Metformina, Rapamicina e Fármacos de Gerociência: Resultados Oculares

Introdução

A perda de visão relacionada à idade devido à degeneração macular (DMRI), glaucoma e retinopatia diabética (RD) está frequentemente ligada à biologia do envelhecimento. Pesquisadores estão agora explorando se fármacos conhecidos por afetar o envelhecimento – chamados de geroprotetores – também podem proteger o olho. Em particular, medicamentos como metformina, rapamicina (e “rapalogs” relacionados), inibidores de SGLT2, acarbose e novos senolíticos têm atraído atenção. Esses agentes influenciam vias-chave do envelhecimento, como a rede de sinalização mTOR, autofagia, saúde mitocondrial e senescência celular. Aqui revisamos o que se sabe sobre esses fármacos de gerociência e seu impacto na DMRI, glaucoma e RD – resumindo estudos populacionais, experimentos de laboratório e ensaios iniciais. Em seguida, contrastamos sinais observacionais com dados de intervenção e sugerimos prioridades para futuros ensaios focados no olho.

Metformina e Saúde Ocular

Metformina é um medicamento amplamente utilizado para diabetes que também ativa a cinase ativada por AMP (AMPK), mimetiza a restrição calórica e pode reduzir o estresse celular. Ela influencia a autofagia (o processo de limpeza da célula), melhora a função mitocondrial, diminui a inflamação e até afeta as células senescentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essas ações sugerem um benefício potencial para doenças oculares relacionadas à idade.

Metformina e DMRI

Estudos observacionais sugerem que usuários de metformina têm taxas mais baixas de DMRI. Uma meta-análise recente de mais de 2,6 milhões de pessoas descobriu que o uso de metformina estava associado a uma redução de cerca de 14% nas chances de desenvolver DMRI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O benefício apareceu tanto em indivíduos diabéticos quanto não-diabéticos. Por exemplo, um grande estudo retrospectivo chinês encontrou que apenas 15,8% dos usuários diabéticos de metformina a longo prazo tinham DMRI, contra 45,2% dos não-usuários (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em camundongos com dano retiniano semelhante à DMRI, o tratamento do diabetes com metformina retardou a degeneração retiniana (semelhante à rapamicina em ratos OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

No entanto, um acompanhamento semelhante a um ensaio randomizado de um estudo de prevenção do diabetes não encontrou nenhuma diferença nas taxas de DMRI entre os grupos tratados com metformina e os grupos de controle após 16 anos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso mostra que os sinais observacionais podem ser enganosos: vieses sobre quem recebe metformina (por exemplo, diabéticos mais jovens e saudáveis) podem explicar parte do benefício aparente. Assim, apesar de muitos estudos sugerirem proteção, os únicos dados de ensaios de longo prazo não confirmam um efeito da metformina na DMRI.

Metformina e Glaucoma

Vários grandes estudos associaram a metformina a um menor risco de glaucoma. Em um estudo populacional holandês, pacientes diabéticos em uso de metformina tiveram uma incidência de glaucoma de ângulo aberto muito menor do que diabéticos não tratados (risco ao longo da vida ~1,5% vs. 7,2% em indivíduos não diabéticos) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em uma coorte de 18.000 diabéticos nos EUA, os usuários de metformina tinham cerca de um terço das chances de desenvolver glaucoma em comparação com os não-usuários (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pesquisas mecanísticas apoiam isso: em camundongos com lesão retiniana, a metformina preservou as células ganglionares da retina (que formam o nervo óptico) estimulando a autofagia e o controle de qualidade mitocondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clinicamente, diabéticos com glaucoma em uso de metformina não mostraram declínio no campo visual ao longo de 6 meses, enquanto aqueles em uso de insulina deterioraram (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

No entanto, nem todos os estudos concordam. Um acompanhamento de seis anos de uma coorte ocular indiana não observou diferença na incidência de glaucoma entre usuários diabéticos de metformina e não-usuários (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diferenças nas populações, no controle do diabetes e na definição de glaucoma podem explicar os resultados mistos. Em resumo, as ações neuroprotetoras da metformina (via AMPK e autofagia) a tornam uma terapia atraente para o glaucoma, mas a prova clínica ainda é escassa.

