Inhibitorii ROCK dincolo de PIO: Regenerare Axonală, Perfuzie și Neuroprotecție
Glaucomul este o boală a nervului optic caracterizată prin pierderea celulelor nervoase retiniene (celule ganglionare retiniene, sau CGR) și pierderea vederii. Reducerea presiunii intraoculare (PIO) este singura metodă dovedită de a încetini progresia glaucomului, dar celulele nervoase mor și din cauza altor factori de stres (flux sanguin deficitar, toxine etc.). Inhibitorii Rho kinazei (ROCK) sunt o nouă clasă de picături pentru glaucom (ex. netarsudil, ripasudil) care relaxează canalele de drenaj ale ochiului pentru a reduce PIO. În mod promițător, studiile de laborator sugerează că aceste medicamente ar putea de asemenea proteja și ajuta la regenerarea fibrelor nervului optic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu alte cuvinte, pe lângă reducerea presiunii, inhibitorii ROCK ar putea stimula creșterea axonilor, îmbunătăți fluxul sanguin al nervului optic și proteja direct CGR-urile. Mai jos rezumăm descoperirile de laborator și cele clinice timpurii privind aceste efecte, comparăm netarsudil cu ripasudil și discutăm cum studiile clinice ar putea testa beneficiile lor non-PIO.
Creșterea Neuritelor și Regenerarea Axonală
În modelele de laborator de leziuni nervoase, inhibitorii ROCK au demonstrat în mod repetat capacitatea de a stimula regenerarea nervoasă. De exemplu, la rozătoare cu zdrobire a nervului optic, ripasudilul topic administrat zilnic a crescut semnificativ numărul axonilor CGR în curs de regenerare comparativ cu lipsa tratamentului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fapt, de trei ori mai multe fibre nervoase s-au extins dincolo de 250 µm la șoarecii tratați cu ripasudil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un alt studiu a constatat că netarsudilul (un blocant ROCK/transportor de NE) a blocat pierderea axonală indusă de TNF în nervii optici de șobolan prin activarea căilor celulare de „curățare” (autofagie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În esență, netarsudilul a conservat axonii în condiții de leziuni toxice.
De asemenea, inhibarea generală a ROCK (cu alți agenți precum Y-27632) poate încuraja extinderea neuritelor atunci când sunt prezenți factori de creștere (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Într-o cultură retiniană de șobolan adult cu mielină inhibitoare, Y-27632 singur nu a stimulat creșterea neuritelor CGR – dar, atunci când a fost combinat cu un factor de creștere (CNTF), a produs o înmugurire nervoasă robustă (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste descoperiri sugerează că blocarea ROCK singură nu este magică, dar poate declanșa creșterea dacă mediul este susținut.
Mai recent, un studiu cuprinzător pe șoareci a confirmat că picăturile oculare cu ripasudil au salvat dramatic CGR-urile după leziune. La șase săptămâni după creșterea PIO în modelul de glaucom, doar aproximativ 6,6% dintre CGR-uri au fost pierdute în ochii tratați cu ripasudil, comparativ cu o pierdere de 36% fără medicament (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). După zdrobirea nervului optic, ripasudilul a menținut aproximativ 68,6% dintre CGR-uri în viață, comparativ cu doar aproximativ 51% la controale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pe scurt, inhibarea ROCK a dublat sau triplat literalmente celulele nervoase supraviețuitoare în aceste condiții adverse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile pe animale ca acestea susțin puternic ideea că inhibitorii ROCK pot susține regenerarea fibrelor nervoase și supraviețuirea CGR-urilor după leziune.
