Proteínas do complemento C3 e C4: imunidade inata sistêmica e progressão do glaucoma

O glaucoma é uma condição ocular crônica na qual o nervo óptico se deteriora lentamente, levando à perda progressiva da visão (arxiv.org). Embora a pressão ocular elevada seja um fator de risco bem conhecido, pesquisas emergentes sugerem que o sistema imunológico – especialmente o sistema imune inato – também pode influenciar o glaucoma. Em particular, os cientistas estão estudando as proteínas do complemento C3 e C4, que são proteínas do sangue envolvidas na primeira linha de defesa do corpo, para ver se desempenham um papel no dano do nervo óptico. Este artigo explica o que C3 e C4 fazem, como a ativação do complemento pode se relacionar com o dano do glaucoma e se a medição de C3/C4 no sangue poderia ajudar a prever a progressão da doença (em comparação com outros testes de inflamação, como hs-CRP ou o índice de imuno-inflamação sistêmica (SII)). Também abordaremos fatores (como doença autoimune ou infecção) que podem afetar os níveis do complemento e mencionaremos quaisquer ligações genéticas conhecidas.

O sistema do complemento e a imunidade inata

O sistema do complemento faz parte da imunidade inata – a defesa rápida e não específica do corpo contra infecções ou danos. O complemento consiste em uma cascata de proteínas no sangue que, quando ativadas, ajudam a “marcar” micróbios invasores ou células moribundas para que possam ser eliminadas pelas células imunes. Um passo chave em todas as vias do complemento é a ativação do C3, uma proteína que se divide em fragmentos que marcam alvos para destruição. A via clássica (desencadeada por anticorpos) e a via da lectina ambas usam C4 no início, enquanto a via alternativa pode amplificar C3 diretamente. Quando o complemento está ativo, ele ajuda a impulsionar a inflamação e a limpeza celular. Por exemplo, os médicos frequentemente medem a proteína C-reativa (CRP) – outra proteína relacionada à inflamação – para ver se os pacientes têm inflamação sistêmica (time.com). De forma semelhante, níveis anormalmente altos ou baixos de proteínas do complemento podem indicar ativação ou consumo imune.

Testes sanguíneos para C3 e C4 estão amplamente disponíveis em laboratórios médicos. Esses testes relatam os níveis de C3 e C4 de um paciente (geralmente em miligramas por decilitro) juntamente com faixas de referência. Em condições normais, C3 e C4 permanecem dentro de uma faixa padrão. Se um teste mostrar C3/C4 baixos, pode significar que o complemento está sendo ativamente consumido (por exemplo, em uma reação autoimune em andamento). Se os níveis estiverem altos, pode indicar uma reação aguda a uma infecção ou lesão. Na prática, os testes de C3/C4 são comumente solicitados por médicos para doenças autoimunes (como lúpus) ou certas infecções. Os pacientes podem obter esses testes através de seu médico ou, em algumas regiões, por meio de serviços de laboratório direto ao consumidor. Os resultados geralmente indicam “alto”, “normal” ou “baixo” em relação às faixas normais. Por exemplo, o CRP (medido por um simples exame de sangue) “pode dizer aos médicos quanta inflamação” um paciente tem (time.com), e os médicos interpretam o complemento de forma semelhante – dentro do contexto. Como muitas condições podem afetar os níveis do complemento, qualquer resultado anormal requer interpretação profissional.