Metformina e Retinopatia Diabética

Os efeitos hipoglicemiantes e anti-inflamatórios da metformina poderiam retardar a retinopatia diabética. Trabalhos pré-clínicos sugerem que ela reduz a inflamação retiniana e o estresse oxidativo. Observacionalmente, alguns estudos descobriram que o uso de metformina está associado a menos retinopatia entre diabéticos, embora a evidência não seja tão forte quanto para DMRI ou glaucoma. Uma revisão guarda-chuva recente não encontrou uma relação clara entre metformina e redução do risco de RD no diabetes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, pesquisas básicas mostram que a metformina pode atenuar o dano causado pela alta glicose em células da retina. Por exemplo, em camundongos diabéticos, a metformina preveniu parcialmente o vazamento da barreira hematorretiniana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). No geral, a metformina continua sendo uma candidata que vale a pena testar em ensaios de RD, mas os dados clínicos de alta qualidade são escassos.

Rapamicina (Rapalogs) e Envelhecimento Ocular

Rapamicina e fármacos relacionados (everolimus, sirolimus) bloqueiam diretamente o mTOR, uma quinase chave sensora de nutrientes. A inibição do mTOR é um mecanismo clássico de longevidade: a rapamicina prolonga a vida útil em muitos animais e suprime a senescência celular (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No olho, a atividade do mTOR tende a aumentar com a idade e em estados de doença (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O bloqueio do mTOR com rapalogs aumenta a autofagia, diminui o estresse oxidativo e pode reduzir os sinais inflamatórios de senescência (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamicina e DMRI

Estudos em animais sugerem que a rapamicina protege contra alterações semelhantes à DMRI. Em ratos com senescência acelerada (um modelo de DMRI seca), a rapamicina oral reduziu significativamente o desenvolvimento e a gravidade das lesões retinianas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ela eliminou células anormais no epitélio pigmentar da retina (EPR), preservou os fotorreceptores e preveniu o encolhimento neuronal (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Em células EPR humanas cultivadas e estressadas por alta glicose, a inibição do mTOR reduziu o dano oxidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

No entanto, ensaios em humanos com rapalogs para DMRI ainda não mostraram benefício. Um ensaio de Fase I/II testando injeções subconjuntivais de sirolimus na atrofia geográfica (DMRI seca) descobriu que o fármaco era seguro, mas não produziu nenhum retardo no crescimento da lesão ou na perda visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ensaios em andamento estão avaliando fármacos semelhantes à rapamicina para DMRI, mas até o momento não há prova clínica de benefício. Pode ser que o bloqueio do mTOR sozinho não seja suficiente, ou que seja necessária uma entrega/tempo diferente.

Rapamicina e Glaucoma

O glaucoma compartilha características com doenças neurodegenerativas e envolve a morte de CGR parcialmente impulsionada pelo estresse oxidativo. Trabalhos experimentais sugerem que a rapamicina poderia proteger as CGRs. Em modelos de lesão retiniana diabética ou isquêmica, o bloqueio do mTOR reduziu a apoptose e a inflamação na retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A rapamicina também inibe fatores angiogênicos, o que pode ajudar em certos glaucomas secundários (como o glaucoma neovascular), embora isso não seja comprovado. Não existe, até o momento, nenhum ensaio clínico de rapamicina para glaucoma, mas a ideia de inibidores de mTOR como neuroprotetores no glaucoma está em discussão.

Rapamicina e Retinopatia Diabética

Como a RD envolve hiperglicemia crônica e inflamação, o mTOR está implicado em sua patologia. Em animais diabéticos, os inibidores de mTOR reduzem o vazamento vascular da retina e a perda neuronal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Um pequeno ensaio clínico administrou rapamicina oral a pacientes com edema macular diabético (inchaço) e descobriu que era seguro, mas com eficácia incerta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No geral, a evidência aqui é muito preliminar. O maior obstáculo para os rapalogs são seus efeitos imunossupressores; por exemplo, alguns pacientes tratados com rapamicina desenvolvem úlceras na boca ou risco de infecção, o que limita a dose. Estudos futuros podem considerar a entrega seletiva ao olho ou agentes mais recentes que ajustam o mTOR.

