Introdução
O glaucoma é uma causa comum de perda de visão que ocorre quando as células ganglionares da retina (CGRs) – as células nervosas que conectam o olho ao cérebro – morrem gradualmente. Como uma revisão observa, o glaucoma é “caracterizado pela degeneração das CGRs e perda do campo visual” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, os pacientes perdem lentamente a visão periférica e, eventualmente, a visão central. Os medicamentos atuais para glaucoma todos reduzem a pressão ocular, mas os médicos estão procurando ativamente maneiras de proteger diretamente as células do nervo óptico. Uma ideia é usar o fator de crescimento nervoso (NGF), uma proteína natural que ajuda os nervos a sobreviver e crescer. O NGF é como um fertilizante para certas células nervosas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em olhos saudáveis, ele apoia a sobrevivência das CGRs – no glaucoma, os níveis de NGF podem diminuir, então adicionar NGF extra pode retardar a perda das CGRs.
NGF e Neuroproteção
O NGF é uma pequena proteína (uma neurotrofina) que se liga a receptores nos neurônios e os instrui a “crescer e viver”. Estudos em animais e laboratório mostram que o NGF “desempenha um papel crucial na sobrevivência, diferenciação e crescimento neuronal” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No olho, as células ganglionares da retina possuem receptores de NGF, o que significa que podem responder quando o NGF está presente. A ideia é que o fornecimento de mais NGF poderia neuroproteger essas células. Em outras palavras, o NGF pode bloquear os sinais de morte celular no glaucoma e manter as CGRs vivas por mais tempo.
É importante notar que os medicamentos de NGF já existem para outras condições oculares. Em 2018, a FDA aprovou um colírio tópico de NGF (nome comercial Oxervate, genérico cenegermin) para tratar a ceratite neurotrófica, uma doença da córnea (superfície) onde a córnea cicatriza mal. Este colírio NÃO é aprovado para glaucoma. Usá-lo para glaucoma seria off-label (uso não indicado em bula), o que significa que os médicos poderiam legalmente experimentá-lo, mas as seguradoras geralmente não cobrem e os cientistas ainda não sabem se funciona para esse uso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Até agora, qualquer tratamento com NGF para pacientes com glaucoma é experimental e realizado fora das diretrizes oficiais.
NGF em Estudos de Glaucoma em Animais
Vários experimentos em animais sugerem que o NGF adicionado pode proteger o nervo óptico. Em um estudo com ratos (glaucoma induzido por alta pressão), os olhos não tratados perderam cerca de 40% de suas CGRs em 7 semanas. Os ratos que receberam colírios de NGF perderam muito menos células nervosas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, os pesquisadores relataram que o tratamento com NGF “inibiu significativamente” a morte programada das CGRs (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Outro estudo com ratos encontrou resultados semelhantes: a alta pressão ocular causou danos graves à retina, mas colírios diários de NGF “reduziram significativamente o déficit” de CGRs em comparação com os olhos não tratados (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Em resumo, em múltiplos modelos de roedores, o NGF tópico retardou a perda de células nervosas no fundo da retina.
Em um modelo de glaucoma em coelhos (pressão elevada por um gel no olho), pesquisadores injetaram NGF ao redor do olho (retrobulbar) antes da lesão. Esses coelhos também apresentaram menos danos ao nervo óptico, enquanto o bloqueio do NGF ao mesmo tempo piorou os danos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em conjunto, esses resultados em animais apoiam a ideia de que o NGF pode resgatar as CGRs de lesões semelhantes ao glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF e Estudos Clínicos (Pequenos Relatos em Humanos)
A evidência clínica em humanos ainda é muito limitada. Em um relatório aberto (sem cegamento), três pacientes com glaucoma grave e progressivo receberam colírios de NGF (juntamente com seus medicamentos normais para pressão) por três meses (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Eram pacientes cuja visão estava piorando apesar do bom controle da pressão. Após o tratamento, todos os três mostraram “melhorias duradouras” em vários testes de visão (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Especificamente, os resultados de seus testes de campo visual melhoraram, seus sinais elétricos do nervo óptico (ERG de padrão) ficaram melhores, e até a sensibilidade ao contraste e a acuidade visual melhoraram (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso é convincente, mas muito preliminar. Não houve grupo de controle, e uma série tão pequena não pode provar a eficácia.
