Peptídeos de Colágeno e a Malha Trabecular: Ligações Mecanicistas à Pressão Intraocular

Glaucoma e Pressão Intraocular: O Papel da Via de Drenagem

Glaucoma é um grupo de doenças oculares que podem causar perda de visão ao danificar o nervo óptico. A alta pressão intraocular (PIO) – a pressão do fluido dentro do olho – é um importante fator de risco para o glaucoma. Normalmente, o fluido produzido dentro do olho (humor aquoso) drena através da malha trabecular (MT) e do canal de Schlemm (CS) na parte frontal (segmento anterior) do olho. Quando essa drenagem fica bloqueada ou restrita, o fluido se acumula e a pressão aumenta. Em muitas formas de glaucoma, os médicos observam o acúmulo de matriz extracelular (MEC) extra – a rede de proteínas e componentes estruturais fora das células – na MT e no CS. Esta MEC espessada age como um “detrito” extra nos canais de drenagem, dificultando a saída do fluido. Com o tempo, este aumento da resistência ao fluxo de saída faz com que a PIO suba, o que pode danificar o nervo óptico e levar à perda de visão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Num olho saudável, a MT e o CS funcionam em conjunto como um sistema de encanamento. A MT é um tecido esponjoso e poroso revestido por células endoteliais, e fica logo à frente do canal de Schlemm (ver ilustração abaixo). O fluido flui através dos poros da MT e da parede interna do CS para um canal semelhante a um vaso sanguíneo (canal de Schlemm) para sair do olho. Pesquisas mostram que a maior parte da resistência normal ao fluxo de saída de fluido provém da região juxtacanalicular da MT (a parte mais profunda da MT, adjacente ao canal de Schlemm) e da membrana basal da parede interna do canal de Schlemm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No glaucoma, a MT e a membrana basal do CS tornam-se anormalmente espessas e rígidas, preenchidas com colágeno extra, fibronectina e outras proteínas da MEC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas alterações tornam os caminhos de drenagem mais estreitos, como entupir um ralo, o que aumenta a PIO.

(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) Figura: O fluido drena da câmara anterior através da malha trabecular (MT) e da parede interna do canal de Schlemm (CS). A maior parte da resistência ao fluxo de saída – o “gargalo” – encontra-se na MT profunda e na parede interna do CS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Remodelação da MEC na Malha Trabecular

No glaucoma, as células da MT (que se comportam um pouco como fibroblastos, as células do tecido conjuntivo encontradas na pele e outros órgãos) produzem matriz extra e não conseguem decompô-la adequadamente. O equilíbrio das metaloproteinases de matriz (MMPs) e seus inibidores (TIMPs) muda de forma que mais MEC é depositada. Ao mesmo tempo, poderosas proteínas sinalizadoras estão em ação. Um fator-chave é o fator de crescimento transformador beta (TGF-β). Tanto o TGF-β1 quanto o TGF-β2 são fatores de crescimento que normalmente ajudam os tecidos a cicatrizar e a regular a MEC, mas no glaucoma o nível de TGF-β2 no fluido do olho (humor aquoso) é anormalmente alto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Experimentos mostram que o TGF-β2 estimula as células da MT a produzir mais colágeno e outras moléculas de matriz, e a fazer ligações cruzadas nas fibras (via enzimas lisil oxidase) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso cria um fenótipo fibrótico (como uma cicatriz) onde a MT é preenchida com matriz sólida e se torna mais rígida.

Outro fator importante é o fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), também chamado CCN2. O CTGF é induzido pelo TGF-β e promove ainda mais a produção de matriz. Estudos em células de MT humanas descobriram que o TGF-β aumenta o CTGF, e que a adição de CTGF às células de MT faz com que elas depositem muito mais MEC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O bloqueio do CTGF (por exemplo, com um anticorpo) previne essas alterações semelhantes à fibrose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em pacientes com glaucoma, os níveis de CTGF são elevados na MT, e pesquisas sugerem que o CTGF pode criar um ciclo de feedback positivo: à medida que o colágeno se acumula, o CTGF impulsiona a produção de ainda mais colágeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, uma MT mais fina e normal torna-se mais espessa e cicatrizada.

