Peptídeo Endotelina-1 e Glaucoma: Visando uma Via Problemática
O glaucoma é uma doença ocular na qual o nervo óptico é danificado, frequentemente devido à alta pressão dentro do olho. O tratamento padrão foca na redução da pressão intraocular (PIO). No entanto, os médicos reconhecem cada vez mais que o mau fluxo sanguíneo e outros fatores também contribuem para o dano neural. Uma molécula em estudo é a endotelina-1 (ET-1). A ET-1 é um peptídeo natural (pequena proteína) produzido pelas células dos vasos sanguíneos e tecidos oculares que é o vasoconstritor mais potente do corpo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, ela estreita fortemente os vasos sanguíneos. Quando os níveis de ET-1 são altos, os vasos sanguíneos da retina e do nervo óptico podem se contrair, reduzindo o oxigênio e os nutrientes para o nervo óptico. Dessa forma, o excesso de ET-1 pode “estressar” as fibras do nervo óptico e contribuir para o dano do glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, muitos estudos encontram a ET-1 elevada no sangue e no fluido ocular de pacientes com glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aqui explicamos o que a ET-1 faz no olho, resumimos as evidências que ligam a ET-1 ao dano do glaucoma e discutimos possíveis tratamentos que bloqueiam sua via (em vez de usar a própria ET-1 como medicamento).
O Que é Endotelina-1 e Como Ela Afeta o Olho?
A Endotelina-1 (ET-1) é produzida por células que revestem os vasos sanguíneos em todo o corpo e ajuda a regular a pressão arterial e o fluxo normais. No olho, a ET-1 é produzida em vários locais: na retina, nos vasos sanguíneos do olho, no epitélio pigmentar da retina, na cabeça do nervo óptico e nas estruturas que produzem e drenam o fluido (humor aquoso) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em condições normais, a ET-1 mantém um equilíbrio: ela contrai os vasos quando necessário e os relaxa quando outros sinais surgem.
No entanto, a ET-1 é um vasoconstritor muito poderoso. Rosenthal e Fromm descrevem a ET-1 como “o peptídeo vasoativo mais potente conhecido até hoje” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), significando que nenhuma das substâncias químicas do corpo estreita os vasos mais fortemente. Nos pequenos vasos sanguíneos do olho, a ET-1 hiperativa pode reduzir seriamente o fluxo sanguíneo. Por exemplo, se a ET-1 aumenta, ela causa vasoconstrição (estreitamento) dos vasos sanguíneos na retina e na cabeça do nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso pode desencadear isquemia (baixo suprimento sanguíneo) no nervo óptico. Com o tempo, essa falta de oxigênio e nutrientes pode lesionar ou matar as células ganglionares da retina (as células nervosas na retina cujas fibras formam o nervo óptico). Rosenthal et al. observam que tal isquemia “é considerada como contribuinte para a degeneração das células ganglionares da retina” no glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
A ET-1 também afeta a drenagem de fluidos no olho. O humor aquoso (o fluido no olho) normalmente drena através de um tecido esponjoso chamado malha trabecular. A ET-1 faz com que essas células da malha se contraiam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o que pode reduzir o fluxo de saída e potencialmente aumentar a pressão ocular. De fato, a revisão de Rosenthal sugere que a inibição da ET-1 pode diminuir a PIO e proteger os nervos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), embora nem todos os estudos concordem sobre os efeitos da ET-1 na pressão. Em resumo, o excesso de ET-1 pode tanto aumentar ligeiramente a pressão ocular quanto restringir o suprimento sanguíneo do olho, criando um “golpe duplo” ao nervo óptico.
Evidências Que Ligam a ET-1 ao Dano do Glaucoma
Muitos estudos clínicos descobrem que os níveis de ET-1 são mais altos no glaucoma. Por exemplo, uma meta-análise recente agrupou dados de mais de 1.000 pacientes com glaucoma e pessoas saudáveis. Ela descobriu que a ET-1 plasmática era significativamente maior em pacientes com glaucoma de ângulo aberto primário, de tensão normal e de ângulo fechado do que nos controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A diferença foi grande o suficiente para que a ET-1 elevada pudesse ser considerada um fator de risco para o glaucoma. Outra meta-revisão, especificamente sobre glaucoma de tensão normal e de ângulo aberto, relatou a mesma tendência: pacientes com GTN e GPOA tinham ET-1 significativamente elevada no sangue (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em termos simples, quase todos os tipos de pacientes com glaucoma (mesmo aqueles com PIO “normal”) tendem a ter mais ET-1 circulando do que pessoas sem glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Essa elevação é observada não apenas no sangue, mas também dentro do olho. A ET-1 no fluido intraocular (humor aquoso) também é mais alta no glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, Lampsas et al. descobriram que pacientes com GPOA tinham ET-1 muito mais alta no fluido ocular em comparação com os controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (ET-1 mais alta no fluido ocular significa que mesmo os tecidos oculares locais são expostos a mais sinal vasoativo.) Esses achados sugerem um padrão consistente: pacientes com glaucoma frequentemente têm um sistema ET-1 hiperativo.
