Introdução
Estudos clínicos de novos medicamentos para glaucoma (redutores da pressão intraocular) frequentemente pausam os colírios existentes dos pacientes para estabelecer uma pressão basal “não tratada” clara. Isso é conhecido como período de washout (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ao medir a pressão ocular após interromper o tratamento anterior, os pesquisadores podem julgar com precisão o quanto o novo medicamento reduz a pressão. No entanto, retirar os pacientes da terapia levanta preocupações de segurança (a pressão pode rebater) e pode fazer com que algumas pessoas falhem na triagem. Os ensaios clínicos incluem, portanto, regras de resgate rigorosas (para reiniciar o tratamento se a pressão ficar muito alta) e monitoramento cuidadoso. Compreender esses protocolos de washout e resgate ajuda a explicar por que os resultados dos ensaios podem diferir da prática diária.
Duração e Sequência dos Períodos de Washout por Classe de Medicação
Os ensaios clínicos utilizam diferentes durações de washout para diferentes classes de medicamentos, com base em quanto tempo as medicações permanecem no olho. Em geral:
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Análogos de Prostaglandina (PGAs) (ex: latanoprost, travoprost, bimatoprost): Os períodos de washout são frequentemente de cerca de 4 a 8 semanas. Uma revisão sistemática descobriu que os pacientes geralmente retornavam à pressão basal cerca de 4–5 semanas após a interrupção do latanoprost (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, os efeitos dos PGAs podem persistir de forma variável — um estudo descobriu que alguns pacientes ainda tinham a pressão ligeiramente reduzida 8 semanas após a interrupção do latanoprost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Travoprost e bimatoprost também geralmente precisam de várias semanas; a maioria dos estudos usa cerca de 4 semanas, embora as evidências sejam limitadas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacientes em uso de PGAs podem passar por múltiplas verificações até 6–8 semanas após a interrupção.
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Betabloqueadores (ex: timolol): Para estes, o washout é tipicamente realizado interrompendo o colírio por 4 semanas. Pesquisas mostraram que uma pausa de 2 semanas geralmente é muito curta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Após a interrupção do timolol, a pressão frequentemente retorna a uma linha de base mais alta em 3–4 semanas.
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Agonistas Alfa-2 (brimonidina): Estes frequentemente requerem cerca de 4–5 semanas de interrupção. Em um ensaio, 15 pacientes fizeram o washout da brimonidina por 5 semanas para atingir a linha de base (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
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Inibidores da Anidrase Carbônica (IACs) (dorzolamida, brinzolamida): Embora menos estudados, os ensaios clínicos comumente utilizam cerca de 2–4 semanas de interrupção, pois seus efeitos diminuem mais rapidamente que os PGAs.
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Mióticos (ex: pilocarpina): Estes têm uma duração de efeito muito curta. Geralmente, uma pausa de 1–2 semanas é suficiente. (Mióticos são raramente usados a longo prazo hoje em dia.)
Em ensaios onde os pacientes estão a tomar mais de uma medicação, os protocolos podem pausar todos os colírios de uma só vez ou, por vezes, faseá-los. Tipicamente, todas as medicações anteriores são interrompidas em conjunto e é concedido tempo suficiente para que o medicamento de ação mais lenta seja eliminado. As durações de washout acima são escolhidas para que a maioria dos pacientes retorne à sua verdadeira PIO “não tratada”. Como observado por Stewart et al., um washout muito curto pode fazer com que um novo medicamento pareça menos eficaz, enquanto um washout desnecessariamente longo apenas prolonga a pressão de alto risco (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stewart e colegas descobriram, por exemplo, que a interrupção da brimonidina necessitava de cerca de 5 semanas para retornar à linha de base, enquanto a interrupção do latanoprost por vezes levava até 8 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Eles também mostraram que os efeitos do travoprost não haviam desaparecido completamente após 2 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Como a evidência é limitada, muitos ensaios simplesmente seguem “padrões da indústria” (frequentemente washouts de 4–6 semanas para PGAs e 4 semanas para medicamentos mais antigos) com base nesses e em outros dados.
Critérios de Resgate e Monitorização da Segurança
Durante o período de washout, a segurança do paciente é fundamental. Os ensaios clínicos definem critérios de resgate para determinar quando a terapia deve ser reiniciada. Os resgates previnem PIO perigosamente alta sustentada.
