Introducere
Glaucomul este o cauză frecventă de pierdere a vederii care apare atunci când celulele ganglionare retiniene (CGR) – celulele nervoase care conectează ochiul la creier – mor treptat. După cum menționează o recenzie, glaucomul este „caracterizat prin degenerarea CGR și pierderea câmpului vizual” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu alte cuvinte, pacienții își pierd încet vederea laterală și, în cele din urmă, vederea centrală. Toate medicamentele actuale pentru glaucom scad presiunea oculară, dar medicii caută în mod activ modalități de a proteja direct celulele nervului optic. O idee este utilizarea factorului de creștere nervoasă (NGF), o proteină naturală care ajută nervii să supraviețuiască și să crească. NGF este ca un îngrășământ pentru anumite celule nervoase (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În ochii sănătoși, sprijină supraviețuirea CGR – în glaucom, nivelurile de NGF pot scădea, așa că adăugarea de NGF suplimentar ar putea încetini pierderea CGR.
NGF și Neuroprotecția
NGF este o proteină mică (o neurotrofină) care se leagă de receptorii neuronilor și le spune „creșteți și trăiți”. Studiile pe animale și în laborator arată că NGF „joacă un rol crucial în supraviețuirea, diferențierea și creșterea neuronală” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În ochi, celulele ganglionare retiniene au receptori NGF, ceea ce înseamnă că pot răspunde atunci când NGF este prezent. Ideea este că furnizarea de mai mult NGF ar putea neuroproteja aceste celule. Cu alte cuvinte, NGF ar putea bloca semnalele de moarte celulară în glaucom și ar menține CGR-urile în viață mai mult timp.
Este important de reținut că medicamentele cu NGF există deja pentru alte afecțiuni oculare. În 2018, FDA a aprobat un colir cu NGF topic (denumirea comercială Oxervate, denumirea generică cenegermin) pentru a trata cheratita neurotrofică, o boală corneană (de suprafață) în care corneea se vindecă prost. Acest colir NU este aprobat pentru glaucom. Utilizarea sa pentru glaucom ar fi off-label, ceea ce înseamnă că medicii ar putea încerca legal, dar asigurătorii de obicei nu vor plăti, iar oamenii de știință nu știu încă dacă funcționează pentru această utilizare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Până în prezent, orice tratament cu NGF pentru pacienții cu glaucom este experimental și se realizează în afara ghidurilor oficiale.
NGF în studiile de glaucom pe animale
Mai multe experimente pe animale sugerează că NGF adăugat poate proteja nervul optic. Într-un studiu pe șobolani (glaucom indus de presiune ridicată), ochii netratați au pierdut aproximativ 40% din CGR-urile lor în 7 săptămâni. Șobolanii cărora li s-au administrat picături oculare cu NGF au pierdut mult mai puține celule nervoase (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). De fapt, cercetătorii au raportat că tratamentul cu NGF „a inhibat semnificativ” moartea programată a CGR-urilor (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Un alt studiu pe șobolani a găsit rezultate similare: presiunea oculară ridicată a cauzat leziuni retiniene grave, dar picăturile oculare zilnice cu NGF „au redus semnificativ deficitul” de CGR-uri comparativ cu ochii netratați (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pe scurt, în multiple modele de rozătoare, NGF topic a încetinit pierderea celulelor nervoase profund în retină.
Într-un model de glaucom pe iepuri (presiune crescută de un gel în ochi), cercetătorii au injectat NGF în jurul ochiului (retrobulbar) înainte de leziune. Acei iepuri au avut, de asemenea, mai puține leziuni ale nervului optic, în timp ce blocarea NGF în același timp a înrăutățit leziunile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Privite împreună, aceste rezultate pe animale susțin ideea că NGF poate salva CGR-urile de leziuni asemănătoare glaucomului (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF și studii clinice (rapoarte umane mici)
Evidența clinică la oameni este încă foarte limitată. Într-un raport open-label, trei pacienți cu glaucom sever, progresiv, au primit picături oculare cu NGF (împreună cu medicamentele lor normale pentru presiune) timp de trei luni (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Aceștia erau pacienți a căror vedere se înrăutățea în ciuda unui bun control al presiunii. După tratament, toți trei au arătat „îmbunătățiri de lungă durată” în diverse teste de vedere (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Mai exact, rezultatele testelor lor de câmp vizual s-au îmbunătățit, semnalele electrice ale nervului optic (ERG de model) s-au îmbunătățit și chiar sensibilitatea la contrast și acuitatea vizuală s-au îmbunătățit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru este convingător, dar foarte preliminar. Nu a existat un grup de control, iar o serie atât de mică nu poate dovedi eficacitatea.