Experimentos em animais corroboram esses achados humanos. Em modelos de laboratório, a adição de ET-1 ao olho causa dano neural. Por exemplo, a injeção de ET-1 em olhos de ratos levou a uma perda de cerca de 40% das células ganglionares da retina em dias (www.frontiersin.org). Eles também observaram espessamento e lesão no disco óptico. Nesse estudo, ratos que receberam o medicamento macitentano (um bloqueador do receptor ET-1) antes da injeção de ET-1 retiveram quase todas as suas CGRs – como se estivessem protegidos (www.frontiersin.org). Em outro modelo de glaucoma em ratos (onde a PIO foi cronicamente elevada), o tratamento com macitentano após a elevação da pressão ainda resgatou muitas células. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nesse estudo, ratos não tratados perderam grande parte de suas CGRs e fibras do nervo óptico, enquanto ratos tratados com macitentano mantiveram muito mais células vivas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notavelmente, essa proteção ocorreu sem diminuir a PIO (o macitentano não teve efeito na PIO no estudo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Isso implica que o macitentano estava agindo por efeitos no fluxo sanguíneo ou neuroprotetores diretos, e não pela pressão. Juntos, esses resultados em animais confirmam que a ET-1 pode danificar o nervo óptico e que seu bloqueio pode preservar as células da visão em modelos.
E quanto aos estudos em humanos? Até agora, nenhum grande ensaio testou um bloqueador de ET-1 para preservar a visão no glaucoma. Um pequeno estudo (Resch et al., 2009) analisou o fluxo sanguíneo ocular. Eles administraram bosentana (um bloqueador duplo do receptor ET-1) por via oral a 14 pacientes com glaucoma (e 14 pessoas saudáveis) por 8 dias (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A bosentana é geralmente usada para hipertensão pulmonar, mas aqui foi usada para testar efeitos oculares. Os resultados foram notáveis: artérias e veias da retina dilataram cerca de 5–8%, e o fluxo sanguíneo da retina aumentou até 45% tanto em pacientes quanto em controles (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). O fluxo coroidiano (a camada atrás da retina) também aumentou ~12–17%, e o fluxo da cabeça do nervo óptico aumentou 11–24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, a bosentana alargou os vasos sanguíneos do olho e impulsionou grandemente a circulação. A equipe de Resch concluiu que a “dupla inibição dos receptores de endotelina aumenta o fluxo sanguíneo ocular” no glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Isso apoia a ideia de que os bloqueadores de ET-1 podem reverter o estreitamento dos vasos em humanos, embora não tenha medido qualquer mudança na visão ou PIO.
Outras evidências indiretas ligam a ET-1 ao dano do glaucoma. Por exemplo, o glaucoma de tensão normal (GTN) é fortemente considerado como envolvendo problemas vasculares. Múltiplos estudos descobriram que pacientes com GTN com os níveis mais altos de ET-1 também tinham os piores defeitos de perfusão ao redor do nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Além disso, estudos genéticos mostraram que pessoas de ascendência africana (que têm maior risco de glaucoma) também apresentam níveis basais mais altos de ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sugerindo que o papel da ET-1 pode variar entre as populações. No geral, as correlações clínicas e os dados de laboratório pintam um quadro consistente: a ET-1 parece estar ligada ao estresse do nervo óptico, especialmente no glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Bloqueando a Via da ET-1: Potenciais Tratamentos
Como a própria ET-1 estreita os vasos e pode estressar os nervos da retina, pesquisadores estão investigando o bloqueio de sua via. (Importante: a própria ET-1 não é uma terapia – é parte do problema.) Medicamentos chamados antagonistas dos receptores de endotelina ligam-se aos receptores de ET-1 (ETA e/ou ETB) e impedem a ação da ET-1. A ideia é que o bloqueio da ET-1 poderia manter os vasos oculares abertos e proteger as células nervosas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Vários medicamentos fazem isso sistemicamente. Por exemplo, a bosentana (marca Tracleer) bloqueia ambos os receptores ETA e ETB. No estudo de Resch ela melhorou o fluxo sanguíneo ocular (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). O macitentano (marca Opsumit) é outro bloqueador duplo; em modelos animais de glaucoma, ele protegeu as CGRs (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Existem também medicamentos mais seletivos (como o ambrisentana apenas para ETA), mas eles compartilham perfis semelhantes. Nenhum deles é aprovado para uso ocular – todos são aprovados pela FDA apenas para hipertensão arterial pulmonar (HAP) ou condições relacionadas.
