Este Glaucomul Genetic

Introducere

Da – glaucomul este adesea ereditar, dar povestea este mult mai complexă decât o singură „genă a glaucomului”. Faptul de a avea o rudă de gradul întâi (părinte, frate sau copil) cu glaucom îți crește riscul dramatic – cu aproximativ 4 până la 9 ori comparativ cu populația generală (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu alte cuvinte, istoricul familial este un semnal de avertizare foarte puternic. Totuși, majoritatea cazurilor de glaucom nu sunt cauzate de o singură mutație moștenită. În schimb, glaucomul este de obicei o boală poligenică, multifactorială – ceea ce înseamnă că zeci sau chiar sute de variante genetice comune contribuie fiecare puțin la risc, iar factorii de mediu (vârsta, tensiunea arterială, utilizarea steroizilor etc.) joacă, de asemenea, roluri cheie. În acest articol, deslușim genetica: identificăm câteva gene rare care pot provoca glaucom de sine stătătoare și explicăm vasta rețea de alte gene care cresc subtil riscul. Explorăm, de asemenea, modul în care riscul genetic variază între grupurile etnice, ce noi teste și tratamente genetice promițătoare sunt la orizont și ce ar trebui să facă pacienții astăzi cu istoricul familial sau rezultatele testelor genetice în mână.

Glaucomul Monogenic – Când o Singură Genă Conduce Boala

Câteva gene ale glaucomului urmează moștenirea clasică „mendeliană” (cum ar fi siclemia sau fibroza chistică), în special în cazurile cu debut precoce. Acestea sunt relativ rare, dar au un impact foarte mare. Le evidențiem pe cele majore:

• MYOC (miocilină). Aceasta a fost prima genă a glaucomului descoperită. Mutațiile în MYOC cauzează glaucom primar cu unghi deschis (GPUD) juvenil și la adulți. În glaucomul cu debut juvenil (vârste cuprinse între ~3 și 40 de ani), mutațiile MYOC apar la aproximativ 10% dintre pacienți (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (până la ~30–36% în unele studii timpurii). În GPUD la adulți (debut după vârsta de 40 de ani), mutațiile MYOC reprezintă aproximativ 3–5% din cazuri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste mutații acționează într-un mod dominant; dacă aveți o copie defectă a MYOC, aveți un risc ridicat de glaucom pe parcursul vieții (eyewiki.org). De exemplu, o mutație comună a MYOC numită p.Gln368Ter se găsește aproape exclusiv la persoanele de origine europeană și, prin ea însăși, prezintă un risc foarte ridicat – studiile populaționale arată că purtătorii acestei variante au o probabilitate de aproximativ 7 ori mai mare de a dezvolta GPUD decât non-purtătorii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Nu toate persoanele cu mutația dezvoltă glaucom, ilustrând că și alți factori contează.)

• OPTN (optineurină) și TBK1 (TANK-binding kinase 1). Aceste două gene sunt legate de glaucomul cu tensiune normală (GTN), o formă de glaucom cu unghi deschis care apare chiar și atunci când presiunea intraoculară nu este crescută. În familii rare cu GTN agresiv, au fost găsite mutații în OPTN sau duplicări ale TBK1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste mutații acționează, de asemenea, într-o manieră dominantă. Deoarece OPTN și TBK1 sunt implicate în căile de stres celular și de moarte, descoperirea lor a arătat că mecanismele neurodegenerative (nu doar presiunea ridicată) pot determina glaucomul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• CYP1B1. Această genă (care codifică o enzimă citocrom P450) este cauza majoră a glaucomului congenital primar (GCP) – glaucomul care apare la naștere sau în copilărie. Mutațiile în CYP1B1 sunt autozomal recesive, ceea ce înseamnă că un copil trebuie să moștenească două copii defecte (una de la fiecare părinte) pentru a dezvolta boala. La nivel mondial, mutațiile CYP1B1 sunt de departe cea mai comună cauză a GCP, în special în populațiile cu rate ridicate de căsătorii înrudite (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Într-o revizuire amplă, peste 70 de mutații diferite ale CYP1B1 au fost identificate la pacienții cu GCP din multe țări (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Deoarece aceasta este o cauză bine stabilită, oricărui copil cu glaucom congenital adevărat i se oferă de obicei consiliere genetică și testare a CYP1B1.