Inibidores de SGLT2 e Doenças Oculares

Inibidores de SGLT2 (como empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina) são fármacos para diabetes que atuam nos rins para reduzir o açúcar no sangue e a pressão arterial. Eles também reduzem as complicações cardíacas e renais do diabetes. Trabalhos recentes sugerem que os inibidores de SGLT2 também podem beneficiar o olho.

Inibidores de SGLT2 e Retinopatia Diabética

Grandes estudos observacionais mostram que o uso de inibidores de SGLT2 está ligado a menos RD. Em uma coorte nacional taiwanesa (3,5 milhões de pessoas), pacientes em uso de inibidores de SGLT2 tiveram taxas significativamente mais baixas de RD que ameaça a visão do que aqueles em uso de outros fármacos para diabetes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meta-análises de estudos de mundo real também encontraram uma redução de até ~30% na progressão da RD e RD que ameaça a visão com a terapia com SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, ensaios randomizados dos efeitos de SGLT2 na RD têm sido inconclusivos até agora (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), em parte porque os ensaios de diabetes existentes não focaram nos olhos.

É importante ressaltar que pesquisas laboratoriais mostram que os inibidores de SGLT2 podem proteger diretamente a retina. Em camundongos diabéticos, a dapagliflozina reduziu o dano capilar e a perda de neurônios na retina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A dapagliflozina também aumentou os níveis de FGF21, um fator conhecido por efeitos antienvelhecimento, no olho (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Outro estudo descobriu que o SGLT2 está presente em pericitos da retina (células que suportam os vasos sanguíneos), e que o bloqueio do SGLT2 reduziu o estresse oxidativo e a inflamação nos vasos retinianos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em vários modelos animais de RD, os inibidores de SGLT2 diminuíram a produção de VEGF e o vazamento vascular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses achados sugerem que os fármacos SGLT2 atuam além do controle do açúcar – melhorando o fluxo sanguíneo da retina, reduzindo sinais de estresse e estabilizando capilares.

Um pequeno ensaio clínico (em andamento no Egito) está agora randomizando pacientes diabéticos com RD precoce para adicionar um inibidor de SGLT2 (dapagliflozina 10 mg) versus o tratamento padrão (clinicaltrials.gov). Se positivos, tais ensaios poderiam demonstrar que os inibidores de SGLT2 retardam a progressão da RD, tornando-os fármacos verdadeiramente “retinoprotetores”.

Inibidores de SGLT2 e DMRI

Alguns estudos têm investigado os inibidores de SGLT2 para DMRI. No mesmo banco de dados taiwanês, novos usuários de SGLT2 tiveram um risco cerca de 30% menor de desenvolver DMRI do que pacientes semelhantes que não usavam SGLT2i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Um estudo de coorte multinacional também relatou que pacientes diabéticos em uso de inibidores de SGLT2 tiveram um risco significativamente menor de DMRI do que aqueles em uso de inibidores de DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O efeito protetor pareceu mais forte para a DMRI seca (probabilidade ~40% menor). A razão não é clara, mas pode estar relacionada a melhorias metabólicas gerais (menor fluxo glicêmico e inflamação), ou a uma melhor pressão arterial e saúde vascular.

Nenhum ensaio clínico testou especificamente inibidores de SGLT2 para a prevenção da DMRI. No entanto, a evidência observacional acumulada é intrigante. Dado que os fármacos SGLT2 são geralmente seguros e as diretrizes dos EUA os recomendam cada vez mais para diabéticos, sua potencial proteção contra a DMRI é um motivador adicional para médicos e pacientes.

Inibidores de SGLT2 e Glaucoma

Há poucos dados sobre inibidores de SGLT2 para glaucoma. Poder-se-ia especular que seus efeitos diuréticos e redutores da pressão arterial poderiam reduzir modestamente a pressão intraocular, mas nenhum estudo confirmou isso. A pesquisa tem focado na RD e DMRI em vez de glaucoma para os fármacos SGLT2, então esta área permanece em aberto.

