Prevendo o Glaucoma Antes do Início: Quão Perto Estamos de Pontuações de Risco Genético Que Realmente Mudam os Resultados dos Pacientes?
Glaucoma – um grupo de doenças que danificam o nervo óptico – é a principal causa de cegueira irreversível em todo o mundo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Globalmente, afeta dezenas de milhões de pessoas, um número que se espera que cresça com o envelhecimento das populações (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A forma mais comum, o glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA), é frequentemente silenciosa em seus estágios iniciais. De fato, estudos estimam que aproximadamente metade dos casos de glaucoma permanece sem diagnóstico até que a perda de visão comece (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso é lamentável porque a detecção precoce é importante: tratamentos padrão (colírios, laser ou cirurgia para diminuir a pressão intraocular) podem efetivamente retardar ou interromper a progressão quando iniciados precocemente (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O início insidioso do glaucoma, mas sua natureza tratável, o torna um candidato ideal para rastreamento preditivo. A genética oferece uma avenida promissora. O GPAA é altamente hereditário – parentes de primeiro grau têm um risco aproximadamente 9 vezes maior do que a média! (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). As estimativas colocam a herdabilidade genética do GPAA em aproximadamente 70–80% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses fatos sugerem que o DNA de uma pessoa contém pistas valiosas sobre o seu risco futuro de glaucoma.
Clínicas pioneiras há muito tempo testam mutações raras de genes únicos (por exemplo, MYOC, OPTN) em famílias com glaucoma juvenil ou de início precoce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mas tais variantes mendelianas respondem por apenas uma pequena minoria dos casos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A maioria dos glaucomas é poligênica: influenciada por muitas variantes genéticas comuns, cada uma contribuindo com um pequeno risco. Na última década, grandes estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram centenas de loci genômicos ligados ao glaucoma e características relacionadas (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, um estudo de 2023 (N > 600.000 europeus mais coortes multiétnicas) encontrou 263 loci de risco independentes e expandiu ainda mais para 312 loci incluindo populações diversas (www.nature.com). Essas descobertas vão além dos genes de pressão intraocular – incluem fatores envolvidos na estrutura do nervo óptico e até mesmo vias imunes. Tais dados genéticos ricos levantam a questão: podemos resumir o risco herdado de um indivíduo em uma única pontuação que preveja significativamente o glaucoma futuro?
Pontuações de Risco Poligênico para Glaucoma
Uma pontuação de risco poligênico (PRS) faz exatamente isso: ela soma os pequenos efeitos de milhares de variantes genéticas comuns em um único número (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Em termos simples, uma PRS estima como o DNA de uma pessoa influencia sua chance de desenvolver uma doença. É importante ressaltar que uma PRS não é um diagnóstico – é uma estimativa de risco probabilística (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Para o glaucoma, pesquisadores agora construíram PRS usando variantes de risco bem estabelecidas e as testaram em grandes coortes. Os resultados são encorajadores: pessoas nos percentis mais altos da PRS para glaucoma correm um risco substancialmente maior da doença do que aquelas com pontuações médias (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Por exemplo, um estudo em uma população australiana utilizou centenas de variantes relacionadas à pressão ocular e à forma do nervo óptico. Indivíduos no decil superior da PRS tiveram cerca de 5 a 6 vezes mais chances de desenvolver glaucoma em comparação com aqueles no decil inferior (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outra PRS abrangente (utilizando milhares de SNPs para glaucoma e suas características relacionadas) mostrou um efeito ainda maior: o decil superior teve aproximadamente 10 a 20 vezes o risco de glaucoma em relação ao decil inferior (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em termos práticos, adicionar uma PRS aos fatores de risco convencionais aumenta a precisão da previsão de quem desenvolverá glaucoma. Por instância, uma análise recente de quatro grandes coortes de ascendência europeia descobriu que um modelo com idade, sexo, pressão ocular elevada e histórico familiar tinha uma concordância (estatística C) de cerca de 0,75. Adicionar a PRS para glaucoma elevou isso para ~0,82 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – uma melhoria substancial. No mesmo estudo, pacientes no quintil mais alto da PRS tiveram ~4 a 5 