuzia.

• Receptorul ETB (ET_B): ETB are un rol mai complex. În vasele de sânge, poate ajuta la eliminarea ET-1 și la inducerea eliberării locale de NO (care dilată vasele). Cu toate acestea, în celulele ganglionare retiniene și în astrocitele nervului optic, ETB poate, de fapt, promova stresul celular. Studiile de laborator au descoperit că ET-1 a declanșat apoptoza CGR prin ETB, nu prin ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). CGR-urile au prezentat o moarte indusă de ET-1 care a fost redusă la animalele lipsite de receptori ETB, iar aplicarea unui blocant ETB (BQ-788) a protejat CGR-urile cultivate de apoptoza indusă de ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 a perturbat, de asemenea, transportul axonal rapid în axonii CGR prin ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, ETB pare să medieze efectele neurotoxice directe ale ET-1. ETB de pe astrocite contribuie, de asemenea, la glioză: ET-1 determină proliferarea astrocitelor prin semnalizare combinată ETA/ETB, iar un antagonist mixt o poate opri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Interacțiunea ETA/ETB și Oxidul Nitric

Vasoconstricția indusă de ET-1 prin ETA/ETB poate suprima căile de semnalizare ale NO. Nivelurile ridicate de ET-1 pot reduce activitatea oxid nitric sintazei, scăzând producția de NO și eliminând relaxarea vasculară. În modelele de ateroscleroză, blocarea ETA a restabilit eliberarea endotelială de NO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deși studiile directe în glaucom sunt limitate, în general, în paturile vasculare, ET-1 reduce NO și invers. În ochiul uman, așa cum s-a menționat, injecția cu ET-1 a provocat constricția vaselor, care a putut fi blocată de antagoniștii ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În schimb, donatorii de NO pot contracara ET-1 – în celulele trabeculare oculare, donatorii de NO au relaxat celulele și au inversat contracția indusă de ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În general, ET-1 și NO acționează ca regulatori opuși ai fluxului sanguin ocular: prea mult ET-1 înclină balanța spre constricție și ischemie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Niveluri crescute de Endotelină-1 la Pacienții cu Glaucom

Multe studii au măsurat nivelurile de ET-1 în umoarea apoasă (lichidul clar din partea anterioară a ochiului) și în sânge la pacienții cu glaucom. Dovezile arată niveluri mai ridicate de ET-1 în glaucom. Într-un studiu amplu recent, ET-1 din umoarea apoasă a fost în medie de aproximativ 7,8 pg/mL la pacienții cu glaucom primar cu unghi deschis (GPUD) și 6,1 pg/mL la cei cu glaucom cu tensiune normală (GTN), față de doar 4,0 pg/mL la controalele fără glaucom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Creșterea în GPUD a fost semnificativă statistic. Meta-analizele găsesc în mod similar niveluri crescute de ET-1 plasmatic la GTN și GPUD comparativ cu controalele sănătoase (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De exemplu, o analiză a mai multor studii a raportat că pacienții cu GTN aveau o medie de ~0,60 pg/mL ET-1 plasmatic mai mare decât controalele, iar pacienții cu GPUD ~0,63 pg/mL mai mare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O altă revizuire sistematică a compilat date de la peste 1500 de pacienți cu glaucom și a constatat, de asemenea, niveluri semnificativ mai ridicate de ET-1 atât în sânge, cât și în lichidul ocular al cazurilor de glaucom comparativ cu ochii normali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Cu toate acestea, nu toate studiile sunt perfect de acord. Unele lucrări mai vechi nu au găsit nicio diferență plasmatică, posibil din cauza eșantioanelor mici sau a variațiilor pacienților (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dar, în general, tendința este clară: ET-1 este crescut în glaucom, cel puțin în ochi (și adesea și în sânge) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste niveluri mai ridicate de ET-1 ar putea reflecta disfuncția vasculară sistemică observată la pacienții cu glaucom, în special la cei cu disreglare vasculară sau migrene. Important, creșterea ET-1 în ochi ar putea reduce perfuzia nervului optic și declanșa activarea astrocitelor exact acolo unde apare deteriorarea glaucomatoasă.

Antagoniști ai Receptorilor Endotelina: Modele de Laborator și Efecte

Deoarece ET-1 pare dăunător în glaucom, cercetătorii au testat medicamente care blochează receptorii ETA și ETB în modele animale. Acești antagoniști ai receptorilor de endotelină pot fi medicamente peptidice (cum ar fi BQ-123, BQ-788) sau molecule mici non-peptidice (cum ar fi bosentan, ambrisentan, macitentan).