• FOXC1 și PAX6. Deși nu sunt „gene ale glaucomului” clasice în sine, mutațiile în aceste gene de dezvoltare cauzează disgeneză de segment anterior (subdezvoltare a unghiului ocular și a irisului), adesea cu glaucom precoce (de exemplu, sindromul Axenfeld–Rieger sau aniridia). Acestea sunt autozomal dominante. Ele ne reamintesc că genele de dezvoltare a ochilor pot cauza indirect glaucomul. (Mutațiile FOXC1 și PAX6 se prezintă mai des cu malformații oculare sau sindroame, dar uneori primul lucru observat este glaucomul.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1 (gene de glaucom prin exfoliere). Un alt risc genetic de profil înalt provine din sindromul de pseudoexfoliere (PXF), o afecțiune legată de vârstă în care materialul sub formă de fulgi înfundă drenajul. S-a constatat că variantele din apropierea genei LOXL1 conferă un risc extrem de ridicat pentru glaucomul exfoliativ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Interesant este că aproape toată lumea peste 60 de ani are una dintre „allelele de risc LOXL1”, dar doar o minoritate dezvoltă sindromul de exfoliere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest puzzle rezolvat arată că chiar și un risc genetic „puternic” nu poate cauza boala decât dacă alți factori se aliniază. Cercetătorii au descoperit și alte loci (cum ar fi ABCA1 și FNDC3B) în scanările genomice ale pacienților cu exfoliere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dar aceștia conferă un risc mult mai mic.

Pe scurt, glaucomul pur cu o singură genă este neobișnuit (poate 3–5% din cazurile la adulți în general (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), dar atunci când apare, afectează adesea persoanele tinere și poate fi sever. Cunoașterea acestor gene ajută în familiile rare sau cazurile pediatrice. Majoritatea glaucomului astăzi este poligenic.

Glaucomul ca Boală Poligenică

Pentru marea majoritate a pacienților, nicio singură „genă a glaucomului” nu explică boala. În schimb, multe variante genetice comune contribuie fiecare cu un pic de risc. Peste 120 de loci de susceptibilitate au fost acum legați de glaucom prin studii ample de asociere la nivelul întregului genom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fiecare locus conține adesea una sau mai multe gene implicate în structura oculară sau sănătatea nervilor. Iată temele cheie din aceste descoperiri:

• Gene de Reglare a PIO: Presiunea intraoculară crescută este cel mai mare factor de risc modificabil, așa că nu este surprinzător că multe variante de risc afectează controlul presiunii. Variantele în sau lângă TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 și altele au fost asociate cu o presiune intraoculară mai mare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De exemplu, un studiu GWAS a constatat că SNP-urile comune din genele GAS7 și TMCO1 au fost semnificativ legate de nivelurile PIO, iar aceleași SNP-uri au arătat asocieri ușoare cu glaucomul în analizele combinate (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TMCO1 și GAS7 sunt ambele active în rețeaua trabeculară și retină.) Variantele care determină grosimea corneei centrale (gene precum COL5A1 și CYP1B1) afectează, de asemenea, indirect riscul, deoarece corneea mai subțire subevaluează presiunea și este un factor de risc separat. Pe scurt, studiile la nivelul întregului genom au confirmat că biologia legată de presiune (producția și drenajul apei, complianța țesuturilor etc.) este condusă de multe gene.

• Genele Nervului Optic și ale Celulelor Ganglionare Retiniene: Alți loci influențează cât de robust este nervul optic sau cum gestionează celulele ganglionare stresul. De exemplu, SIX6 și ATOH7 sunt gene de dezvoltare importante pentru supraviețuirea celulelor ganglionare retiniene, iar variantele de aici afectează riscul de glaucom. SNP-uri în gene legate de matricea extracelulară a lamei cribroase (unde fibrele nervoase ies din ochi) apar și ele. Studiile au găsit, de asemenea, variante în gene precum CYP1B1 (din nou) și LAMB2 implicate în țesuturile conjunctive oculare, sau CKS1B implicată în funcția neuronilor. Genele funcționale exacte sunt încă în curs de clarificare, dar, în esență, aceste variante fac nervul optic mai mult sau mai puțin vulnerabil la leziuni cauzate de presiune sau alte insulte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Căi Vasculare și Neurodegenerative: Unii loci ai glaucomului se suprapun cu gene cunoscute în reglarea tensiunii arteriale sau neurodegenerare. De exemplu, variantele la PDE7B și FMNL2 (găsite în studii multietnice) afectează funcția vasculară și au fost legate de glaucom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Locurile CAV1/CAV2 sunt implicate în funcția endotelială (căptușeala vaselor de sânge). Aceste descoperiri sugerează că fluxul sanguin afectat sau sănătatea neuronilor retinei interne fac parte din tabloul complex al glaucomului.