vezes mais chances de desenvolver glaucoma do que aqueles no quintil médio (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Notavelmente, pontuações de PRS mais altas também se correlacionaram com doenças mais graves: indivíduos de alto risco foram diagnosticados mais jovens, tinham nervos ópticos maiores e eram mais propensos a precisar de cirurgia para glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Em resumo, os modelos atuais de PRS para glaucoma podem estratificar o risco. Aqueles nos poucos percentis superiores da PRS têm chances muitas vezes maiores de desenvolver a doença do que a média. Esses achados foram reproduzidos por grupos independentes: por exemplo, MacGregor et al. encontraram um risco de ~5,6 vezes para indivíduos do decil superior (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e Gao et al. relataram um risco de 10 a 20 vezes para os decis extremos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Adicionar a PRS a fatores clínicos simples melhora consistentemente os modelos de previsão de risco (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na prática, isso significa que um dia poderemos rastrear o DNA de uma pessoa para decidir quão agressivamente procurar por glaucoma.
Desempenho em Diferentes Populações
A maior parte do desenvolvimento de PRS até hoje ocorreu em pessoas de ascendência europeia, o que levanta desafios para um uso mais amplo. Quando testadas em outros grupos, as pontuações baseadas em europeus ainda detectam algum risco, mas com precisão reduzida. Por exemplo, uma PRS derivada de dados do UK Biobank apresentou uma AUC de ~0,79 em europeus, mas apenas ~0,76 em asiáticos do sul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ou seja, funcionou, mas um pouco pior. Em populações de ascendência africana, as PRS publicadas mostram um desempenho ainda mais limitado. Uma análise recente da JAMA Ophthalmology de quase 80.000 indivíduos da África e da Europa descobriu que o quintil mais alto da PRS em grupos de descendência africana tinha um risco maior de glaucoma, mas o poder preditivo geral (AUC) foi muito menor do que em europeus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, a PRS se transfere entre ascendências, mas incompletamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso ressalta a necessidade de estudos genéticos maiores e mais diversos. Esforços estão em andamento (por exemplo, consórcios globais, colaborações com Biobancos) para incluir asiáticos, africanos, latinos e outros, o que deve resultar em pontuações aprimoradas para todos.
IA e Predição Integrada
Além da genética isolada, muitos grupos estão utilizando inteligência artificial (IA) e aprendizado de máquina (ML) para construir ferramentas mais ricas de risco de glaucoma. A IA pode digerir dados complexos – informações clínicas, imagens e genética – e detectar padrões que os humanos não conseguem. Revisões recentes notam que modelos de ML que incorporam fatores de risco convencionais (idade, pressão intraocular, medidas do nervo óptico/camada de fibras nervosas da retina, histórico familiar) juntamente com dados de imagem e genômicos alcançam forte precisão (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, algoritmos de aprendizado profundo foram treinados em exames oftalmológicos padrão (como fotografias coloridas de fundo de olho ou exames de tomografia de coerência óptica) para prever glaucoma futuro. Um estudo notável utilizou fotos de fundo de olho de linha de base de pessoas com hipertensão ocular e alcançou cerca de 0,88 de precisão na previsão de quem desenvolveria glaucoma 1 a 3 anos depois (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uma validação externa relatou AUC ~0,88–0,89 para tais previsões (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses modelos até aprenderam a estimar a espessura da camada de fibras nervosas da retina a partir de fotos; olhos com camada de fibras nervosas predita mais fina na linha de base tiveram um risco futuro significativamente maior (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Enquanto isso, o ML em prontuários eletrônicos de saúde (EHR) também é promissor. Em um grande estudo multicêntrico, algoritmos que usaram diagnósticos, medicamentos, valores laboratoriais e dados demográficos identificaram pacientes com alto risco de glaucoma 1 ano antes do início com AUC ≥0,81 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outro modelo de aprendizado profundo (Ha et al.) combinou imagens de fundo de olho com dados clínicos e alcançou AUCs de 0,98–0,99 para prever o desenvolvimento de glaucoma de tensão normal entre pacientes em risco (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). É importante ressaltar que essas ferramentas de IA frequentemente sinalizam características de risco conhecidas (por exemplo, pressão ocular basal mais alta ou camadas de fibras nervosas mais finas) como as entradas mais preditivas.