Ativação do complemento e dano do glaucoma

Poderia o complemento estar envolvido na neurodegeneração do glaucoma? Em outras palavras, o estresse no nervo óptico desencadeia a cascata do complemento, contribuindo para o dano? Esta é uma área de pesquisa ativa. Em muitas doenças neurodegenerativas (como o Alzheimer), os cientistas descobriram que as proteínas do complemento podem se acumular no cérebro e ajudar as micróglias (células imunes do cérebro) a remover sinapses e neurônios. Por analogia, alguns pesquisadores suspeitam que no glaucoma, as células nervosas da retina danificadas também podem ativar o complemento. Por exemplo, as células gliais (células de suporte na retina e na cabeça do nervo óptico) sob estresse crônico poderiam liberar sinais que ativam C3 ou C4. Fragmentos de complemento ativados (como C3b) podem se ligar a células ou detritos próximos. Isso pode ajudar a remover resíduos, mas também pode acidentalmente marcar fibras nervosas saudáveis para destruição, aumentando a inflamação. No entanto, a evidência direta no glaucoma ainda é limitada. Estudos em animais e análises de tecido ocular mostraram alguma presença do complemento em olhos glaucomatosos, mas não está totalmente comprovado se isso causa dano adicional ou é simplesmente uma resposta. Em suma, os cientistas suspeitam que o complemento pode desempenhar um papel na lesão do nervo óptico glaucomatoso, mas o efeito exato ainda não está estabelecido em humanos.

Mais importante ainda, nenhum grande estudo clínico confirmou até agora que os níveis sanguíneos de C3 ou C4 podem prever a progressão do glaucoma. Os pesquisadores estão propondo estudos que mediriam o C3 e C4 séricos dos pacientes ao longo do tempo e veriam se as mudanças se correlacionam com o agravamento dos campos visuais ou das medições nervosas. Se a ativação do complemento contribui para o dano, pode-se hipotetizar que pacientes com C3/C4 mais altos ou mais baixos (dependendo do mecanismo) poderiam ter uma progressão mais rápida. Mas para testar isso adequadamente, um estudo deve controlar outros fatores que influenciam o complemento.

Ajustando para outros fatores que afetam C3/C4

Qualquer estudo de C3/C4 sérico deve ajustar para outras condições que alteram os níveis do complemento. Por exemplo:

• Doenças autoimunes. Condições como lúpus eritematoso sistêmico (LES) ou artrite reumatoide podem consumir dramaticamente o complemento. No lúpus, complexos imunes consomem componentes do complemento, então os médicos frequentemente observam C3 e C4 baixos durante os surtos. Um relatório de notícias descreveu um paciente com lúpus cujos rins falharam porque “seu sistema imunológico estava atacando seu próprio corpo o tempo todo” (apnews.com). Nesses casos, os médicos sabem verificar os níveis do complemento. Em um estudo de glaucoma, os pesquisadores precisariam saber se um paciente tem lúpus ou doenças autoimunes semelhantes, pois isso poderia diminuir C3/C4 independentemente de qualquer coisa que esteja acontecendo no olho.

• Infecções. Infecções ativas geralmente aumentam a atividade do complemento (uma parte da resposta imune). Por exemplo, uma infecção ou inflamação grave (como pneumonia) pode causar um aumento temporário de C3/C4 à medida que o corpo intensifica a defesa inata. Um paciente se recuperando de uma infecção pode ter o complemento elevado sem relação com o glaucoma.

• Medicamentos e suplementos. Certos medicamentos podem influenciar o complemento. Por exemplo, o eculizumab (um medicamento para distúrbios sanguíneos raros) inibe diretamente o complemento, diminuindo os níveis de C3/C4. Esteroides e imunossupressores usados para doenças autoimunes também podem alterar indiretamente a atividade do complemento. Alguns suplementos (como niacina em alta dose) podem afetar as proteínas inflamatórias no sangue. Um estudo adequado precisaria registrar os medicamentos relevantes e possivelmente excluir pacientes em uso de medicamentos que alteram o complemento.

Se os pesquisadores encontrarem uma ligação entre C3/C4 e a progressão do glaucoma, eles teriam que mostrar que ela ainda se mantém após considerar esses fatores. Em termos práticos, um médico que interpreta o teste de C3/C4 de um paciente procura primeiro por sinais de infecção ou doença autoimune. Para o paciente: isso significa que você deve compartilhar seu histórico médico (por exemplo, lúpus, infecções, medicamentos) ao discutir os resultados do teste do complemento com seu médico.