Acarbose e Envelhecimento Ocular Diabético

Acarbose é um fármaco mais antigo para diabetes que retarda a absorção de carboidratos no intestino. Ela atenua eficazmente os picos de açúcar no sangue pós-refeição, o que, em teoria, deveria reduzir os produtos finais de glicação avançada (AGEs) e o estresse oxidativo nos vasos sanguíneos. A acarbose tem sido ligada à extensão da vida em alguns estudos com camundongos (considerada um mimetizador da restrição calórica), mas os dados em humanos são limitados.

Na retina, o efeito primário da acarbose seria reduzir a exposição à glicose. Em experimentos com ratos diabéticos, a acarbose preveniu o espessamento característico da membrana basal capilar retiniana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), uma alteração estrutural que leva a vazamentos e danos. Outro estudo com ratos descobriu que a acarbose reverteu em grande parte o fluxo sanguíneo anormal observado na retinopatia diabética precoce (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esses achados mostram que a redução dos picos de açúcar pode proteger os pequenos vasos do olho.

No entanto, não há grandes estudos clínicos em humanos que conectem a acarbose com resultados oculares. Como a acarbose funciona apenas no trato digestivo e geralmente é menos potente do que os fármacos mais recentes, seus efeitos oculares não têm sido uma prioridade de pesquisa. Ainda pode valer a pena estudar a acarbose em pacientes diabéticos de alto risco (por exemplo, combinando-a com outros agentes) para ver se o dano microvascular pode ser atrasado. Por enquanto, a acarbose é um geroadjuvante plausível para a retina, principalmente por sua ação anti-hiperglicêmica.

Senolíticos e Envelhecimento Ocular

Células senescentes são células envelhecidas que não se dividem mais e que secretam sinais inflamatórios (fatores SASP). Elas se acumulam em tecidos envelhecidos, incluindo o olho, e contribuem para doenças. Fármacos senolíticos matam seletivamente as células senescentes, reduzindo esse meio inflamatório tóxico.

A pesquisa mostra que células senescentes aparecem no epitélio pigmentar da retina (EPR) e na retina neural na DMRI, glaucoma e RD. Por exemplo, EPR humano envelhecido e retina de primatas contêm marcadores de senescência (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em camundongos com DMRI acelerada por raios-X, células EPR senescentes impulsionam a degeneração. Em um estudo inovador, a eliminação dessas células EPR senescentes com um senolítico direcionado (um inibidor de MDM2–p53) permitiu a regeneração da retina e interrompeu a perda de visão em camundongos modelo de DMRI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso fornece uma forte prova de conceito: remover células senescentes na retina pode retardar ou reverter parcialmente a degeneração.

Na doença ocular diabética, a senescência também desempenha um papel. A hiperglicemia e o estresse na RD podem desencadear a senescência prematura em células vasculares da retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uma revisão de modelos de RD observou que a eliminação de células retinianas senescentes (com senolíticos como dasatinibe+quercetina ou navitoclax) pode prevenir danos capilares e neovascularização anormal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, um novo agente, UBX-1325, visando especificamente células senescentes, está sendo testado: dados iniciais em edema macular diabético e DMRI úmida mostraram melhora da visão após a injeção de UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em modelos de laboratório, o UBX-1325 removeu células senescentes, reduziu a neovascularização retiniana e o vazamento, e melhorou a resposta a bloqueadores de VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

O glaucoma também tem sido ligado à senescência. A alta pressão intraocular pode induzir estresse e senescência em células ganglionares da retina e glia. Em um modelo de glaucoma em camundongos, a eliminação de células retinianas senescentes com dasatinibe preservou as células ganglionares restantes e a função visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em humanos, um pequeno estudo retrospectivo de pacientes com glaucoma que por acaso tomavam fármacos senolíticos (por outras razões) não encontrou danos: sua visão e pressão ocular permaneceram estáveis, e a perda do campo visual não acelerou em comparação com os controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este trabalho sugere que os senolíticos são seguros para o olho e podem até ser protetores.

