Substância P, Dor e Neuroinflamação no Glaucoma

Substância P, Dor e Neuroinflamação no Glaucoma

O glaucoma é uma doença ocular crónica que danifica o nervo ótico e pode levar à perda de visão. Muitas pessoas com glaucoma também sofrem de desconforto da superfície ocular – vermelhidão, ardor ou secura ocular – especialmente se usam colírios ou foram submetidas a cirurgia. Estes sintomas não são apenas desconfortáveis, mas podem dificultar a adesão ao tratamento do glaucoma. Os investigadores descobriram que a Substância P – uma pequena proteína (neuropeptídeo) libertada pelas terminações nervosas – desempenha um papel fundamental na dor e inflamação ocular. Compreender como a Substância P funciona pode ajudar-nos a tratar estes sintomas. Este artigo explica o papel da Substância P na inflamação e dor ocular, por que isso é importante para pacientes com glaucoma, e o que os estudos nos dizem sobre medicamentos que bloqueiam esta via. É importante salientar que distinguimos aliviar os sintomas (como a secura ou alívio da dor) de proteger a visão (retardar o dano nervoso no glaucoma).

Substância P e Neuroinflamação

A Substância P (SP) é uma molécula de sinalização produzida pelas células nervosas. Quando os nervos são irritados ou lesionados, libertam Substância P no tecido circundante. A Substância P liga-se então ao seu recetor (chamado recetor de neuroquinina-1, ou NK1R) em células próximas. Isto desencadeia vários efeitos: os vasos sanguíneos no tecido expandem-se e tornam-se permeáveis, as células imunitárias (como os glóbulos brancos) são recrutadas e substâncias químicas inflamatórias (citocinas) são libertadas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em termos simples, a Substância P diz ao corpo: “Algo está errado aqui – enviem ajuda!” Este processo é chamado inflamação neurogénica. Ajuda a combater infeções ou a curar danos, mas também causa vermelhidão, inchaço e dor. Por exemplo, na córnea (a parte transparente da frente do olho), a Substância P causa a dilatação dos vasos sanguíneos e a chegada de células imunitárias (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Também amplifica diretamente os sinais de dor ao atuar nas fibras nervosas (fibras Aδ e C) que transportam a dor para o cérebro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Como a córnea é um dos tecidos mais inervados do corpo, pode produzir e responder a muita Substância P (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Normalmente, uma pequena quantidade de SP ajuda a regular a produção de lágrimas e os reflexos de piscar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mas após lesão ou irritação crónica (como alergia ou olho seco), os níveis de SP podem aumentar. Níveis elevados de SP podem tornar a córnea e a conjuntiva (a parte branca do olho) muito mais sensíveis e inflamadas. Em experiências, o bloqueio da ação da SP reduz fortemente a inflamação: os nervos que não possuem o recetor de SP mostram menos células imunitárias a chegar, e os ratos que não têm SP apresentam menos inchaço (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por outras palavras, a Substância P aumenta a inflamação – e a dor – no olho.

Por que a Substância P é Importante para o Glaucoma e o Desconforto Ocular

O glaucoma em si é caracterizado pela perda de células ganglionares da retina (CGRs) na parte posterior do olho (a retina). No entanto, muitas pessoas com glaucoma experimentam sintomas da superfície ocular não relacionados com a visão: secura, ardor, dor ou olhos vermelhos. Estes sintomas frequentemente resultam de conservantes em colírios ou inflamação causada por cirurgias, e podem envolver a Substância P. Por exemplo, colírios irritantes ou substâncias estranhas na superfície ocular fazem com que os nervos da córnea libertem mais SP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o que, por sua vez, aumenta a inflamação e a dor. Estudos mostram que, quando a superfície ocular está inflamada, os nervos trigeminais (os que sentem o olho) começam a expressar muito mais Substância P (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isto cria um ciclo vicioso: olhos secos ou lesionados produzem SP, a SP causa mais inflamação e sensibilização nervosa, o que, por sua vez, aumenta o desconforto e a instabilidade lacrimal.

Para os pacientes com glaucoma, o aumento do desconforto ocular pode reduzir a qualidade de vida e a adesão ao tratamento. Enquanto o uso de lentes de contacto ou a cirurgia, mesmo que temporariamente, aumentam os níveis de SP ocular, a medicação para o glaucoma (especialmente as que contêm cloreto de benzalcónio) também irrita a superfície ocular. Ao alimentar a dor e a vermelhidão ocular, a SP pode tornar o tratamento do glaucoma mais oneroso. Abordar esta neuroinflamação poderia, portanto, aliviar os sintomas, melhorando o conforto.