Variantes genéticas nas vias do complemento

Algumas pessoas têm diferenças genéticas (variantes) nos genes do complemento que afetam a quantidade de C3 ou C4 que produzem. Por exemplo, as variantes do gene do fator H do complemento (CFH) são famosos fatores de risco para a degeneração macular relacionada à idade (uma doença ocular diferente) – elas levam a uma maior ativação do complemento na retina. No glaucoma, alguns estudos procuraram ligações genéticas no sistema do complemento, mas nada é definitivo ainda. Nenhuma mutação genética comum de C3 ou C4 foi confirmada como um fator de risco importante para o glaucoma. Dito isso, se um paciente carregasse uma variante conhecida relacionada ao complemento (de testes de genoma experimentais), seria outra razão para prestar atenção aos seus níveis de complemento. Atualmente, o teste genético para variantes do complemento não faz parte do cuidado padrão do glaucoma.

Comparando C3/C4 com hs-CRP e SII

A proteína C-reativa de alta sensibilidade (hs-CRP) e o Índice de Imuno-Inflamação Sistêmica (SII) são outros dois marcadores de inflamação baseados no sangue. Ao contrário de C3/C4, que são específicos para a cascata do complemento, o CRP é uma proteína de fase aguda geral produzida pelo fígado, e o SII é um cálculo baseado na contagem de células sanguíneas. Veja como eles se comparam:

• hs-CRP: Este exame de sangue mede pequenas quantidades de CRP. É amplamente utilizado em doenças cardíacas e outros campos para medir a inflamação crônica de baixo nível. Um médico pode solicitar hs-CRP facilmente, e ele reporta um número (por exemplo, mg/L) com categorias de risco. Um CRP mais alto geralmente significa mais inflamação. Estudos analisaram o CRP no glaucoma com resultados mistos; alguns não encontraram uma ligação clara. No entanto, o CRP não é específico para o olho – muitos fatores (como obesidade, tabagismo, infecção) podem elevá-lo. Como uma fonte observou, o teste de CRP diz aos médicos “quanta inflamação seus pacientes têm” (time.com), o que é útil em geral, mas não específico para o glaucoma.

• Índice de Imuno-Inflamação Sistêmica (SII): Este é um marcador mais recente calculado a partir do seu hemograma completo:

  SII = (Contagem de plaquetas) × (Contagem de neutrófilos) / (Contagem de linfócitos).

  Todos os três valores vêm de um exame de sangue padrão. A ideia é que neutrófilos e plaquetas altos (com linfócitos baixos) indicam um estado inflamatório ativo. O SII tem sido estudado como um marcador prognóstico em cânceres e doenças cardiovasculares, mas ainda não é padrão na pesquisa do glaucoma. Calcular o SII você mesmo não requer nenhum laboratório especial – você só precisa de uma folha de resultados de hemograma – mas interpretá-lo não é simples para os pacientes.

Para comparar valores preditivos: atualmente, nenhum estudo diz “hs-CRP é melhor” ou “C3 é melhor” na previsão de desfechos do glaucoma. Seria necessário medir todos eles em um grande grupo de pacientes com glaucoma ao longo do tempo. Cada marcador tem prós e contras: hs-CRP é fácil e barato, mas não específico; o SII precisa de um hemograma e combina vários tipos de células; C3/C4 refletem diretamente o sistema do complemento. Se um estudo fosse feito, os pesquisadores diriam, por exemplo, “Após ajustar para fatores como idade e tratamento, o nível de C3 na linha de base prevê a perda de visão melhor do que o CRP ou o SII?” Até que tais dados existam, podemos apenas dizer que todos esses marcadores podem conter alguma informação sobre a inflamação sistêmica, mas nenhum é um teste comprovado de progressão do glaucoma.