Integrinas são receptores de superfície que permitem que as células da MT sintam e se liguem à MEC ao seu redor. Quando as integrinas se ligam a colágenos ou fibronectina, elas enviam sinais para dentro da célula que afetam sua forma, sobrevivência e função. Nas células da MT e do canal de Schlemm, muitas integrinas se conectam a proteínas da MEC como colágeno e laminina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essa sinalização “de fora para dentro” pode, por exemplo, ativar enzimas como a FAK (quinase de adesão focal) que influenciam o citoesqueleto de actina. A MEC anormal (como fibronectina ou colágeno extra) pode, portanto, desencadear sinais de dentro para fora também. Por exemplo, quando a fibronectina está alta no glaucoma, ela pode se ligar a integrinas que reconhecem RGD nas células da MT, alterando seu comportamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, como fragmentos ou peptídeos de colágeno podem afetar diretamente as integrinas em células oculares especificamente ainda está sendo estudado.

No geral, a MT e o canal de Schlemm tornam-se mais fibróticos no glaucoma devido a uma combinação de excesso de MEC, aumento de ligações cruzadas e sinais pró-fibróticos (TGF-β, CTGF, citocinas) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esta remodelação fibrótica aumenta a resistência ao fluxo de saída e a PIO. (Para mais detalhes sobre a fisiopatologia da MT, veja revisões de Vranka et al. e outros (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Peptídeos de Colágeno: Efeitos em Fibroblastos e na MEC

Peptídeos de colágeno são cadeias curtas de aminoácidos (pequenos fragmentos de proteína) derivados do colágeno. Eles são comumente tomados como suplementos dietéticos para a saúde da pele, articulações ou ossos. No laboratório, cientistas testaram peptídeos de colágeno em vários tipos de células (especialmente fibroblastos da pele) para ver o que eles fazem em nível molecular. Estudos recentes sugerem que os peptídeos de colágeno podem estimular fibroblastos e influenciar vias-chave como integrinas, TGF-β, CTGF e MMPs. Embora os dados sobre células oculares sejam limitados, as descobertas da pele e de outros tecidos fornecem pistas.

Proliferação de fibroblastos e produção de matriz. Múltiplos estudos descobriram que peptídeos de colágeno podem fazer os fibroblastos da pele se multiplicarem e produzirem mais colágeno. Por exemplo, Brandão-Rangel et al. (2022) mostraram que a adição de peptídeos de colágeno a fibroblastos dérmicos humanos causou um aumento significativo na proliferação celular e na expressão de pró-colágeno tipo I (o principal colágeno da pele) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, outro estudo in vitro descobriu que peptídeos de colágeno em concentrações moderadas aumentaram os genes para colágeno tipo I (COL1A1), elastina (ELN) e proteoglicano versicano (VCAN) em fibroblastos dérmicos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em ambos os casos, os fibroblastos produziram mais dos blocos de construção da matriz do tecido conjuntivo. Uma revisão sistemática de estudos sobre colágeno hidrolisado relatou que doses de cerca de 50–500 µg/mL de peptídeos de colágeno são suficientes para estimular a atividade dos fibroblastos e a síntese de colágeno em células humanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, os peptídeos de colágeno parecem ajudar a reconstruir e fortalecer o andaime extracelular, estimulando os fibroblastos a crescer e produzir mais matriz.
Efeitos anti-inflamatórios e TGF-β. Surpreendentemente, os peptídeos de colágeno também possuem ações anti-inflamatórias. No estudo de Brandão-Rangel, os peptídeos de colágeno não apenas estimularam a produção de colágeno, mas também suprimiram marcadores inflamatórios. Quando as células da pele foram expostas a uma toxina bacteriana (LPS), a adição de peptídeos de colágeno reduziu significativamente os níveis induzidos de citocinas IL-6, IL-8, TNF-α e outras (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ao mesmo tempo, os peptídeos elevaram os níveis de TGF-β (e VEGF) nos fibroblastos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, os peptídeos de colágeno agiram como um sinal para acalmar a inflamação e mudar as células para um modo de crescimento/reparo. Como o TGF-β é tanto anti-inflamatório quanto pró-fibrótico, isso pode ser uma espada de dois gumes: mais TGF-β pode ajudar na cicatrização, mas também pode impulsionar a fibrose se não for controlado. De fato, no mesmo estudo, a dose mais alta de peptídeos de colágeno (10 mg/mL) foi necessária para regular positivamente o pró-colágeno e o TGF-β (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outro relatório em células da pele descobriu que certos dipeptídeos derivados de colágeno (como ile-hidroxiprolina) ativaram a via TGF-β/Smad, promovendo a síntese de colágeno (documentsdelivered.com). Assim, os peptídeos de colágeno podem engajar as mesmas vias (sinalização de TGF-β, Smad) que normalmente controlam a produção da MEC.
Sinalização de integrinas. O colágeno é um ligante natural para certas integrinas (notavelmente a integrina α2β1 se liga ao colágeno). Trabalhos recentes em modelos de pele mostram que os peptídeos de colágeno podem aumentar a expressão de integrinas de ligação ao colágeno e ativar sinais associados. Mistry et al. (2024) descobriram que peptídeos de colágeno porcino aplicados a células da pele aumentaram significativamente os níveis da integrina α2β1 e desencadearam sinalização a jusante via vias ERK e FAK (eprints.ncl.ac.uk). (Essas vias normalmente respondem à ligação da célula à MEC.) Nesses experimentos, o bloqueio da subunidade β1 da integrina preveniu os efeitos dos peptídeos de colágeno em queratinócitos, embora os fibroblastos ainda respondessem, sugerindo múltiplas rotas de ativação (eprints.ncl.ac.uk). A conclusão é que os peptídeos de colágeno podem “preparar” as células para sentir e aderir ao colágeno. Em um contexto de malha trabecular, a integrina α2β1 está presente e medeia a ligação do colágeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se os peptídeos de colágeno aumentassem de forma semelhante a α2β1 nas células da MT, isso poderia aumentar a adesão à matriz circundante, potencialmente influenciando o fluxo de saída.
MMPs e TIMPs (remodelagem da matriz). As metaloproteinases de matriz (MMPs) e seus inibidores (TIMPs) controlam a velocidade com que a MEC é degradada. O excesso de atividade das MMPs leva à degradação da MEC, enquanto o excesso de TIMP pode preservar a MEC e levar à fibrose. Em modelos de pele, os peptídeos de colágeno parecem reduzir a expressão de algumas MMPs. Liu et al. (2019) mostraram que certos metabólitos de peptídeos de colágeno em cultura suprimiram a ativação de AP-1, diminuíram os níveis de proteína de MMP-1 e MMP-3 e, assim, diminuíram a degradação de colágeno (documentsdelivered.com). Outro estudo observou que o aumento do acúmulo de colágeno em fibroblastos estava ligado não apenas a mais síntese de colágeno, mas também a menos degradação, com os peptídeos de colágeno inibindo a atividade de MMP-1 e MMP-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em resumo, os peptídeos de colágeno tendem a inclinar o balanço para o acúmulo de matriz ao quebrar menos colágeno. Se os TIMPs também fossem afetados, a pesquisa é limitada, mas pode-se imaginar que os peptídeos também poderiam influenciar a produção ou atividade dos TIMPs como parte da regulação da matriz.