Até o momento, a maioria das previsões de IA tem se concentrado em imagens do globo ocular e dados clínicos, em vez de genética bruta. Mas modelos futuros poderiam integrar a PRS de uma pessoa como mais uma entrada. Em outros campos (como cardiologia e câncer), modelos híbridos que combinam PRS, estilo de vida e imagens mostram os melhores resultados. No glaucoma, essa abordagem está apenas começando. Uma revisão narrativa recente destaca o potencial do ML, observando que algoritmos modernos (random forests, support-vector machines, etc.) podem lidar com entradas multimodais tanto para avaliações de risco em toda a população quanto para previsões personalizadas (www.sciencedirect.com). Tais ferramentas poderiam eventualmente adaptar a intensidade do rastreamento, os intervalos de acompanhamento ou até mesmo tratamentos preventivos com base no perfil de risco geral de uma pessoa.
Rumo ao Uso Clínico: Rastreamento e Intervenção Precoce
Se as pontuações de risco genético (e ferramentas de IA) são tão promissoras, quando entrarão na clínica? Atualmente, o rastreamento genético de rotina para glaucoma não é uma prática padrão. Os sistemas de saúde geralmente não rastreiam o público em geral para glaucoma por nenhum método (nem mesmo exames clínicos) porque o rastreamento universal não se mostrou custo-eficaz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em vez disso, muitos programas se concentram em grupos de alto risco: por exemplo, pessoas de ascendência africana ou aquelas com histórico familiar, que são conhecidas por terem maior prevalência de glaucoma. Na Austrália, as diretrizes atuais recomendam que parentes de primeiro grau de pacientes com glaucoma iniciem exames oftalmológicos 5 a 10 anos antes da idade de início da doença no parente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pessoas de ascendência africana são aconselhadas a iniciar o rastreamento por volta dos 40 anos, em comparação com os 50 anos para a ascendência europeia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diretrizes de rastreamento direcionado semelhantes existem em outros lugares.
A introdução do rastreamento genético (como um teste de PRS) na rotina clínica exigirá que várias peças se encaixem. O custo é um fator. A tecnologia de genotipagem está se tornando muito acessível (micromatrizes de SNP baratas ou sequenciamento), mas um programa de rastreamento geral ainda tem custos: processamento laboratorial, análise de dados e visitas de acompanhamento. Modelos preliminares de economia da saúde sugerem que a ideia poderia ser custo-eficaz. Por exemplo, Liu et al. (2022) modelaram o rastreamento baseado em PRS no Reino Unido e na Austrália e estimaram razões de custo-efetividade incrementais próximas a £25.000–Ott$34.000 por ano de vida ajustado pela qualidade – dentro dos limiares típicos de disposição a pagar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em sua simulação, o programa direcionado usando PRS teve uma chance de aproximadamente 60–80% de ser considerado custo-eficaz nesses países. Análises semelhantes em outras doenças também chegaram a conclusões otimistas. Dito isso, esses modelos dependem de suposições (custo do teste, prevalência de glaucoma, eficácia do tratamento) que devem ser validadas no mundo real.