Uma regra comum é: se a pressão retornar à linha de base original do paciente (ou exceder um limiar predefinido), a medicação anterior é imediatamente reinstaurada (clinicaltrials.gov). Por exemplo, um estudo sobre a interrupção de PGAs pediu aos pacientes para retomar os colírios se a sua pressão voltasse aos níveis pré-estudo a qualquer momento (clinicaltrials.gov). Outros ensaios definem valores específicos de PIO de “corte” (frequentemente em torno de 30–32 mmHg). Se, após o washout, a pressão de um paciente exceder este limite de segurança, ele é retirado ou recebe tratamento imediato em vez de continuar o ensaio. De facto, alguns protocolos exigem que, após o washout, os pacientes inscritos devam ter uma PIO dentro de um determinado intervalo (por exemplo, ≥22 e ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); qualquer um acima de 32 mmHg seria excluído. Isso protege os pacientes de pressões perigosamente altas.
A monitorização da segurança durante o washout é intensiva. Os participantes geralmente consultam o médico várias vezes (às vezes diariamente ou semanalmente) para verificar a PIO e a saúde ocular. Por exemplo, o ensaio Mont Blanc mediu a pressão em três momentos do dia (8h, 10h, 16h) em duas visitas consecutivas após o washout (clinicaltrials.gov), garantindo que nenhum pico prejudicial fosse perdido. Os pacientes são instruídos a relatar sintomas (como dor ocular ou alterações visuais) imediatamente. Alguns protocolos até fornecem informações de contato de emergência se os pacientes desenvolverem sinais preocupantes (clinicaltrials.gov).
Além disso, exames de campo visual ou do nervo óptico podem ser monitorizados na linha de base e em visitas posteriores, garantindo a segurança a longo prazo (embora isso seja mais uma verificação de segurança contínua do que específica do washout). O essencial é que os ensaios devem equilibrar o conhecimento sobre o novo medicamento com qualquer dano decorrente da interrupção da terapia. Verificações frequentes da PIO e limiares estritos minimizam o risco.
Medicamentos Concomitantes Permitidos
Além do medicamento em estudo, a maioria dos ensaios clínicos permite apenas medicações que não diminuem a PIO. Extras comumente permitidos incluem lubrificantes oculares (lágrimas artificiais), colírios para alergia (se necessário) ou tratamentos para problemas oculares não relacionados, pois estes não afetam a pressão. Medicações sistêmicas (para outros problemas de saúde) são geralmente permitidas, a menos que se saiba que influenciam a PIO. Em contraste, nenhum outro colírio para glaucoma ou medicamentos sistêmicos para baixar a pressão são permitidos durante o ensaio. Isso garante que quaisquer alterações de pressão reflitam apenas o medicamento em estudo. Cada protocolo detalha as medicações permitidas versus as proibidas. Por exemplo, a maioria dos protocolos proíbe esteroides oculares (que aumentam a PIO) e quaisquer medicamentos adicionais para baixar a PIO. Na prática, os pacientes geralmente podem continuar a usar colírios para olhos secos, medicamentos controlados para outras condições, ou aqueles necessários para a saúde geral, mas não quaisquer medicamentos extras para glaucoma.
Taxas de Falha na Triagem e Impacto na Segurança do Paciente
Requisitos rigorosos de washout afetam significativamente quem pode participar de um ensaio. Muitos ensaios realizam o washout antes da triagem final: os pacientes interrompem seus colírios pelo período exigido, e então os médicos verificam sua PIO. Se a pressão for muito alta ou muito baixa, ou não atender aos critérios do protocolo, o paciente “falha na triagem” e não pode ser inscrito. Por exemplo, um ensaio exigiu uma PIO pós-washout entre 22 e 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Pacientes que caíram fora dessa faixa foram excluídos. A análise de grandes ensaios por Johnson e Jampel descobriu que pacientes em múltiplas medicações frequentemente apresentavam aumentos muito grandes da PIO após o washout (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tais pacientes são mais propensos a atingir o limite e falhar na inscrição.