Comparando Células Oculares com Modelos de Fibrose da Pele, Tendão e Pulmão

Como esses efeitos dos peptídeos de colágeno se comparam entre as células oculares e outros tecidos fibróticos? Em todos esses tecidos, TGF-β e CTGF são impulsionadores conhecidos da fibrose. Por exemplo, na pele e no pulmão, lesões crônicas desencadeiam sinalização persistente de TGF-β, ativando fibroblastos (ou miofibroblastos) para produzir excesso de colágeno e MEC (conforme revisado por Grafanaki et al.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em doenças pulmonares como a fibrose pulmonar idiopática, células alveolares produtoras de colágeno e fibroblastos aumentam a produção de colágeno I e III sob a influência do TGF-β. Em distúrbios de tendões, o TGF-β e o CTGF da mesma forma impulsionam a deposição de matriz fibrótica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nesses sistemas, fragmentos de colágeno e ligações cruzadas frequentemente se acumulam, e a rigidez do tecido aumenta.

Não há estudos diretos de peptídeos de colágeno dietéticos em células da malha trabecular até o momento. Mas podemos traçar paralelos: Fibroblastos dérmicos da pele e células da MT são células mesenquimais que respondem ao TGF-β. Em ambos, o TGF-β induz genes de colágeno, fibronectina e proteoglicanos. O CTGF é igualmente um mediador comum. Por exemplo, um estudo de fibroblastos da córnea (um tipo de célula ocular relacionado às células da MT) mostrou que o TGF-β induziu muito mais produção de CTGF+colágeno quando as células foram cultivadas em matriz de colágeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso sugere que ambientes ricos em colágeno preparam os fibroblastos oculares para a fibrose, não muito diferente da pele. Da mesma forma, os fibroblastos do tendão secretam CTGF e colágeno sob sinalização de TGF-β (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e os fibroblastos pulmonares fazem o mesmo (a fibrose pulmonar é tratada por anti-TGF-β em modelos experimentais).