A viabilidade e o fluxo de trabalho são outros obstáculos. Clínicas oftalmológicas e atenção primária precisariam coletar amostras de DNA (por exemplo, saliva ou sangue), realizar a genotipagem, calcular a PRS e, em seguida, interpretá-la. Isso requer infraestrutura (laboratórios, software) e pessoal treinado (conselheiros genéticos, oftalmologistas com conhecimento em genômica). É importante ressaltar que os médicos precisariam de diretrizes claras sobre como agir com base nas informações da PRS. Por exemplo, em que limiar de risco genético um paciente deve ser encaminhado para exames oftalmológicos mais frequentes? Estudos iniciais mostraram que relatórios de risco personalizados ajudam os pacientes a entender o resultado de sua PRS e suas implicações (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Um estudo até projetou formatos de relatório gráficos e descobriu que pessoas leigas preferem visuais de risco absoluto com conselhos de ação de acompanhamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Esse trabalho na comunicação de risco será vital antes da ampla adoção.
Talvez a maior necessidade seja a evidência de que o rastreamento baseado em PRS realmente melhora os resultados. Sabemos por ensaios mais antigos que tratar pessoas com pressão ocular alta reduz a progressão. Por exemplo, o clássico Ocular Hypertension Treatment Study mostrou um em que a redução da pressão em indivíduos de alto risco reduziu o desenvolvimento de glaucoma em aproximadamente metade. No entanto, esse estudo se concentrou em fatores de risco clínicos (pressão ocular), não na genética. Ainda precisamos de provas de que informar alguém que tem um alto risco genético – e subsequentemente intervir – previne a perda de visão. Isso provavelmente exigiria estudos controlados: por exemplo, randomizar indivíduos com alta PRS para tratamento mais precoce versus cuidados padrão e acompanhar os resultados da visão. Tais ensaios levam anos.
Estudos em Andamento e Esforços de Implementação
Felizmente, grupos de pesquisa já estão abordando muitas dessas questões. Na Austrália, o estudo GRADE (Genetic Risk Assessment of Degenerative Eye disease) é um ensaio prospectivo que iniciou o recrutamento por volta de 2023 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cerca de 1.000 adultos não selecionados com mais de 50 anos terão o DNA genotipado. Suas PRS para glaucoma e DMRI serão calculadas, e então os investigadores compararão a prevalência da doença nos decis superior, médio e inferior da PRS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se o grupo de alta PRS realmente mostrar significativamente mais glaucoma não diagnosticado em comparação com os grupos de PRS mais baixa, isso seria uma forte prova de conceito para a validade clínica e para o rastreamento direcionado. Um estudo complementar (o ensaio INSiGHT) está avaliando o impacto psicológico de fornecer às pessoas seus resultados de PRS para glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pesquisadores do estudo GRADE convidarão participantes dos grupos de PRS muito alta, muito baixa e média para receber seus resultados de risco e, em seguida, os acompanharão com questionários. Isso informará como os pacientes reagem às informações de risco genético – esperamos que forneça orientação sobre aconselhamento e consentimento antes de implementá-lo de forma mais ampla.
Além da Austrália, vários grupos internacionais estão ativos. O Estudo de Saúde de Trøndelag (HUNT) na Noruega está avaliando a PRS em sua população. O Biobank do Reino Unido e outras coortes geraram modelos de PRS (como visto nos estudos acima). Empresas privadas e clínicas em alguns países oferecem painéis de doenças genéticas oculares (geralmente focando em genes monogênicos), e algumas podem incluir PRS para doenças oculares comuns como um complemento experimental. No entanto, até onde sabemos, nenhum órgão profissional atualmente recomenda o teste de PRS de rotina para glaucoma em indivíduos assintomáticos.