Testes sanguíneos práticos e interpretação

Para pacientes que desejam saber seu status do complemento: os níveis de C3 e C4 são tipicamente solicitados por um médico através de um exame de sangue. Muitos laboratórios de rotina (como Quest ou LabCorp nos EUA) oferecem painéis “Complemento C3, C4”. A coleta de sangue é a mesma de outros testes. Os resultados são relatados com faixas de referência (que podem variar por laboratório). Por exemplo, uma faixa normal de C3 pode ser ~90–180 mg/dL e C4 ~10–40 mg/dL. Se seus resultados estiverem fora da faixa normal, você deve discuti-los com seu médico. Interpretação:

• C3 ou C4 baixos: Isso geralmente sugere consumo ativo. Na prática, o complemento baixo pode ser observado em lúpus, certas doenças renais ou infecções graves. Significa que seu sistema imunológico provavelmente está “consumindo” o complemento como parte de uma intensa resposta imune. Sozinho, este achado não diagnostica glaucoma, mas pode indicar outro problema de saúde.
• C3 ou C4 altos: Níveis mais altos que o normal podem ocorrer com inflamação geral, mas valores altos isolados são menos comuns. Às vezes, são interpretados como uma reação de fase aguda (semelhante a como o CRP aumenta). Novamente, o contexto importa – por exemplo, a gravidez pode elevar C3/C4, assim como a obesidade ou a síndrome metabólica.

Exemplo: Se um paciente com glaucoma sem nenhuma doença autoimune conhecida tiver uma pressão ocular normal, mas C3/C4 inesperadamente baixos em um exame de sangue, o médico pode procurar um surto de lúpus oculto ou infecção. Se não encontrar nenhum, não ficaria claro o que isso significa para o glaucoma – seria necessário mais estudo para dizer se o complemento baixo nesse caso prevê uma perda de visão mais rápida.

Em resumo, os testes do complemento são acessíveis, mas complexos. Os pacientes podem perguntar ao seu oftalmologista ou médico de atenção primária sobre a medição de C3/C4 (e também hs-CRP ou um hemograma completo, se interessados). No entanto, obter um resultado é apenas o primeiro passo – compreendê-lo requer contexto médico. Por exemplo, o teste de CRP (como uma fonte explicou) é guiado por diretrizes médicas porque informa os médicos sobre a inflamação em geral (time.com). Da mesma forma, seu médico interpretaria seu C3/C4 à luz de todo o seu quadro de saúde.

Conclusão

Na pesquisa do glaucoma, os cientistas estão ansiosos para entender todos os fatores que impulsionam o dano ao nervo óptico. O sistema do complemento (incluindo as proteínas C3 e C4) é um candidato natural porque liga a imunidade à neurodegeneração em outras doenças. Até agora, a evidência que liga diretamente o C3/C4 sérico à progressão do glaucoma é limitada ou anedótica. Para determinar se esses níveis sanguíneos preveem a perda de visão, futuros estudos precisam medi-los em pacientes, levando em consideração cuidadosamente doenças autoimunes, infecções, medicamentos e genética. Atualmente, marcadores sanguíneos comuns como o hs-CRP são mais fáceis de testar, mas são muito inespecíficos, então não está claro se as proteínas do complemento ofereceriam alguma vantagem na previsão do glaucoma.

Pacientes interessados neste tópico devem saber que existem testes sanguíneos de C3 e C4 e que podem ser solicitados por médicos. No entanto, mesmo que um teste mostre níveis anormais, isso não dá uma resposta definitiva sobre o glaucoma – pode simplesmente indicar outro processo imune em andamento. Sempre discuta seu histórico médico completo (outras condições e medicamentos) ao analisar exames de sangue relacionados à imunidade. Em suma, as proteínas do complemento C3 e C4 fazem parte do sistema de defesa inata do corpo, e os pesquisadores estão explorando se um dia elas poderão nos ajudar a entender ou monitorar melhor o glaucoma. Por enquanto, elas permanecem uma área intrigante de estudo, em vez de uma ferramenta clinicamente comprovada.