Em suma, as vias de lesão fibrótica são conservadas: TGF-β e CTGF regulam positivamente os genes da matriz e regulam negativamente as MMPs (frequentemente via via AP-1), enquanto a sinalização de integrina pode ativar ainda mais o TGF-β e a produção de matriz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peptídeos de colágeno na pele e em outros modelos tendem a reforçar esses sinais pró-cicatrização/pró-fibróticos (mais TGF-β, mais colágeno, menos MMPs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Isso sugere que o que os peptídeos de colágeno fazem na pele (promover o acúmulo da MEC) pode ser semelhante em outros tecidos conjuntivos. No entanto, a MT/CS do olho possui uma dinâmica de fluidos única, portanto, devemos ser cautelosos ao extrapolar.

Peptídeos de Colágeno Poderiam Aumentar ou Diminuir a PIO?

Considerando essas informações, a ingestão de suplementos de peptídeos de colágeno poderia afetar a pressão ocular? Podemos esboçar duas hipóteses opostas:

Aumentar a resistência ao fluxo de saída (aumentar a PIO): Peptídeos de colágeno claramente impulsionam a produção de colágeno e a proliferação de fibroblastos em outros tecidos. Se as células da MT respondessem de forma semelhante, elas poderiam produzir MEC extra na malha, efetivamente obstruindo-a ainda mais. A sinalização de TGF-β e a liberação de CTGF induzidas por peptídeos (como visto em células da pele) poderiam agravar as alterações fibróticas da MT já presentes no glaucoma. Além disso, ao suprimir as MMPs (como alguns estudos mostram), os peptídeos de colágeno poderiam reduzir a renovação da matriz, permitindo que a MEC se acumulasse. Em contextos de cicatrização de feridas na pele, o CTGF causa cicatrizes; por analogia, mais CTGF na MT poderia aumentar a “cicatrização” da via de drenagem. Portanto, um resultado plausível é que os suplementos de colágeno poderiam aumentar a resistência ao fluxo de saída, espessando a matriz da MT/CS, aumentando assim a PIO. Isso poderia ser especialmente relevante para pessoas predispostas ao glaucoma ou hipertensão ocular.
Diminuir a resistência ao fluxo de saída (diminuir a PIO): Por outro lado, os peptídeos de colágeno têm efeitos anti-inflamatórios e podem promover a remodelação saudável dos tecidos. Se os peptídeos de colágeno ajudassem as células da MT a manter uma MEC normal (por exemplo, melhorando a regeneração de uma matriz adequadamente organizada), eles poderiam melhorar o fluxo de saída. O aumento da sinalização de integrinas (α2β1) poderia potencialmente ajudar as células da MT a reorganizar as fibrilas de colágeno de uma forma que facilitasse o fluxo (já que a adesão célula-matriz e a tensão citoesquelética podem afetar o tamanho dos poros). Além disso, ao impulsionar as vias de VEGF e cicatrização, há uma chance teórica de que os peptídeos melhorem o reparo da MT e a depuração de fluidos. Finalmente, os peptídeos de colágeno às vezes carregam pequenos fragmentos que podem se ligar e neutralizar o TGF-β ou o CTGF (algumas pesquisas sobre peptídeos de endostatina mostram efeitos antifibróticos). Em modelos de tendão, por exemplo, a entrega controlada de CTGF (com colágeno) melhorou a cicatrização sem cicatrização excessiva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se os suplementos de colágeno no olho levassem a uma estrutura mais normal da MT ou neutralizassem a fibrose patológica, eles poderiam diminuir a resistência.

Realmente, o efeito líquido dos peptídeos de colágeno no olho não é conhecido e pode ser complexo. Nenhum ensaio clínico testou suplementos de colágeno para a pressão ocular. A evidência de outros tecidos aponta para uma ação pró-fibrótica (mais matriz, mais colágeno), o que sugeriria que os peptídeos de colágeno poderiam tender a aumentar a PIO em olhos suscetíveis. Mas como os peptídeos também modulam a inflamação e os sinais de crescimento, o resultado pode variar. Isso pode depender da dose, do tamanho do peptídeo e da condição ocular individual.

Em conclusão, a evidência científica mostra que os peptídeos derivados de colágeno influenciam os fibroblastos a proliferar e produzir mais matriz (via sinalização de integrina, TGF-β, CTGF), ao mesmo tempo em que reduzem a atividade inflamatória das MMPs. No glaucoma, onde a fibrose da MT já eleva a PIO, tais ações poderiam exacerbar o bloqueio da drenagem. No entanto, uma visão equilibrada deve notar também os aspectos anti-inflamatórios e reparadores desses peptídeos. Até que estudos diretos sejam realizados em células oculares ou em pacientes, só podemos hipotetizar. Por enquanto, qualquer pessoa preocupada com o glaucoma deve ter cautela e consultar um oftalmologista antes de tomar suplementos destinados a afetar o tecido conjuntivo, pois eles podem, teoricamente, impactar a pressão ocular.