O Que Pacientes e Profissionais de Saúde Ocular Precisam Saber
Para pacientes com histórico familiar de glaucoma, o conselho acionável atual permanece: informe seu oftalmologista e considere exames oftalmológicos mais precoces e frequentes. O fato de o GPAA ser hereditário significa que seu risco é elevado, mas a genética é apenas uma peça do quebra-cabeça. Nenhum teste genético único pode dizer definitivamente se você terá glaucoma. Em casos de glaucoma de início muito precoce, o teste genético para genes mendelianos (por exemplo, mutações MYOC) está disponível e pode ser recomendado (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Para o glaucoma de início típico em adultos, os testes de PRS provavelmente se tornarão disponíveis (alguns testes genéticos diretos ao consumidor agora relatam uma pontuação de glaucoma), mas lembre-se de que essas pontuações ainda são experimentais. Se você os usar, faça-o sob a orientação de um médico ou conselheiro genético. Uma PRS alta deve levar à ação – normalmente, isso significa um rastreamento ocular mais vigilante e controle de fatores de risco (visando uma pressão ocular ainda mais baixa, verificando cuidadosamente os nervos ópticos). Para aqueles com baixa PRS, é tentador relaxar, mas os fatores de risco clínicos ainda importam. Um baixo risco genético não garante que você não desenvolverá glaucoma se, por exemplo, tiver pressão ocular alta ou outros fatores de risco. Assim, a PRS deve complementar, e não substituir, o cuidado padrão.
Para pesquisadores e clínicos, o roteiro é claro, mas desafiador. As principais áreas de foco incluem:
- Diversificar os dados. Devemos construir grandes conjuntos de dados GWAS e biobancos que incluam populações não europeias para que a PRS possa ser equitativa.
- Refinar as pontuações. Métodos multi-traço e multi-ancestralidade (como o recente GWAS da Nature Genetics (www.nature.com)) podem gerar pontuações mais poderosas. Pontuações especializadas (por exemplo, focando em glaucoma de tensão normal vs. alta tensão) também podem surgir.
- Validar em clínicas. Precisamos de ensaios ou estudos observacionais (como o GRADE) que mostrem que intervenções guiadas por PRS realmente melhoram os resultados dos pacientes (melhor preservação da visão) em comparação com o cuidado usual.
- Integrar com outras tecnologias. Combinar a PRS com modelos de IA baseados em exames oculares ou dados de EHR poderia gerar ferramentas de risco de próxima geração.
- Abordar questões éticas e econômicas. Elaborar a melhor forma de oferecer testes de PRS (compartilhamento de custos, consentimento, devolução de resultados) e confirmar se o rastreamento direcionado é realmente custo-eficaz em sistemas de saúde reais.
Em suma, a pontuação de risco poligênico para glaucoma é um campo em amadurecimento. Estudos genéticos recentes em larga escala revelaram centenas de variantes de risco (www.nature.com)). Métodos de IA treinados em imagens oculares e prontuários de saúde estão impulsionando o limite da previsão de glaucoma anos antes que a perda de visão ocorra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Dados iniciais mostram que a PRS pode identificar grupos com 4 a 20 vezes mais risco de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)). Mas realizar todo o potencial – transformar pontuações de risco em melhores resultados para os pacientes – exigirá mais evidências e uma implementação cuidadosa. Ensaios em andamento como GRADE e INSiGHT fornecerão informações cruciais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).
Conclusão: Estamos nos aproximando de prever o glaucoma antes que ele comece, mas ainda não chegamos lá. Os modelos atuais de PRS podem indicar quem está geneticamente predisposto ao glaucoma, e a IA está ajudando a utilizar essas informações. No entanto, para que tais ferramentas realmente mudem o cuidado ao paciente, precisamos demonstrar na prática que a identificação de indivíduos de alto risco (através da genética ou IA) nos permite intervir mais cedo e reduzir a perda de visão. Isso provavelmente virá passo a passo: estudos de validação maiores, seguidos por programas de rastreamento piloto e, eventualmente, integração nas diretrizes de oftalmologia. Enquanto isso, pacientes com histórico familiar devem continuar com exames oftalmológicos regulares e discutir quaisquer testes genéticos ou ensaios com seus médicos. Embora não seja rotina hoje, a pontuação de risco genético para glaucoma é uma possibilidade real em nosso futuro próximo – uma que pode finalmente inclinar a balança para a detecção precoce e prevenção desta doença que ameaça a visão.