Perfuzia Capului Nervului Optic
Nervul optic necesită un flux sanguin constant. Inhibitorii ROCK pot relaxa vasele de sânge și pot îmbunătăți circulația. În teorie, un medicament care îmbunătățește fluxul sanguin la nivelul capului nervului optic ar putea proteja CGR-urile. Într-adevăr, experimentele arată că blocantele ROCK fac exact acest lucru. O recenzie menționează că aplicarea unui inhibitor ROCK poate crește reglarea tonusului vascular prin căile endotelinei-1, „îmbunătățind perfuzia capului nervului optic și reducând ulterior pierderea CGR-urilor” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Dovezile pe animale susțin acest lucru. La iepuri, un inhibitor ROCK (numit SNJ-1656) a crescut semnificativ fluxul sanguin la nivelul capului nervului optic după administrarea picăturilor oculare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În alte teste, toxinele care au constrâns vasele și au redus perfuzia nervului optic (cum ar fi endotelina-1 sau fenilefrina) au putut fi contracarate de picăturile oculare cu fasudil sau ripasudil. Când au fost aplicate blocante ROCK, fluxul sanguin s-a restabilit, iar excavarea discului optic (un semn de deteriorare a glaucomului) și pierderea CGR-urilor au fost reduse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În mod remarcabil, un studiu a constatat că îmbunătățirea fluxului de la ripasudil nu a coincis în timp cu scăderea PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), implicând că efectul vascular poate fi independent de presiune.
Datele clinice timpurii sugerează un beneficiu uman. La pacienții cu glaucom, un mic studiu de angiografie-OCT a comparat efectele ripasudilului versus un alfa-agonist asupra vaselor sanguine peripapilare. După tratament, ochii tratați cu ripasudil au prezentat o creștere semnificativă (~12,5%) a densității capilare retiniene superficiale, în timp ce grupul de control nu a arătat nicio modificare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru sugerează că ripasudilul în doză mică poate îmbunătăți perfuzia sanguină retiniană la ochiul uman (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Important, măsurătorile circulației profunde a nervului optic nu s-au modificat în acel studiu scurt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) În general, datele pe animale și cele umane timpurii indică faptul că inhibarea ROCK poate stimula perfuzia capului nervului optic și a retinei, ceea ce ar putea contribui la protejarea CGR-urilor de leziunile ischemice.
Neuroprotecția CGR-urilor
Studiile de laborator arată în mod consecvent că inhibitorii ROCK pot proteja direct CGR-urile, dincolo de orice efect asupra fluxului sanguin. De exemplu, ochii glaucomatoși au adesea niveluri ridicate de semnalizare activă RhoA. La șobolani, blocantele Rho kinazei au protejat CGR-urile atât de toxicitatea chimică (NMDA), cât și de leziunile cauzate de un eveniment de ischemie-reperfuzie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu alte cuvinte, CGR-urile stresate în mod normal de toxine asemănătoare glutamatului sau de pierderea sanguină scurtă au fost cruțate atunci când ROCK a fost inhibată.
Dovezi suplimentare provin din modele celulare și animale de stres oxidativ. Un studiu japonez din 2025 a expus CGR-uri de șobolan la stres oxidativ în cultură și a injectat NMDA (o excitotoxină) la șoareci. Ripasudilul a inhibat semnificativ moartea CGR-urilor: în cultura celulară a prevenit pierderea CGR-urilor vii și a suprimat activitatea enzimelor distructive, iar la șoareci a redus considerabil subțierea retinei și pierderea CGR-urilor cauzate de NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autorii au concluzionat că beneficiul ripasudilului a provenit din mecanisme antioxidative, arătând că poate proteja celulele nervoase împotriva leziunilor oxidative (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
În total, aceste descoperiri – în modele de șobolan, șoarece, iepure și celule – indică faptul că inhibitorii ROCK pot stabiliza CGR-urile și axonii în condiții ostile. Aceștia par să contracareze semnalizarea toxică și reacțiile gliale inflamatorii, menținând CGR-urile în viață mai mult timp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dacă astfel de efecte se traduc la oameni, pacienții ar putea păstra mai multă vedere pentru mai mult timp chiar și atunci când presiunea este controlată.