Nenhum grande ensaio clínico de NGF para glaucoma foi realizado ainda. (A maior parte do trabalho clínico com NGF tem se concentrado em doenças da córnea e da retina.) Mas esses relatos de caso sugerem que os colírios de NGF podem ajudar a visão no glaucoma. Os médicos mediriam o sucesso em um ensaio real por coisas como a espessura da camada de fibras nervosas na OCT (para ver se os tecidos nervosos são preservados) e testes de campo visual padrão (para ver se a perda de visão diminui). No pequeno estudo, melhorias foram observadas nos escores de campo visual e nas medidas elétricas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o que sugere um benefício funcional real.
Peptídeos Derivados de NGF e Terapias Futuras
Como o NGF é uma proteína grande que pode ser difícil de administrar, os pesquisadores também estão explorando peptídeos que mimetizam o NGF. São curtas cadeias de aminoácidos projetadas para agir como o NGF, ativando o mesmo receptor (TrkA) nos neurônios. Por exemplo, um grupo projetou pequenos peptídeos correspondentes a duas alças da molécula de NGF. Esses peptídeos ligaram-se ao TrkA e desencadearam os mesmos sinais de crescimento que o NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em experimentos de lesão nervosa em ratos, o peptídeo mais eficaz (chamado L1L4) reduziu os danos nervosos e a dor, muito parecido com o que o NGF fez (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Embora este trabalho tenha sido realizado em nervos periféricos (não no olho), ele mostra prova de conceito: peptídeos semelhantes ao NGF podem proteger neurônios. No futuro, peptídeos semelhantes podem ser testados para o nervo óptico. Esses medicamentos peptídicos poderiam ser mais baratos e mais estáveis que o NGF completo, mas ainda estão em estágios iniciais de laboratório.
Dosagem e Administração: Colírios vs. Injeções
O medicamento de NGF aprovado (cenegermin) é administrado como colírio – uma gota no olho afetado seis vezes ao dia por oito semanas (www.ncbi.nlm.nih.gov). Este regime foi testado em ensaios de doenças da córnea, e parece que o NGF pode alcançar a parte de trás do olho dessa forma. Nos estudos de glaucoma acima, os pesquisadores geralmente também usaram gotas tópicas.
Em contraste, injeções diretas de NGF dentro ou perto do globo ocular não são usadas em pessoas (porque o NGF sistêmico causa dor intensa, e injetar no olho acarreta riscos de complicações). No entanto, animais às vezes recebem injeções locais: coelhos receberam uma agulha atrás do olho (retrobulbar) com NGF antes da lesão de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e isso ajudou a proteger seus nervos. Acredita-se que as injeções poderiam entregar mais NGF na região do nervo óptico. Mas, por enquanto, a forma mais segura testada é o colírio.
Vale a pena notar as questões práticas: os colírios de cenegermin (Oxervate) devem ser mantidos congelados e depois refrigerados uma vez abertos (www.ncbi.nlm.nih.gov). Eles são embalados em frascos congelados com gelo seco, e uma vez descongelados devem ser refrigerados e usados dentro de duas semanas (www.ncbi.nlm.nih.gov). Isso o torna um pouco trabalhoso de usar. Qualquer terapia com NGF ou peptídeos para glaucoma exigiria manuseio especial semelhante.
Medindo o Sucesso: Testes de Campo e Imagens
Em qualquer estudo de tratamentos para glaucoma, dois resultados principais são usados:
- Testes de campo visual – estes mapeiam o quanto da visão periférica um paciente possui; um campo piorando significa mais perda de visão. (Os testes relatam um escore de “desvio médio”.)
- Tomografia de Coerência Óptica (OCT) – um exame não invasivo que mede a espessura da camada de fibras nervosas da retina (as fibras das células ganglionares). O afinamento na OCT mostra perda de CGRs.
O pequeno ensaio de NGF em glaucoma relatou melhores escores de campo visual após o tratamento (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos futuros também examinariam os exames de OCT: se o NGF realmente protege as células nervosas, a perda da espessura da camada na OCT deveria desacelerar em comparação com a progressão normal do glaucoma.
Outras medidas incluem acuidade visual, sensibilidade ao contraste e eletrofisiologia (como ERG de padrão ou VEP). Nessa série de casos não controlada, todos esses parâmetros mostraram melhora (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Embora promissores, esses achados devem ser confirmados em ensaios controlados usando as medidas padrão acima.