• Alte Gene Contribuitoare: Studiile GWAS au implicat, de asemenea, gene care afectează dimensiunea și anatomia ochiului (ceea ce ar putea predispune la închiderea unghiului) și metabolismul (de exemplu, genele de gestionare a colesterolului precum ABCA1, care pot influența sănătatea nervilor). Adesea, fiecare variantă are o dimensiune mică a efectului; doar atunci când multe allele de risc se acumulează, ele creează o creștere semnificativă a riscului de boală.

Luate împreună, arhitectura genetică a glaucomului la adulți este stratificată: câteva mutații rare, cu efect mare, pot provoca boli severe precoce, dar sute de variații comune în genom adaugă fiecare un șoaptă de risc. Doar în ansamblu (uneori măsurate printr-un scor de risc poligenic) ele devin evidente.

Riscul Genetic și Etnia

Peisajul genetic al glaucomului arată destul de diferit în diferite grupuri etnice. Unii factori de risc sunt specifici strămoșilor:

• Populații de Origine Europeană: Anumite variante de glaucom sunt mult mai comune la persoanele de origine europeană. De exemplu, mutația MYOC p.Gln368Ter menționată mai sus este observată, în esență, doar la europeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cohortele europene mari au descoperit, de asemenea, mulți loci (peste 100) prin meta-analize (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Din această cauză, o persoană de origine europeană cu un istoric familial puternic este mai probabil să poarte o alelă de risc ridicat cunoscută (cum ar fi în MYOC sau CAV1/CAV2) decât cineva din altă origine.

• Populații de Origine Africană: Persoanele de origine vest-africană au o prevalență de aproximativ 3-4 ori mai mare a GPUD comparativ cu europenii și asiaticii. Motivele genetice exacte sunt încă în studiu. Unele studii GWAS multietnice arată că ereditabilitatea generală a glaucomului este ridicată în toate grupurile, dar multe variante de risc cunoscute identificate la europeni nu au explicat pe deplin riscul african mai mare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studii precum meta-analiza GERA/UK Biobank au constatat că afro-americanii din cohortă au avut o prevalență mult mai mare a glaucomului (16,1%) decât albii (7,4%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Au arătat, de asemenea, că în cadrul ascendenței afro-americane, o proporție mai mare de ascendență genetică africană (vs europeană) a crescut riscul de GPUD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Exact ce gene stau la baza acestui lucru este un subiect major de cercetare – poate implica unele variante care sunt comune la persoanele de origine africană, dar rare în altă parte. În prezent, panourile de testare genetică bazate în mare parte pe date europene sunt mai puțin predictive pentru pacienții de culoare.

• Populații Asiatice – Glaucom Primar cu Unghi Îngust (GPUÎ): Asiaticii de Est (chinezi, japonezi etc.) au rate foarte ridicate de glaucom cu unghi închis – o formă foarte diferită, cauzată de anatomia îngustă a ochiului. Studiile genetice la asiatici au identificat loci complet diferiți asociați cu riscul de închidere a unghiului. Studiul GWAS de referință realizat de Vithana et al. a constatat că PLEKHA7, COL11A1 și un locus lângă PCMTD1/ST18 sunt legate de GPUÎ la asiatici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste gene influențează structura segmentului anterior și a irisului. Astfel, o persoană din Asia de Est poate purta allele de risc care predispun puternic la unghiuri înguste, care sunt, în esență, absente în populațiile europene. (Prin contrast, europenii sunt mai predispuși la boala cu unghi deschis.) Grupurile din Pacificul de Vest și Asia de Sud-Est prezintă modele similare.

• Genetica Exfolierii (PXF) la Nivel Mondial: Pseudoexfolierea este foarte comună în Scandinavia, Islanda și părți ale Mediteranei, și se găsește, de asemenea, la persoanele de culoare și asiatici, dar cu allele de „risc” diferite*. După cum s-a menționat, variantele de risc LOXL1 sunt aproape universale în toate etniile – aproape toată lumea primește o copie de risc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – dar numai unii dezvoltă glaucom prin exfoliere. Acest lucru sugerează că există încă „al doilea impact” genetic sau de mediu necunoscut. Cercetătorii au observat că, chiar dacă alela de risc LOXL1 este comună (adesea >80% la persoanele afectate), penetranța sa variază. De exemplu, în populațiile nordice, haplotipul de risc LOXL1 este observat la ~80% dintre pacienții cu PXF, dar și la ~40% dintre controalele potrivite (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În populațiile africane și asiatice, versiunile „de risc” și „non-risc” ale LOXL1 se inversează de fapt – un exemplu clar că LOXL1 singur nu este suficient pentru a explica cine dezvoltă boala. Pe scurt, LOXL1 arată că a avea o alelă de risc este aproape un dat, dar boala necesită totuși alți factori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Instrumente și Cercetări Genetice Emergente