• Antagoniști peptidici (ex. BQ-123, BQ-788): Aceștia au fost prima generație și sunt adesea utilizați experimental. BQ-123 este selectiv pentru ETA, iar BQ-788 pentru ETB. În modelele de glaucom de laborator, ei confirmă rolurile de mai sus: BQ-123 (blocant ETA) a prevenit creșterile PIO induse de ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) și a oprit contracția rețelei trabeculare cauzată de ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BQ-788 (blocant ETB) a avut un efect redus asupra PIO în acele modele (în concordanță cu rolul mai mic al ETB în drenaj), dar a redus moartea CGR-urilor cauzată de ET-1 în studiile celulare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un studiu a constatat că aplicarea sistemică de BQ-123 a blocat reducerea fluxului sanguin al nervului optic indusă de ET-1 la oameni, arătând că ET-1 a fost cauza acelei constricții (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Antagoniști non-peptidici (ex. bosentan, macitentan, ambrisentan): Aceste medicamente au fost dezvoltate pentru hipertensiunea pulmonară și pot fi administrate oral sau prin injecție. În studiile oculare, acestea arată promițător. De exemplu, macitentanul, un blocant dual ETA/ETB, a fost administrat oral șobolanilor cu glaucom (model cu PIO ridicată). A protejat semnificativ celulele ganglionare retiniene și axonii acestora, chiar dacă nu a redus în continuare PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceasta sugerează un efect neuroprotector direct, separat de presiune. Similar, bosentanul (un alt blocant dual) a prevenit deteriorarea nervului optic atunci când a fost administrat sistemic în modele de glaucom la șoareci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La șobolanii diabetici, picăturile oftalmice topice de bosentan au ajuns efectiv la retină (probabil prin scleră) și au prevenit activarea glială și moartea celulară (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste rezultate sugerează că blocanții non-peptidici pot ajunge în ochi și pot ajuta.

În rezumat, în modelele preclinice, antagoniștii selectivi ETA au demonstrat că reduc răspunsurile PIO la ET-1 și diminuează deteriorarea indusă de presiune (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), în timp ce antagoniștii selectivi ETB sau antagoniștii duali ajută la prevenirea neurotoxicității directe a ET-1 (protecția CGR-urilor) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Blocada duală a avut tendința de a fi cea mai protectoare în ansamblu.

Perspective Terapeutice și Provocări

Țintirea ET-1 este atractivă ca terapie pentru glaucom, deoarece ar putea ajuta dincolo de simpla reducere a PIO. Prin îmbunătățirea fluxului sanguin în capul nervului optic și calmarea astrocitelor, blocanții receptorilor ET pot încetini neurodegenerarea. Într-adevăr, așa cum s-a menționat, bosentanul sau macitentanul sistemic a fost neuroprotector în modelele animale de glaucom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dacă aceste descoperiri se transpun, adăugarea unui antagonist al receptorilor ET ar putea proteja vederea chiar și atunci când medicamentele de reducere a presiunii sunt la limita superioară a dozei.

Cu toate acestea, există provocări. Efectele secundare sistemice ale blocantelor de endotelină sunt semnificative. Medicamente precum bosentan și ambrisentan pot provoca hipotensiune arterială sistemică, creșteri ale enzimelor hepatice, retenție de lichide, dureri de cap și, în special, malformații congenitale severe dacă sunt utilizate în timpul sarcinii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acestea apar deoarece ET-1 este important în vasele de sânge din întregul corp. Pentru pacienții cu glaucom (care pot fi vârstnici sau pot avea probleme cardiovasculare), astfel de efecte secundare sunt grave. De exemplu, toxicitatea hepatică dependentă de doză limitează cât de mult poate lua un pacient (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pentru a reduce riscurile sistemice, cercetătorii explorează administrarea oculară țintită. Ideal, un blocant ET ar putea fi administrat sub formă de picătură oculară sau implant care să rămână în mare parte în ochi. Există semne timpurii că acest lucru ar putea funcționa: într-un model murin de boală oculară diabetică, picăturile oculare zilnice de bosentan au pătruns în ochi prin scleră și au protejat celulele retiniene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sugerând că chiar și moleculele mari pot fi livrate. Alte strategii includ implanturi oculare cu eliberare lentă sau terapie genică pentru a reduce local ET-1. Dacă un antagonist ET specific ochiului poate fi creat, acesta ar putea evita efectele asupra tensiunii arteriale, dar ar îmbunătăți în continuare perfuzia nervului optic și ar reduce glioza.

Concluzie

În rezumat, endotelina-1 este o peptidă puternică ce poate agrava glaucomul prin constricția vaselor de sânge din ochi și activarea astrocitelor. Niveluri ridicate de ET-1 au fost găsite în ochii și sângele pacienților cu glaucom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 acționează în principal prin receptorii ETA pentru a crește presiunea intraoculară și a întrerupe fluxul sanguin, și prin receptorii ETB pentru a dăuna direct celulelor ganglionare retiniene și a provoca glioza. Deși este nevoie de mai multe cercetări, blocarea acestei căi oferă o perspectivă promițătoare. În studiile pe animale, antagoniștii receptorilor de endotelină au îmbunătățit fluxul sanguin și au protejat neuronii retinei independent de reducerea PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Orice terapie viitoare trebuie să evite cu atenție efectele sistemice. Noi modele de medicamente și metode de administrare oculară sunt în studiu, astfel încât tratamentul să acționeze specific în ochi. Dacă vor avea succes, medicamentele care blochează endotelina – poate sub formă de picături oculare sau dispozitive implantabile – ar putea completa tratamentele existente pentru glaucom, prin conservarea nervului optic printr-un flux sanguin mai bun și inflamație redusă. Cercetările continue ar putea transforma această cale într-o terapie neuroprotectoare practică pentru pacienții cu glaucom.