Em termos práticos, washouts prolongados e limites de pressão apertados podem causar altas taxas de falha na triagem. Alguns pacientes simplesmente não conseguem tolerar ficar sem colírios por tempo suficiente (sua pressão sobe demais). Outros podem não ter glaucoma grave o suficiente (pressão muito baixa sem medicação) e são excluídos na extremidade inferior. Esses critérios protegem a segurança do paciente, mas podem tornar os ensaios menos representativos de todos os pacientes com glaucoma. Aqueles com maior risco de washout (por exemplo, em 3–4 medicações) podem ser subrepresentados, porque falham na triagem ou requerem resgate precoce (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Crucialmente, washouts rigorosos reduzem o risco no próprio ensaio. Ao excluir qualquer pessoa cuja pressão atinja picos perigosamente altos, os ensaios evitam submeter voluntários a um glaucoma não controlado prolongado. Isso mantém os participantes mais seguros, mas também significa que os resultados do ensaio vêm de um grupo um tanto seleto (capaz de atender aos critérios de washout).
Aplicabilidade no Mundo Real das Estimativas de Eficácia
Os protocolos de washout podem tornar os resultados dos ensaios otimistas em comparação com o uso no “mundo real”. Nos ensaios, a PIO basal é medida após a interrupção de todas as medicações anteriores, de modo que é artificialmente mais alta do que a pressão tratada diária de um paciente. O efeito de um novo medicamento (por exemplo, uma redução de 8–10 mmHg) é, portanto, calculado a partir desta linha de base alta (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Na prática, os pacientes frequentemente adicionam um novo medicamento à terapia existente (sem washout). Sua pressão inicial será menor, e a redução incremental do novo medicamento será menor.
Por exemplo, Johnson e Jampel descobriram que pacientes em uso de 1 ou 2 colírios para glaucoma tipicamente viam a PIO aumentar em ~6–7 mmHg após o washout (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Se um novo medicamento então reduzisse a pressão em 8 mmHg a partir dessa linha de base (não tratada e bruta), um paciente já em uso de um colírio poderia obter apenas uma redução adicional líquida de 2–3 mmHg quando o medicamento é adicionado (já que sua linha de base tratada era 6–7 mmHg mais alta do que a linha de base do ensaio). De fato, alguns ensaios agora medem ambos os cenários. Nos estudos de fase II da Qlaris QLS-111, um ensaio (Osprey) inscreveu pacientes após o washout completo e descobriu que a PIO de cada paciente caiu cerca de 3.7 mmHg apenas com o QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Outro ensaio (Apteryx) adicionou QLS-111 ao latanoprost e encontrou uma redução extra de 3.2–3.6 mmHg além do que o latanoprost sozinho proporcionava (www.clinicaltrialsarena.com). Esses resultados aditivos (aproximadamente 3–4 mmHg) são menores do que os números de redução total que se poderia citar se partindo de uma linha de base não tratada.
Assim, as estimativas de eficácia de ensaios com washout tendem a superestimar a redução real da PIO em pacientes já em uso de medicação. Médicos e pacientes devem estar cientes de que uma “redução de 10 mmHg” em um contexto de ensaio pode se traduzir em uma melhora mais modesta na prática. É importante que os clínicos observem como os ensaios definem a “linha de base” e se dados de estudos de adição estão disponíveis.
Conclusão
As regras de washout e resgate são partes essenciais dos ensaios clínicos de medicamentos para glaucoma, concebidas para garantir medições basais precisas e a segurança do paciente. Diferentes classes de medicamentos requerem diferentes durações de washout (frequentemente 4–6 semanas para prostaglandinas, cerca de 4 semanas para timolol, etc.) para eliminar efeitos residuais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Os ensaios monitorizam cuidadosamente a PIO durante este período e resgatam os pacientes se as pressões subirem demasiado (clinicaltrials.gov). Estes procedimentos aumentam as falhas na triagem (pacientes com picos extremos de PIO são excluídos), mas mantêm os participantes seguros (www.clinicaltrialsregister.eu). Finalmente, como as linhas de base dos ensaios são inflacionadas pelo washout, as reduções de pressão observadas nos estudos podem exceder o que um paciente experimentaria com terapia adicional. Por outras palavras, o controle da PIO no mundo real pode parecer menos dramático do que os números dos ensaios sugerem (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacientes e clínicos devem ter isso em mente ao considerar novos tratamentos para glaucoma.