Genetica pătrunde în clinică pentru glaucom în mai multe moduri:

• Scoruri de Risc Poligenic (SRP): Un SRP combină sute sau mii de variante cu risc mic într-un singur scor. Studiile recente au arătat că indivizii din primele câteva percentile ale unui SRP pentru glaucom pot avea un risc comparabil cu persoanele cu o singură mutație cu risc ridicat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În practică, cercetătorii pot genotipa o persoană pentru SNP-uri cunoscute asociate cu glaucomul și pot calcula un percentil de risc. APOG și alte grupuri au demonstrat că un SRP ridicat poate identifica persoane asimptomatice care au un risc de viață mult mai mare cu decenii înainte de apariția oricărei leziuni. De exemplu, o analiză a biobăncii din Marea Britanie a constatat că persoanele din primii 5% ai SRP au avut un risc de glaucom de câteva ori mai mare decât cei cu scor median (magnitudine similară cu un istoric familial pozitiv) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În fiecare an sunt descoperite mai multe variante, astfel încât precizia SRP se îmbunătățește constant. Foarte curând, un SRP bine validat (poate combinat cu vârsta pacientului și măsurătorile oculare) ar putea fi utilizat pentru a identifica persoanele cu risc ridicat pentru screening precoce, chiar înainte ca orice glaucom să fie evident clinic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Farmacogenomică: De ce unii pacienți răspund bine la un anumit tratament, în timp ce alții nu? Studiile încep să răspundă la această întrebare. De exemplu, variantele genetice în gena receptorului prostaglandin F (PTGFR) și alte căi de acțiune a medicamentelor au fost legate de cât de bine va scădea presiunea intraoculară a unui pacient la picăturile oculare cu analogi de PG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O recenzie recentă enumeră SNP-uri în gene precum ABCB1 (un transportor de medicamente), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) și PTGFR însăși care corelează cu eficacitatea picăturilor cu prostaglandină (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În viitor, am putea testa ADN-ul unui pacient pentru a prezice ce medicament pentru glaucom va funcționa cel mai bine sau va provoca mai puține efecte secundare, avansând către terapia personalizată.

• Terapia Genică și CRISPR: Cercetarea fundamentală explorează activ modalități de a corecta sau compensa defectele genetice. O strategie este livrarea unei copii sănătoase a unei gene sau a unui factor protector prin vectori virali (cum ar fi AAV) în țesuturile oculare. De exemplu, studiile pe animale au introdus gene care cresc fluxul de ieșire al rețelei trabeculare sau codifică factori de creștere neuroprotectori. O altă strategie este editarea genetică bazată pe CRISPR. O dovadă dramatică de concept a venit de la Jain et al. (PNAS, 2017), care au folosit CRISPR/Cas9 într-un model murin de glaucom MYOC. Prin tăierea selectivă a genei MYOC mutante în rețeaua trabeculară, au redus stresul reticulului endoplasmic, au scăzut presiunea intraoculară și au oprit deteriorarea ulterioară a nervului optic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru a demonstrat că este tehnic posibil să se editeze genele glaucomului în țesutul ocular viu. Alte laboratoare testează CRISPR pe diferite ținte ale glaucomului și utilizează livrarea virală. Deși studiile pe oameni sunt încă la ani distanță, aceste progrese sugerează că într-o zi s-ar putea „repara” o mutație a glaucomului înainte ca pacientul să sufere chiar și leziuni nervoase. (Cel puțin, aceste abordări ar putea inspira noi medicamente care să imite efectele lor.)

Testarea Genetică și Sfaturi Familiale

Având în vedere toată această complexitate, ce ar trebui să facă pacienții astăzi în legătură cu genetica? Iată câteva îndrumări practice:

• Când este adecvată testarea genetică? În prezent, testarea genetică de rutină pentru glaucomul cu debut la adulți nu este standard, deoarece majoritatea cazurilor sunt poligenice, iar testele actuale nu sunt încă predictive. Excepția rară este reprezentată de copii sau adulți tineri cu glaucom familial clar. Oftalmologii pot solicita teste pentru o singură genă sau panouri mici pentru MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1 etc., dacă un pacient are glaucom cu debut foarte precoce sau boală congenitală. Identificarea unei mutații în astfel de cazuri poate informa gestionarea și confirma diagnosticul (a se vedea ghidurile Sondajului Național (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Pentru pacienții vârstnici tipici cu GPUD, nu există un test genetic specific care să confirme boala – diagnosticul rămâne clinic (examinare oculară și date). Unele clinici de genetică specializate pot oferi panouri extinse de gene pentru glaucom, dar acestea sunt utilizate în principal pentru cercetare sau cazuri complexe.