Compararea Netarsudilului și Ripasudilului
Netarsudilul și ripasudilul sunt ambii inhibitori ROCK, dar prezintă unele diferențe. Netarsudilul (Rhopressa, 0,02%) a fost primul aprobat în SUA; nu numai că blochează ROCK, dar inhibă și transportorul de norepinefrină (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest efect al NE ajută la dilatarea venelor episclerale și la reducerea rezistenței la ieșire (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudilul (0,4%) este utilizat în Japonia și în anumite părți ale Asiei; are o greutate moleculară foarte mică și relaxează puternic țesutul de ieșire convențional (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudilul poate provoca mai multe hemoragii conjunctivale (sângerări mici) din cauza efectului său venos, în timp ce ripasudilul provoacă în mod obișnuit roșeață (hiperemie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Posologia diferă, de asemenea: netarsudilul este administrat o dată pe zi (adesea la culcare pentru a minimiza roșeața) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudilul este administrat de obicei de două ori pe zi (dimineața și seara). Dacă programul de dozare afectează neuroprotecția este nedovedit. În studiile pe animale, pot fi necesare concentrații mai mari sau expunere continuă pentru efecte nervoase (de exemplu, un studiu pe șoareci a utilizat picături cu ripasudil 2% zilnic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Studiile la om de până acum s-au concentrat pe reducerea PIO și au utilizat regimurile aprobate. Rămâne o întrebare deschisă dacă creșterea frecvenței sau a momentului administrării ar putea îmbunătăți neuroprotecția fără efecte secundare inacceptabile.
Important, nu toți inhibitorii ROCK acționează la fel. În modelele de leziuni ale nervului optic, fasudilul (un ROCKi mai puțin potent) nu a promovat regenerarea, în timp ce Y-27632 a făcut-o (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De asemenea, SNJ-1656 și ripasudil au demonstrat fiecare efecte axon-protectoare la animale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Comparații directe între netarsudil și ripasudil pentru efectele nervoase nu au fost efectuate la oameni. Pe baza datelor disponibile, ambii par capabili de neuroprotecție în condiții de laborator, dar eficacitatea lor poate varia. În practică, acțiunea suplimentară de blocare a NE a netarsudilului ar putea adăuga beneficii vasculare, în timp ce inhibarea ROCK mai puternică a ripasudilului ar putea fi mai potentă asupra celulelor. Sunt necesare mai multe studii comparative directe.
Semnale Clinice Timpurii de Recuperare Funcțională
Dovezile clinice privind beneficiile non-PIO la pacienți sunt încă în curs de apariție. După cum s-a menționat, creșterea densității capilare retiniene cu ripasudil la ochii glaucomatoși (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) sugerează un beneficiu de perfuzie oculară care s-ar putea traduce în funcție. Dincolo de imagistică, s-ar putea căuta o îmbunătățire a vederii sau o stabilitate a câmpului vizual. Cu toate acestea, niciun studiu amplu nu a demonstrat încă că vreun inhibitor ROCK inversează pierderea vizuală. Testele câmpului vizual și imagistica nervului optic în studiile pivotale au urmărit în mare parte siguranța și PIO, nu neuroprotecția. Acestea fiind spuse, unele rapoarte de caz descriu perimetrie îmbunătățită sau sensibilitate la contrast cu inhibitorii ROCK, dar acestea sunt anecdotice.
Un semn promițător este efectul asupra fluxului sanguin: deoarece fluxul sanguin redus este un factor de risc în glaucomul cu tensiune normală, un medicament care stimulează perfuzia oculară ar putea ajuta în special acești pacienți (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Descoperirea OCT-A cu ripasudil sugerează că o modificare reală, măsurabilă a fluxului sanguin ocular este posibilă. Pentru a conecta acest lucru la „recuperarea funcțională”, studiile viitoare vor trebui să demonstreze că astfel de îmbunătățiri vasculare încetinesc pierderea vederii sau restabilesc funcția nervoasă (de exemplu, ERG cu model îmbunătățit sau acuitate vizuală). Până atunci, rezultatele de laborator oferă speranța că există beneficii independente de PIO care pot fi exploatate în practica clinică.