Por outro lado, o glaucoma consiste fundamentalmente em proteger o nervo ótico e a visão. Pesquisas emergentes sugerem que a Substância P também tem papéis na retina, onde pode, de facto, ajudar a manter os neurónios e os vasos sanguíneos saudáveis. Por exemplo, um estudo em retinas de ratos descobriu que a adição de Substância P protegia as células ganglionares da retina de lesões experimentais (dano excitotóxico) e ajudava a selar a barreira hemato-retiniana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nesse cenário, a SP reduziu a morte celular e preveniu a permeabilidade dos vasos retinianos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas descobertas sugerem que as ações da SP podem ser dependentes do contexto. Na parte frontal do olho, a SP tende a impulsionar a inflamação e a dor; na parte posterior do olho, a SP pode apoiar a sobrevivência celular.

Esta diferença realça um ponto importante: tratar a dor ocular (sintomas) não é o mesmo que tratar a doença (glaucoma). Muitos tratamentos, como colírios anti-inflamatórios ou bloqueadores do recetor NK1, podem aliviar a dor e a vermelhidão, mas não diminuem diretamente a pressão ocular nem impedem o dano do nervo ótico. Inversamente, a redução da pressão ocular com cirurgia ou medicamentos para o glaucoma preserva a visão, mas pode não aliviar o desconforto da superfície. Terapias futuras precisarão de abordar ambos os aspetos: acalmar a inflamação prejudicial para aliviar os sintomas, enquanto também protegem as células retinianas para preservar a visão.

Modulação da Substância P: Pesquisa em Doenças Oculares

Investigadores testaram várias formas de bloquear a sinalização da Substância P em doenças oculares, principalmente usando antagonistas do NK1R. A maioria dos trabalhos ainda é experimental (estudos em animais e casos humanos iniciais), mas os resultados são encorajadores para o alívio dos sintomas.

Estudos Pré-clínicos (Modelos Animais)

• Olho Seco e Dor Corneana: Um estudo recente em ratos induziu olho seco através da dessecação dos olhos e depois testou um bloqueador de NK1R (L-733,060, um medicamento de pesquisa) como colírio. Os ratos que receberam L-733,060 tiveram muito menos dor (medida ao limpar com uma solução hipertónica) e uma abertura palpebral mais normal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). As suas córneas apresentaram níveis mais baixos de Substância P e nervos mais saudáveis. De facto, o grupo tratado manteve as fibras nervosas corneanas, enquanto os ratos não tratados perderam nervos devido à inflamação (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isto mostra que o bloqueio da SP no olho seco pode aliviar a dor e proteger a anatomia nervosa (os principais desfechos foram o comportamento de dor, a quantidade de SP e a densidade nervosa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).

• Antagonistas da Neuroquinina-1 (Ensaios em Animais): Os investigadores estudaram bloqueadores de NK1 aprovados pela FDA (usados para náuseas em quimioterapia) como potenciais colírios. Por exemplo, o bloqueio nasal de NK1R (gotas tópicas de fosaprepitant) num modelo de rato de dor corneana aguda reduziu grandemente os comportamentos de dor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Numa experiência, uma única gota de fosaprepitant (com concentração de 1–5%) praticamente parou a dor ocular induzida por sal em ratos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mesmo em doses mais baixas (0,2%), o uso repetido ao longo de dias aliviou a dor. O fosaprepitant também diminuiu os níveis de Substância P no fluido lacrimal e nas córneas inflamadas, e reduziu a infiltração de células imunitárias (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outro estudo utilizou formulações de aprepitant (duas versões em gel) num modelo de rato de olho seco tóxico. O aprepitant tópico reduziu a coloração corneana (menos danos epiteliais) e a dor ao limpar em comparação com lágrimas artificiais ou até mesmo colírios esteroides (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Melhorou a sensibilidade corneana e a densidade nervosa, e diminuiu os glóbulos brancos na superfície (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, em olhos de animais, bloquear o recetor de SP (NK1R) com medicamentos como L-733,060, fosaprepitant ou aprepitant consistentemente reduziu os sintomas de dor ocular, inflamação e dano nervoso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

• Efeitos Retinianos da Substância P: Como referido, alguns estudos laboratoriais entregaram Substância P na cavidade vítrea para testar a sobrevivência das células retinianas. Nesses casos, a SP atuou protetoramente – reduzindo a morte de células ganglionares da retina sob stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isto sugere que, na retina, a SP pode ter uma sinalização neuroprotetora benéfica. No entanto, nenhum estudo testou ainda bloqueadores de NK1 para o glaucoma em si. Todos os tratamentos atuais para o glaucoma focam-se na redução da pressão; a pesquisa de modulação da SP até agora está em modelos de dor superficial ou da retina.