• Interpretarea istoricului familial: Dacă aveți o rudă apropiată cu glaucom, ar trebui să îi spuneți medicului oftalmolog. Nu aveți nevoie de testare genetică; mai degrabă, ar trebui să începeți screeningul de rutină mai devreme și mai des. De exemplu, un copil cu un părinte care are GPUD ar putea începe să consulte un oftalmolog la vârsta de 30 de ani, în loc să aștepte până la 50 de ani. La fel, frații și surorile pacienților cu glaucom ar trebui să se verifice regulat. Rețineți că două persoane pot purta aceeași mutație genetică și pot avea rezultate foarte diferite – o persoană ar putea dezvolta glaucom ușor cu debut tardiv, în timp ce alta dezvoltă glaucom sever precoce. Genetica nu este destin. Totuși, cunoașterea istoricului familial este unul dintre cei mai buni indicatori de risc pe care îi avem, așa că fiți prudenți cu examinările.

• Ce să le spuneți copiilor și fraților dumneavoastră: Informați-i că glaucomul poate fi ereditar, așa că au nevoie de examinări oculare regulate. Glaucomul este insidios și nedureros în stadiile incipiente, așa că doar o examinare oftalmologică îl poate depista înainte de pierderea vederii. Nu este nevoie să îi alarmați, dar asigurați-vă că rudele știu să se verifice, poate cu prima lor examinare cu pupila dilatată la vârsta adultă tânără, dacă există un istoric familial puternic. Din nou, chiar dacă un părinte are glaucom, acest lucru nu garantează că un copil îl va dezvolta – doar crește șansele. Pot fi liniștiți că tratamentele moderne (picături, lasere, intervenții chirurgicale) pot proteja vederea dacă glaucomul este depistat precoce.

• Limitări actuale: Rețineți că predicțiile genetice sunt încă imperfecte. O scrisoare sau un test care spune „aveți o genă de glaucom” nu înseamnă că vă așteaptă o orbire imediată – mulți purtători nu dezvoltă niciodată boala din cauza complexității genetice și a factorilor de stil de viață. În schimb, un test negativ nu exclude glaucomul viitor, deoarece riscul poligenic și mediul joacă roluri enorme. Problemele etice includ confidențialitatea datelor genetice și impactul psihologic al cunoașterii riscului pentru o boală incurabilă. În prezent, testarea genetică se efectuează de obicei în cercetare sau în centre specializate, iar rezultatele ar trebui interpretate cu un consilier sau specialist. Pacienții nu ar trebui să-și schimbe terapia sau să înceteze examinările oculare exclusiv pe baza constatărilor genetice actuale.

• Privind în viitor – utilizarea de rutină a geneticii: În următorii 5–10 ani ne așteptăm ca instrumentele genetice să devină mai integrate. Calculatoarele SRP pentru riscul de glaucom ar putea fi validate și oferite prin clinici oftalmologice sau chiar servicii genetice directe către consumator (așa cum se întâmplă în bolile de inimă). Terapia genică pentru glaucom este puțin probabil să devină o rutină în mai puțin de un deceniu, dar studiile CRISPR sau de livrare a genelor ar putea începe în anii următori pentru cazurile cu risc ridicat. Pentru moment, cel mai acționabil pas este screeningul informat: utilizați istoricul familial (și, în cele din urmă, scorul de risc poligenic) pentru a ghida când și cât de des să vă examinați.

Concluzie

Concluzie: Genetica contează în glaucom, dar nu este destin. Dacă aveți un istoric familial, sunteți la risc mai mare și ar trebui să vă verificați regulat. Nu intrați în panică dacă o rudă sau un test arată o mutație – înseamnă pur și simplu că dumneavoastră și medicul dumneavoastră ar trebui să fiți extra vigilenți în monitorizarea presiunii intraoculare și a sănătății nervului optic. În schimb, chiar și fără o mutație cunoscută, puteți dezvolta glaucom din efectul combinat al multor gene cu risc mic și al îmbătrânirii. Progresele în panourile genetice, scorurile de risc și terapiile sunt la orizont. În curând ar putea deveni o rutină utilizarea geneticii pentru îngrijirea personalizată a glaucomului – identificarea persoanelor cu risc ridicat înainte de pierderea oricăror celule nervoase și adaptarea tratamentelor la alcătuirea lor genetică. Între timp, cea mai bună strategie rămâne depistarea precoce prin examinări oculare regulate, în special pentru cei cu orice istoric familial de glaucom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).