Ao considerar esses medicamentos para o glaucoma, a segurança é uma grande preocupação. Por exemplo, a bosentana pode causar danos hepáticos graves e defeitos congênitos. A bula oficial adverte que a bosentana “pode causar danos hepáticos” e é dispensada apenas sob um programa rigoroso com testes mensais de função hepática e gravidez (medlineplus.gov). O macitentano é um pouco mais seguro para o fígado, mas é fortemente teratogênico. É administrado apenas através de um programa de gestão de risco que exige que as mulheres usem contracepção (www.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, ambos os medicamentos exigem monitoramento cuidadoso e são Categoria X na gravidez. Efeitos colaterais comuns incluem retenção de líquidos, dor de cabeça e, no caso da bosentana, enzimas hepáticas elevadas (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Devido a esses riscos, nenhum dos medicamentos tem aprovação oficial relacionada aos olhos, e usá-los para glaucoma seria off-label e experimental.
Ainda assim, o conceito de bloquear a ET-1 permanece atraente. Pesquisadores estão até explorando a administração ocular localizada. Em um experimento, cientistas aplicaram bosentana como colírio em ratos diabéticos. O tratamento preveniu a neurodegeneração da retina nas retinas diabéticas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – sugerindo que o bloqueio tópico da ET-1 pode proteger os nervos da retina em modelos de doenças. (Isso foi em pesquisa sobre diabetes, não glaucoma, mas o princípio é similar.) Tais estudos sugerem que uma fórmula de bloqueador de ET para o olho poderá ser desenvolvida um dia. Atualmente, no entanto, não temos nenhum bloqueador de ET-1 comercialmente disponível formulado para os olhos.
E quanto aos resultados de visão e PIO? Até agora, nenhum ensaio de glaucoma em humanos testou bloqueadores de ET-1 para preservar a visão ou diminuir a PIO. Os estudos em animais acima mostram que esses medicamentos protegem as células nervosas, e um pequeno estudo em humanos mostrou melhora no fluxo sanguíneo. Nesses estudos com ratos, as células nervosas foram poupadas mesmo com a PIO permanecendo alta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Isso sugere que os bloqueadores de ET-1 poderiam ser neuroprotetores sem necessariamente diminuir a pressão. O latanoprost e outros colírios de prostaglandina para glaucoma podem funcionar parcialmente reduzindo os efeitos da ET-1 na drenagem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas os tratamentos clássicos para glaucoma continuam focados na pressão. Por enquanto, os antagonistas de ET-1 estão em fase de pesquisa. Os médicos não usam bosentana, macitentano ou medicamentos similares para tratar o glaucoma. Pacientes preocupados com o fluxo sanguíneo podem mencionar isso ao seu oftalmologista, mas as evidências em humanos são limitadas.
Conclusão
Em resumo, a endotelina-1 é um poderoso vasoconstritor que parece desempenhar um papel no glaucoma. Níveis elevados de ET-1 são encontrados em muitos pacientes com glaucoma, e experimentos mostram que a ET-1 pode tanto aumentar a pressão ocular (em certa medida) quanto reduzir drasticamente o fluxo sanguíneo da retina, levando a danos no nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Estudos em animais sugerem que o bloqueio dos receptores de ET-1 pode proteger as células ganglionares da retina mesmo quando a pressão está alta (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Um pequeno estudo em humanos também observou melhora no fluxo sanguíneo ocular com um bloqueador de ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
No entanto, os bloqueadores de ET-1 ainda não são tratamentos aprovados para o glaucoma. Os medicamentos estudados (bosentana, macitentano, etc.) são usados para doenças pulmonares e apresentam efeitos colaterais graves (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Nenhuma formulação oftálmica ou ensaio de desfecho de visão existe ainda. Assim, o bloqueio da ET-1 é uma ideia experimental. Pesquisas futuras podem desenvolver bloqueadores mais seguros ou específicos para os olhos. Até lá, o cuidado padrão do glaucoma – colírios para diminuir a PIO, laser ou cirurgia – permanece a abordagem comprovada. Os pacientes devem continuar seguindo as recomendações de seus médicos e ver os tratamentos da via da ET-1 como uma potencial estratégia futura, em vez de uma terapia atual.
Fontes: Revisões e estudos recentes da ET-1 no glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ensaios clínicos e experimentos com bloqueadores de ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); bulas de medicamentos e dados de segurança (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); fisiologia básica da ET-1 e do olho (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).