Nu s-au efectuat încă studii clinice ample cu NGF în glaucom. (Majoritatea lucrărilor clinice cu NGF s-au concentrat pe bolile corneei și retinei.) Dar aceste rapoarte de caz sugerează că picăturile oculare cu NGF ar putea ajuta vederea în glaucom. Medicii ar măsura succesul într-un studiu real prin lucruri precum grosimea stratului de fibre nervoase OCT (pentru a vedea dacă țesuturile nervoase sunt conservate) și testele standard de câmp vizual (pentru a vedea dacă pierderea vederii încetinește). În studiul mic, s-au observat îmbunătățiri ale scorurilor câmpului vizual și ale măsurătorilor electrice (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ceea ce sugerează un beneficiu funcțional real.
Peptide derivate din NGF și terapii viitoare
Deoarece NGF este o proteină mare, care poate fi dificil de administrat, cercetătorii explorează și peptide care imită NGF-ul. Acestea sunt lanțuri scurte de aminoacizi concepute pentru a acționa ca NGF prin activarea aceluiași receptor (TrkA) de pe neuroni. De exemplu, un grup a proiectat peptide mici corespunzătoare a două bucle ale moleculei de NGF. Aceste peptide s-au legat de TrkA și au declanșat aceleași semnale de creștere ca NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În experimentele de leziuni nervoase la șobolani, cea mai eficientă peptidă (numită L1L4) a redus leziunile nervoase și durerea, la fel ca NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deși această lucrare a vizat nervii periferici (nu ochiul), demonstrează un principiu: peptidele asemănătoare NGF pot proteja neuronii. Pe viitor, peptide similare ar putea fi testate pentru nervul optic. Astfel de medicamente peptidice ar putea fi mai ieftine și mai stabile decât NGF complet, dar sunt încă în stadii incipiente de laborator.
Dozaj și administrare: Picături versus injecții
Medicamentul NGF aprobat (cenegermin) se administrează sub formă de picături oculare – o picătură în ochiul afectat de șase ori pe zi, timp de opt săptămâni (www.ncbi.nlm.nih.gov). Acest regim a fost testat în studiile privind bolile corneene și se pare că NGF poate ajunge în partea din spate a ochiului în acest mod. În studiile de glaucom menționate mai sus, cercetătorii au folosit, în general, și picături topice.
În contrast, injecțiile directe de NGF în sau lângă globul ocular nu sunt utilizate la oameni (deoarece NGF sistemic provoacă dureri severe, iar injectarea în ochi riscă complicații). Cu toate acestea, animalele primesc uneori injecții locale: iepurilor li s-a administrat o injecție în spatele ochiului (retrobulbar) cu NGF înainte de leziunea glaucomatoasă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), iar acest lucru a ajutat la protejarea nervilor lor. Se consideră că injecțiile ar putea livra mai mult NGF în regiunea nervului optic. Dar pentru moment, forma testată mai sigură este picătura oculară.
Merită menționat aspectele practice: picăturile de cenegermin (Oxervate) trebuie păstrate congelate și apoi refrigerate odată deschise (www.ncbi.nlm.nih.gov). Sunt ambalate în flacoane congelate cu gheață carbonică și, odată dezghețate, ar trebui refrigerate și utilizate în termen de două săptămâni (www.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru le face puțin greoaie de utilizat. Orice terapie cu NGF sau peptidă pentru glaucom ar necesita o manipulare specială similară.
Măsurarea succesului: Teste de câmp vizual și imagistică
În orice studiu al tratamentelor pentru glaucom, se utilizează două rezultate principale:
- Teste de câmp vizual – acestea cartografiază cât de mult din vederea periferică are un pacient; un câmp vizual care se înrăutățește înseamnă că se pierde mai multă vedere. (Testele raportează un scor de „deviație medie”.)
- Tomografia în Coerență Optică (OCT) – o scanare non-invazivă care măsoară grosimea stratului de fibre nervoase retiniene (fibrele celulelor ganglionare). Subțierea pe OCT indică pierderea CGR.
Micul studiu cu NGF în glaucom a raportat scoruri mai bune ale câmpului vizual după tratament (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile viitoare ar analiza și scanările OCT: dacă NGF protejează cu adevărat celulele nervoase, pierderea grosimii stratului pe OCT ar trebui să încetinească în comparație cu progresia normală a glaucomului.
Alte măsuri includ acuitatea vizuală, sensibilitatea la contrast și electrofiziologia (cum ar fi ERG de model sau VEP). În acea serie de cazuri necontrolate, toți acești parametri au arătat îmbunătățiri (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deși promițătoare, aceste constatări trebuie confirmate în studii controlate folosind măsurile standard de mai sus.