Vários compostos senolíticos são de interesse. Além do UBX-1325, outros incluem dasatinibe (um fármaco contra o câncer) com quercetina (um flavonoide vegetal), fisetina, navitoclax e outros (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alguns (como a fisetina) estão sendo testados em ensaios humanos para várias condições relacionadas à idade. Nenhum ainda é aprovado para doenças oculares. Mas como os senolíticos visam uma causa raiz de múltiplas patologias do envelhecimento, há um crescente entusiasmo em testá-los na DMRI, RD e glaucoma – usando desfechos anatômicos e funcionais.

Evidência Observacional vs. Intervencional

No geral, estudos observacionais frequentemente sugerem que fármacos geroprotetores podem retardar doenças oculares, mas ensaios clínicos têm sido até agora equívocos. Por exemplo:

Metformina: Muitos grandes estudos de coorte sugerem menor risco de DMRI e glaucoma com o uso de metformina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mas os únicos dados semelhantes a ensaios em um estudo de prevenção do diabetes não mostraram benefício para DMRI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Inibidores de SGLT2: Meta-análise de ensaios não encontrou redução significativa na RD (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mas grandes coortes do “mundo real” encontram proteção significativa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Um resultado de ensaio neutro ou fraco ao lado de um forte benefício observacional é semelhante à metformina na DMRI.
Rapamicina: Os dados em animais são fortes, mas os ensaios em humanos na DMRI e RD ainda não foram favoráveis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A toxicidade dos rapalogs também complica a interpretação.
Acarbose: Até onde sabemos, não há ensaios em humanos para desfechos oculares, apenas dados em animais.
Senolíticos: Existem apenas dados muito iniciais em humanos (como os relatos do UBX-1325 e o estudo retrospectivo do glaucoma), mas os resultados pré-clínicos são promissores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Em suma, os sinais são mistos. Dados observacionais podem ser confundidos (pacientes mais saudáveis recebem metformina, ou aqueles em SGLT2i podem ter outras vantagens). Ensaios rigorosos com desfechos oculares são necessários para confirmar se algum desses fármacos realmente retarda o envelhecimento ocular.

Futuros Ensaios e Prioridades

Para testar rigorosamente a hipótese “geroprotetora” no olho, são necessários ensaios bem delineados. Aqui estão ideias prioritárias:

Ensaios com metformina: Randomizar adultos mais velhos (com ou sem diabetes) para metformina vs. placebo, e acompanhá-los para desfechos oculares. Por exemplo, um ensaio em pessoas com DMRI precoce poderia medir a progressão para DMRI avançada ou o declínio da acuidade visual. Da mesma forma, um ensaio em suspeitos de glaucoma poderia avaliar se a metformina retarda o dano do nervo óptico (por exemplo, afinamento da camada de fibras nervosas por OCT ou perda do campo visual). O acompanhamento do Programa de Prevenção do Diabetes sugere que a metformina não reduz a DMRI ao longo de ~15 anos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas ensaios mais curtos e focados em pacientes de alto risco ainda são de interesse.
Ensaios com Rapamicina/Rapalogs: Pequenos estudos de Fase II de rapalogs orais ou injetáveis em DMRI seca ou glaucoma poderiam medir alterações anatômicas ou progressão do campo visual. Por exemplo, um ensaio de rapamicina oral em baixa dose em DMRI em progressão (precoce ou intermediária) poderia rastrear o tamanho das drusas ou o crescimento da atrofia geográfica (AG) no OCT. Ou um ensaio de glaucoma poderia adicionar rapamicina à terapia padrão de redução de pressão e monitorar o campo visual. A entrega ao olho (intravítrea, subconjuntival) também é possível – futuros sistemas de entrega de fármacos (por exemplo, rapalogs encapsulados) poderiam permitir a liberação a longo prazo.
Ensaios com inibidores de SGLT2: Com base no ensaio egípcio de dapagliflozina (clinicaltrials.gov), mais estudos devem usar desfechos de RD. RCTs multicêntricos poderiam comparar SGLT2i vs. outro fármaco para diabetes (ou placebo além da terapia de base) e medir a RD por graduação de fundo de olho ou OCT. Como os SGLT2i já são padrão para proteção cardíaca/renal em diabéticos, adicionar exames oftalmológicos a esses ensaios (ou conduzir ensaios específicos para os olhos) esclareceria seu benefício ocular.
Acarbose e outros modificadores glicêmicos: Dados os dados em animais, poder-se-ia testar a acarbose ou outros fármacos que retardam a glicose em pacientes diabéticos para desfechos microvasculares. Por exemplo, um estudo em diabéticos Tipo 2 com retinopatia precoce poderia avaliar se a adição de acarbose ao seu regime retarda a progressão da lesão (usando fotografia de fundo de olho) ao longo de 1 a 2 anos.
Ensaios com senolíticos: Estes são os mais inovadores. O UBX-1325 (agora na fase 2) está avançando, mas outros senolíticos como dasatinibe+quercetina poderiam ser testados. Um possível desenho de ensaio é usar injeções oculares ou dosagem sistêmica de um senolítico conhecido em pacientes com RD moderada ou DMRI, e então rastrear a estrutura retiniana (OCT, vazamento vascular) e a função (visão). Outra abordagem é aproveitar ensaios senolíticos existentes: por exemplo, testar a fisetina ou o dasatinibe para outras condições relacionadas ao envelhecimento, mas também medir exames oculares. A chave é selecionar desfechos apropriados: resultados precoces como a redução de marcadores de inflamação retiniana ou pequenas alterações vasculares podem pavimentar o caminho para ensaios de longo prazo na visão.