Proiectarea Studiilor pentru a Testa Efectele Neuroprotective
Izolarea beneficiilor non-PIO la pacienți va necesita o proiectare atentă a studiilor. O strategie este de a minimiza diferențele de PIO, astfel încât orice modificare a funcției nervoase să poată fi atribuită altor efecte ale medicamentului. De exemplu, un studiu ar putea include pacienți aflați sub terapie maximă de reducere a PIO (sau cu glaucom cu tensiune normală) și să adauge netarsudil sau placebo. Dacă ambele brațe mențin o presiune similară, atunci orice pierdere mai lentă a câmpului vizual sau îmbunătățire a fluxului sanguin al nervului optic la imagistică ar putea fi atribuită inhibitorului ROCK. O altă idee este un design încrucișat: pacienții trec de la o picătură care scade pur și simplu presiunea (cum ar fi o prostaglandin) la una care conține un inhibitor ROCK, menținând în același timp aceleași ținte de PIO.
Criteriile finale ar trebui să se concentreze pe sănătatea nervilor, nu doar pe presiune. Progresia câmpului vizual, sensibilitatea la contrast sau testele de vedere la contrast scăzut ar putea detecta modificări funcționale subtile. Biomarkerii imagistici, cum ar fi angiografia OCT (densitatea vasculară) sau grosimea stratului de fibre nervoase bazată pe OCT, pot fi măsurați în timp. Testele electrofiziologice (electroretinograma de tip pattern) măsoară direct funcția CGR-urilor și ar putea dezvălui îmbunătățiri înainte ca testele de vedere sau de câmp vizual să o facă. Durata studiului trebuie să fie suficient de lungă pentru a observa diferențe în progresie. În cele din urmă, ar putea fi utilizate strategii de combinare (inhibitor ROCK plus o picătură standard versus picătură standard singură), cu toți pacienții echivalați pentru presiunea medie.
În toate cazurile, cheia este de a „controla” efectul PIO. De exemplu, dacă un braț are netarsudil pe lângă o prostaglandin și celălalt braț are un placebo pe lângă prostaglandin, ambele ar trebui să mențină aceeași PIO (ajustând alte medicamente după caz). Apoi, investigatorii compară rezultatele non-presionale. Ca precedent, un studiu precum studiul LoGTS (care a comparat două medicamente cu scădere similară a PIO, dar cu efecte neurologice diferite) ar putea servi ca model. În cele din urmă, vor fi necesare studii clinice randomizate controlate bine concepute, cu criterii finale neuro-specifice, pentru a demonstra orice beneficii de conservare a vederii ale inhibitorilor ROCK dincolo de reducerea presiunii.
Concluzie
Pe scurt, inhibitorii ROCK arată promisiuni mult dincolo de reducerea PIO. În studiile de laborator, aceștia îmbunătățesc regenerarea axonilor și stabilizează CGR-urile sub stres, și îmbunătățesc fluxul sanguin al nervului optic. Atât netarsudilul, cât și ripasudilul pot declanșa aceste efecte protectoare la animale. Datele umane timpurii sugerează o perfuzie retiniană mai bună cu ripasudil și indică faptul că această cale merită explorată. Pentru pacienți, aceasta înseamnă că inhibitorii ROCK ar putea într-o zi să ajute la conservarea vederii prin mai mult decât doar subțierea lichidului ocular. Cercetările în curs și studiile clinice inteligent concepute ne vor spune dacă aceste beneficii non-presionale se traduc în pierderea mai lentă a vederii sau chiar în o anumită recuperare a funcției. Dacă da, inhibitorii ROCK ar putea deveni o terapie cu acțiune duală: reducerea presiunii și protejarea activă a nervului optic.