Experiência Clínica (Humanos)

A experiência humana com bloqueadores de SP para doenças oculares é muito limitada. Alguns relatos de casos e pequenos ensaios fornecem sinais iniciais:

• Série de Casos de Fosaprepitant (Três Pacientes): Investigadores oculares italianos relataram o tratamento de três pacientes que tinham dor ocular crónica e grave, apesar dos tratamentos habituais. Estes pacientes tinham doenças inflamatórias da superfície (não glaucoma em si) e receberam colírios de fosaprepitant durante várias semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Um paciente recebeu uma gota de baixa dose (0,01%) e dois receberam gotas de dose mais alta (1%), duas vezes ao dia, durante 3–4 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A dor foi medida numa escala analógica visual (VAS) e com um questionário de olho seco (OSDI). Todos os três pacientes relataram grandes reduções da dor após apenas uma semana de tratamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os médicos também notaram a cicatrização do dano da superfície corneana e menos vermelhidão. Importante, nenhum teve quaisquer efeitos adversos ou alterações na pressão ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Quando o tratamento foi interrompido, a dor gradualmente retornou e melhorou novamente com o retratamento. Este pequeno relatório sugere que o fosaprepitant tópico pode aliviar fortemente a dor e inflamação ocular em pessoas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Estudo de Ciência da Visão Translacional (Pré-clínico): Num modelo pré-clínico de olho seco usando cloreto de benzalcónio, os investigadores testaram duas fórmulas experimentais de gel de aprepitant. Uma formulação (X1) superou significativamente o veículo e até mesmo um colírio esteroide. Reduziu a coloração da córnea e a dor, e melhorou a sensibilidade e densidade nervosa em ratos tratados (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Este estudo ainda não tem dados humanos, mas mostra como um bloqueador de SP pode funcionar num cenário mais realista de olho seco.)

• Resumo da Dor da Superfície Ocular (Revisão): Uma revisão de Lasagni Vitar et al. resumiu que a inibição da SP “inibe fortemente a dor, inflamação e neovascularização da córnea” em múltiplos modelos laboratoriais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sabe-se que os níveis de SP estão elevados nas lágrimas de pacientes com inflamação ocular grave (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estes autores apontam que o fosaprepitant (marca Emend, um medicamento anti-náusea aprovado) “pode ser facilmente formulado como colírio” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) e pode tornar-se uma nova terapia para a dor ocular.

No geral, os principais desfechos nestes estudos incluem:

• Medidas de Dor: Testes comportamentais em animais (ex: limpeza ocular após irritação) e escalas de dor do paciente (VAS ou questionários) para quantificar o alívio.
• Sinais da Superfície Ocular: Coloração com fluoresceína corneana (para ver danos), vermelhidão e biópsias para células imunitárias.
• Sensibilidade e Nervos da Córnea: Estesiometria de Cochet–Bonnet em pacientes e densidade nervosa por microscopia confocal em animais.
• Níveis de Lágrimas/SP: Concentração de Substância P em lágrimas ou gânglios trigeminais como medida de atividade neurogénica.
• Resultados Visuais: No contexto do glaucoma, quaisquer alterações no campo visual ou na camada de fibras nervosas da retina seriam o desfecho final, mas tais dados ainda não existem para terapias com SP.

Uma via de administração comum em todos estes estudos focados nos olhos é o colírio tópico. Por exemplo, os ratos receberam pequenas gotas de antagonistas de NK1 diretamente na córnea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em humanos, a série de casos relatada usou frascos de colírios. As concentrações testadas variam amplamente – de 0,1 mg/mL até 50 mg/mL em modelos animais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Para referência, 10 mg/mL é 1%, e 0,1 mg/mL é 0,01%.) Os detalhes de formulação ainda são experimentais: um estudo usou um gel (aprepitant em ácido hialurónico) e outros usaram soluções. As gotas foram tipicamente administradas uma a várias vezes ao dia durante dias ou semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dependendo do modelo e da gravidade.

Alívio dos Sintomas vs. Proteção da Visão

É crucial compreender a diferença entre alívio sintomático e neuroproteção. Substâncias que aliviam os sintomas – como um bloqueador de SP que reduz a dor e a vermelhidão ocular – podem melhorar muito o conforto e a qualidade de vida. Esse tipo de terapia geralmente funciona rapidamente, pois interrompe diretamente a sinalização da dor ou a inflamação. De facto, todos os estudos acima mostram melhorias rápidas nas pontuações de dor e na cicatrização da superfície (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Para os pacientes, isto significa que podem sentir-se mais confortáveis, usar melhor os seus colírios e ter menos efeitos secundários de irritação persistente.