Em todos esses ensaios, os desfechos devem incluir tanto medidas anatômicas (imagens OCT da retina, angiografia por fluoresceína, exames do nervo óptico) quanto testes funcionais (acuidade visual, campos visuais, sensibilidade ao contraste). Biomarcadores retinianos de envelhecimento (por exemplo, acúmulo de proteínas de drusas, alterações no calibre dos vasos retinianos) e avaliações de qualidade de vida podem fortalecer o caso. É importante ressaltar que os desenhos dos ensaios devem levar em conta a natureza lenta dessas doenças – muitos anos podem ser necessários para ver diferenças claras, portanto, marcadores substitutos serão cruciais.

Conclusão

Fármacos de gerociência como metformina, rapamicina, inibidores de SGLT2, acarbose e senolíticos emergentes mostram uma promessa intrigante para o envelhecimento ocular. Estudos laboratoriais revelam que esses agentes podem aumentar a autofagia, melhorar a saúde mitocondrial e eliminar células senescentes na retina e no nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Grandes estudos com pacientes sugerem que a metformina e os inibidores de SGLT2 estão ligados a taxas mais baixas de DMRI e retinopatia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, “sinal” não é prova: os dados de ensaios clínicos estão apenas começando a surgir e, até agora, não confirmam totalmente os benefícios sugeridos por trabalhos observacionais. Por enquanto, podemos dizer que esses fármacos são geradores de hipóteses: eles visam as mesmas vias de envelhecimento que afetam as células oculares, mas precisamos de ensaios randomizados dedicados para saber se eles realmente retardam a perda de visão.

A maior prioridade é incorporar desfechos oculares em ensaios com esses fármacos. Alguns já estão em andamento (por exemplo, dapagliflozina para retinopatia, UBX-1325 para EMD/DMRI). Outras ideias incluem testar metformina na DMRI ou glaucoma, análogos da rapamicina na DMRI precoce e novos senolíticos na doença ocular diabética. Dado que o envelhecimento é um grande fator de risco para essas condições cegantes, encontrar fármacos que possam com segurança “reverter o relógio” na retina ou no nervo óptico poderia transformar o cuidado ocular em idosos. Por enquanto, pacientes e médicos devem ver essas vias terapêuticas como promissoras, mas ainda não comprovadas. Nos próximos anos, ensaios bem delineados usando desfechos visuais serão essenciais para saber se os geroprotetores podem realmente proteger nossa visão à medida que envelhecemos.

Referências: Estudos clínicos e pré-clínicos recentes examinaram essas ligações (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ensaios em andamento estão testando várias das hipóteses mencionadas acima.