Siguranță și efecte secundare
Datele disponibile sugerează că NGF topic este destul de sigur de utilizat în ochi. Principalele efecte secundare sunt iritațiile locale. În informațiile oficiale de prescriere și în studiile cu cenegermin, aproximativ 15–16% dintre pacienți au raportat durere oculară la utilizarea picăturilor (www.ncbi.nlm.nih.gov). Unii oameni au, de asemenea, roșeață, inflamație sau lăcrimare (www.rxlist.com). Aceste efecte sunt de obicei ușoare și se rezolvă după întreruperea tratamentului. Nu au fost raportate efecte secundare sistemice grave cu NGF ocular – proteina nu intră ușor în fluxul sanguin din ochi. De fapt, o recenzie a menționat că absorbția sistemică este scăzută și majoritatea pacienților nu au reacții adverse (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Acest lucru contrastează cu administrarea NGF prin injecții sau perfuzii în corp: cu decenii în urmă, studiile clinice cu NGF injectabil pentru boli neurologice au constatat dureri severe și mialgii la pacienți (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ceea ce a oprit acele studii. Vestea bună este că utilizarea NGF în ochi pare să evite aceste probleme. Până acum, în afară de iritația oculară, picăturile cu NGF nu au avut probleme majore de siguranță în studiile mici de glaucom (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Mimeticile peptidice ar împărtăși probabil acest avantaj de siguranță dacă sunt utilizate topic (sunt mici și non-toxice), dar date specifice nu sunt încă disponibile. În orice caz, tratamentul ocular evită riscul de efecte secundare răspândite. Pacienții ar trebui să urmărească în continuare roșeața oculară, înrăutățirea durerii sau semnele alergice și să le raporteze prompt medicului lor.
Cost și disponibilitate
Un obstacol major pentru terapia cu NGF este costul și accesibilitatea. Cenegermin (Oxervate) este foarte scump. Un studiu recent a constatat că opt săptămâni de tratament (cursul standard) pot ajunge la ordinul a zeci de mii de dolari per pacient. De exemplu, datele Medicare din 2019–2020 arată că cheltuielile totale pentru cenegermin au fost de aproximativ 287 milioane de dolari pentru 2410 pacienți (www.sciencedirect.com). Aceasta înseamnă un cost mediu (brut) de aproximativ 120.000 de dolari per pacient per curs. Co-plățile din buzunar au fost de obicei de câteva mii de dolari (mediana de aproximativ 5.800 de dolari) (www.sciencedirect.com).
Datorită prețului, cenegerminul este de obicei acoperit de asigurare doar atunci când este utilizat pentru boala corneană aprobată, nu și pentru glaucom off-label. Pacienții și medicii trebuie să treacă printr-un proces special de aprobare sau să finanțeze costul în mod privat. Picăturile trebuie comandate de la farmacii de specialitate și păstrate congelate, ceea ce adaugă complexitate (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Terapiile peptidice (dacă vor fi vreodată aprobate) ar fi probabil, de asemenea, costisitoare la început, deoarece sunt medicamente biologice. Nu există versiuni generice ale cenegerminului. Pe scurt, tratamentele bazate pe NGF nu sunt larg disponibile și rămân accesibile în principal în centrele oftalmologice majore sau prin programe de cercetare. Orice discuție despre utilizarea NGF pentru glaucom trebuie să ia în considerare aceste probleme de cost și accesibilitate.
Concluzie
Pe scurt, strategiile bazate pe factori de creștere sunt promițătoare pentru salvarea celulelor nervoase lezate în glaucom, dar nu sunt încă pregătite pentru utilizare de rutină. Datele de laborator și cele clinice timpurii sugerează că NGF poate proteja celulele ganglionare retiniene și chiar poate îmbunătăți vederea la un unii pacienți (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Noi peptide asemănătoare NGF sunt concepute pentru a imita acest efect (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, singurul colir cu NGF aprobat (cenegermin) este pentru o boală corneană (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Utilizarea sa în glaucom ar fi off-label. Deși acest lucru a generat interes off-label, înseamnă și că asigurătorii, de obicei, nu îl plătesc. Până acum, siguranța a fost acceptabilă (în mare parte durere oculară ușoară) (www.ncbi.nlm.nih.gov), dar costul este foarte ridicat (www.sciencedirect.com).
Pentru pacienți: este entuziasmant că cercetările explorează modalități de a conserva nervul optic, dar nicio terapie cu NGF nu a fost dovedită eficientă sau sigură pentru glaucom până acum. Medicii și pacienții ar trebui să fie precauți. Dacă un clinician oferă picături cu NGF pentru glaucom, fiți conștienți că este o utilizare experimentală — medicul va trebui să obțină medicamentul în mod special și să explice că dovezile sunt preliminare. Este necesară mai multă cercetare (studii mai ample) pentru a ști dacă NGF sau peptidele sale pot încetini cu adevărat pierderea vederii. Între timp, tratamentele standard pentru glaucom (scăderea presiunii oculare) rămân cea mai bună strategie dovedită, în timp ce terapiile cu NGF rămân o adăugare promițătoare, dar nedovedită.