No entanto, o alívio dos sintomas não protege automaticamente o nervo ótico nem retarda o glaucoma. O glaucoma é impulsionado pela alta pressão ocular e outros processos neurodegenerativos. A abordagem padrão continua a ser a redução da pressão (com colírios, lasers ou cirurgia), que comprovadamente salva a visão. Um medicamento que apenas bloqueie a Substância P não alteraria a pressão intraocular ou o metabolismo das células ganglionares. Da mesma forma, um antagonista de NK1R pode reduzir a inflamação na parte posterior do olho (teoricamente), mas nenhum ensaio humano demonstrou que pode preservar o campo visual. Em resumo: Os tratamentos atuais que visam a SP devem ser vistos como terapias de conforto (como gotas lubrificantes ou esteroides leves), não como curas para o glaucoma.

Claro, a pesquisa sobre a neuroproteção do glaucoma está ativa (por exemplo, bloqueadores de NMDA, bloqueadores de canais de cálcio, antioxidantes) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas nada ainda foi comprovado em clínicas além do controlo da pressão. Qualquer tratamento futuro baseado em SP para o glaucoma precisaria de ensaios rigorosos mostrando que não só alivia os sintomas, mas também retarda a perda nervosa. Por enquanto, devemos gerir as expectativas: bloquear a Substância P pode fazer com que o olho se sinta melhor e reduzir a inflamação da superfície ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas não é um substituto para a terapia do glaucoma que protege a visão.

Segurança e Status Regulatório

Fosaprepitant (IV) e aprepitant (oral) já são medicamentos aprovados pela FDA para prevenir náuseas em pacientes de quimioterapia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os seus efeitos secundários sistémicos conhecidos são leves (ex: fadiga, prisão de ventre), uma vez que afetam principalmente o centro do vómito do cérebro. Importante, eles não foram aprovados para condições oculares; qualquer uso atual no olho é experimental ou off-label.

Felizmente, os poucos estudos sobre uso ocular relatam boa segurança até agora. Na série de casos humanos, os pacientes usaram gotas de fosaprepitant diariamente durante semanas sem efeitos secundários (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A sua pressão ocular manteve-se normal e não houve sinais de toxicidade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos em animais também não notaram efeitos adversos nas doses testadas. Como os bloqueadores de SP atuam nos nervos e na imunidade, preocupações teóricas poderiam incluir afetar a produção de lágrimas ou a cicatrização da córnea, mas estas não surgiram nos dados limitados.

Formulações tópicas precisariam de ser equilibradas em pH e sem conservantes para uso a longo prazo. Atualmente, apenas existem formulações de pesquisa de compostos pequenos para colírios. Nenhuma empresa farmacêutica lançou ainda um produto de colírio bloqueador de SP. No entanto, foram depositadas patentes e a pesquisa está a crescer. Dado que o fosaprepitant e o aprepitant já são medicamentos aprovados, a sua reutilização como colírios poderia ser mais rápida do que medicamentos totalmente novos. Qualquer futuro colírio ainda exigiria ensaios clínicos para segurança e eficácia. Até então, estes tratamentos permanecem em investigação.

Além dos antagonistas de NK1, outras formas de modular a Substância P incluem o uso de enzimas que a decompõem (endopeptidase neutra) ou o desenvolvimento de anticorpos contra ela, mas tais abordagens ainda não chegaram à pesquisa ocular. Por enquanto, os bloqueadores do recetor de neuroquinina-1 (como aprepitant/fosaprepitant) são a principal estratégia em investigação.

Conclusão

A Substância P é uma molécula natural de sinalização de dor e inflamação no olho. Quando produzida em excesso, contribui para o desconforto ocular ao causar hipersensibilidade nervosa e inchaço. Em pacientes com glaucoma, onde a doença da superfície ocular é comum, o bloqueio da Substância P pode, portanto, ajudar a aliviar sintomas como dor, ardor e vermelhidão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos pré-clínicos em modelos de olho seco e pequenos relatos humanos sugerem que antagonistas tópicos do recetor NK1 (medicamentos que bloqueiam a Substância P) podem reduzir significativamente a dor e inflamação ocular sem efeitos secundários óbvios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

No entanto, há uma distinção crucial: aliviar a dor ou a inflamação não equivale a tratar o glaucoma. Salvar a visão no glaucoma significa preservar as células ganglionares da retina e controlar a pressão ocular. Não foi demonstrado que os bloqueadores de Substância P afetem estes resultados a longo prazo. São melhor vistos como uma terapia de suporte para melhorar o conforto e a saúde da superfície ocular.

No futuro, esperamos por tratamentos que protejam a visão e façam com que os olhos se sintam melhor. Por enquanto, os prestadores de cuidados oculares devem continuar com a terapia primária do glaucoma para proteger a visão e considerar as terapias emergentes relacionadas com a SP como uma forma de melhorar o conforto e a qualidade de vida do paciente. Os pacientes devem sempre discutir qualquer novo tratamento com o seu médico; atualmente, os bloqueadores de SP para o olho ainda são experimentais.

Fontes: Estudos de pesquisa e revisões da Substância P em doenças oculares e dor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) apoiam estes pontos.

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