Segurança e Efeitos Colaterais
Dados disponíveis sugerem que o NGF tópico é bastante seguro para uso ocular. Os principais efeitos colaterais são irritação local. Nas informações oficiais de prescrição e nos estudos de cenegermin, cerca de 15–16% dos pacientes relataram dor ocular ao usar as gotas (www.ncbi.nlm.nih.gov). Algumas pessoas também apresentam vermelhidão, inflamação ou lacrimejamento (www.rxlist.com). Esses efeitos são geralmente leves e desaparecem após a interrupção do tratamento. Nenhum efeito colateral sistêmico grave foi relatado com NGF ocular – a proteína não entra facilmente na corrente sanguínea a partir do olho. De fato, uma revisão observou que a absorção sistêmica é baixa e a maioria dos pacientes não apresenta reações adversas (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Isso contrasta com a administração de NGF por injeções ou infusões no corpo: décadas atrás, ensaios clínicos de NGF injetável para doenças neurológicas encontraram dor intensa e dores musculares em pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o que interrompeu esses estudos. A boa notícia é que o uso de NGF no olho parece evitar esses problemas. Até agora, além da irritação ocular, os colírios de NGF não apresentaram grandes problemas de segurança em pequenos estudos de glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptídeos miméticos provavelmente compartilhariam essa vantagem de segurança se usados topicamente (são pequenos e não tóxicos), mas dados específicos ainda não estão disponíveis. Em qualquer caso, o tratamento ocular evita o risco de efeitos colaterais generalizados. Os pacientes ainda devem ficar atentos a vermelhidão ocular, piora da dor ou sinais alérgicos e relatá-los ao médico prontamente.
Custo e Disponibilidade
Um grande obstáculo para a terapia com NGF é o custo e o acesso. Cenegermin (Oxervate) é muito caro. Um estudo recente descobriu que oito semanas de tratamento (o curso padrão) pode custar na ordem de dezenas de milhares de dólares por paciente. Por exemplo, dados do Medicare de 2019–2020 mostram que o gasto total com cenegermin foi de cerca de $287 milhões para 2410 pacientes (www.sciencedirect.com). Isso equivale a um custo médio (bruto) de aproximadamente $120.000 por paciente por curso. Os copagamentos do próprio bolso eram tipicamente de vários milhares de dólares (mediana de cerca de $5.800) (www.sciencedirect.com).
Devido ao preço, o cenegermin geralmente só é coberto pelo seguro quando usado para a doença da córnea aprovada, não para glaucoma off-label. Pacientes e médicos precisam passar por aprovação especial ou financiar o custo privadamente. Os colírios devem ser encomendados em farmácias especializadas e mantidos congelados, o que adiciona complexidade (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Terapias com peptídeos (se aprovadas) provavelmente também seriam caras inicialmente, pois são medicamentos biológicos. Não há versões genéricas de cenegermin. Em suma, os tratamentos baseados em NGF não estão amplamente disponíveis e permanecem acessíveis principalmente em grandes centros oftalmológicos ou através de programas de pesquisa. Qualquer discussão sobre o uso de NGF para glaucoma deve considerar essas questões de custo e acesso.
Conclusão
Em resumo, as estratégias com fatores de crescimento são promissoras para salvar células nervosas lesionadas no glaucoma, mas ainda não estão prontas para uso rotineiro. Dados laboratoriais e clínicos iniciais sugerem que o NGF pode proteger as células ganglionares da retina e até melhorar a visão em alguns pacientes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Novos peptídeos semelhantes ao NGF estão sendo desenvolvidos para mimetizar esse efeito (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, o único colírio de NGF aprovado (cenegermin) é para uma doença da córnea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seu uso no glaucoma seria off-label. Embora isso tenha gerado interesse off-label, também significa que as seguradoras geralmente não o cobrem. Até agora, a segurança tem sido aceitável (principalmente dor ocular leve) (www.ncbi.nlm.nih.gov), mas o custo é muito alto (www.sciencedirect.com).
Para os pacientes: é empolgante que a pesquisa esteja explorando maneiras de preservar o nervo óptico, mas nenhuma terapia com NGF foi comprovada como eficaz ou segura para o glaucoma até agora. Médicos e pacientes devem ser cautelosos. Se um clínico oferecer colírios de NGF para glaucoma, esteja ciente de que é um uso experimental — o médico terá que obter a medicação de forma especial e explicar que as evidências são preliminares. Mais pesquisas (ensaios maiores) são necessárias para saber se o NGF ou seus peptídeos podem realmente retardar a perda de visão. Enquanto isso, os tratamentos padrão para glaucoma (redução da pressão ocular) permanecem a estratégia mais comprovada, enquanto as terapias com NGF permanecem uma adição promissora, mas não comprovada.