Inibidores de ROCK Além da PIO: Regressão Axonal, Perfusão e Neuroproteção
O glaucoma é uma doença do nervo óptico marcada pela perda de células nervosas da retina (células ganglionares da retina, ou CGRs) e perda de visão. Reduzir a pressão intraocular (PIO) é a única forma comprovada de retardar o glaucoma, mas as células nervosas também morrem devido a outros estresses (fluxo sanguíneo deficiente, toxinas, etc.). Inibidores de Rho quinase (ROCK) são uma nova classe de colírios para glaucoma (por exemplo, netarsudil, ripasudil) que relaxam os canais de drenagem do olho para baixar a PIO. De forma empolgante, estudos laboratoriais sugerem que essas drogas também podem proteger e ajudar a regenerar as fibras do nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, além de reduzir a pressão, os inibidores de ROCK podem estimular o crescimento axonal, melhorar o fluxo sanguíneo do nervo óptico e proteger diretamente as CGRs. Abaixo, resumimos os achados laboratoriais e clínicos iniciais sobre esses efeitos, comparamos netarsudil vs ripasudil e discutimos como os ensaios clínicos podem testar seus benefícios não relacionados à PIO.
Crescimento de Neuritos e Regeneração Axonal
Em modelos laboratoriais de lesão nervosa, os inibidores de ROCK demonstraram repetidamente a capacidade de estimular a regeneração nervosa. Por exemplo, em roedores com esmagamento do nervo óptico, o ripasudil tópico diário aumentou grandemente o número de axônios de CGRs em regeneração em comparação com nenhum tratamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, três vezes mais fibras nervosas se estenderam além de 250 µm nos camundongos tratados com ripasudil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outro estudo descobriu que o netarsudil (um bloqueador de transportadores ROCK/NE) bloqueou a perda de axônios induzida por TNF em nervos ópticos de ratos, ativando vias de “limpeza” celular (autofagia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em essência, o netarsudil preservou os axônios sob lesão tóxica.
Da mesma forma, a inibição geral de ROCK (com outros agentes como Y-27632) pode estimular a extensão de neuritos quando fatores de crescimento estão presentes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Em uma cultura de retina de rato adulto com mielina inibitória, Y-27632 sozinho não fez crescer neuritos de CGRs – mas quando combinado com um fator de crescimento (CNTF), produziu um brotamento nervoso robusto (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esses achados sugerem que o bloqueio de ROCK isoladamente não é mágico, mas pode desencadear o crescimento se o ambiente tiver suporte.
Mais recentemente, um estudo abrangente em camundongos confirmou que os colírios de ripasudil salvaram dramaticamente as CGRs após a lesão. Seis semanas após a elevação da PIO em modelo de glaucoma, apenas ~6,6% das CGRs foram perdidas em olhos tratados com ripasudil, versus 36% de perda sem a droga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Após o esmagamento do nervo óptico, o ripasudil manteve ~68,6% das CGRs vivas, versus apenas ~51% nos controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, a inibição de ROCK literalmente dobrou ou triplicou as células nervosas sobreviventes sob esses insultos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos em animais como esses apresentam um forte argumento de que os inibidores de ROCK podem apoiar a regeneração de fibras nervosas e a sobrevivência de CGRs após a lesão.
Perfusão da Cabeça do Nervo Óptico
O nervo óptico precisa de fluxo sanguíneo constante. Os inibidores de ROCK podem relaxar os vasos sanguíneos e melhorar a circulação. Em teoria, uma droga que melhora o fluxo sanguíneo da cabeça do nervo óptico poderia proteger as CGRs. De fato, experimentos mostram que os bloqueadores de ROCK fazem exatamente isso. Uma revisão observa que a aplicação de um inibidor de ROCK pode aumentar a regulação do tônus vascular via vias de endotelina-1, “melhorando a perfusão da cabeça do nervo óptico e, subsequentemente, reduzindo a perda de CGRs” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
A evidência animal apoia isso. Em coelhos, um inibidor de ROCK (chamado SNJ-1656) aumentou significativamente o fluxo sanguíneo da cabeça do nervo óptico após a aplicação de colírio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outros testes, toxinas que constringiam os vasos e reduziam a perfusão do nervo óptico (como endotelina-1 ou fenilefrina) puderam ser neutralizadas por colírios de fasudil ou ripasudil. Quando os bloqueadores de ROCK foram aplicados, o fluxo sanguíneo se recuperou e a escavação do disco óptico (um sinal de dano por glaucoma) e a perda de CGRs foram reduzidos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notavelmente, um estudo descobriu que a melhora do fluxo do ripasudil não coincidiu no tempo com sua queda de PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), implicando que o efeito vascular pode ser independente da pressão.
Dados clínicos iniciais sugerem benefício humano. Em pacientes com glaucoma, um pequeno ensaio de OCT-angiografia comparou os efeitos do ripasudil versus um alfa-agonista nos vasos sanguíneos peripapilares. Após o tratamento, olhos tratados com ripasudil mostraram um aumento significativo (~12,5%) na densidade capilar superficial da retina, enquanto o grupo controle não mostrou alteração (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso sugere que o ripasudil em baixa dose pode aumentar a perfusão sanguínea da retina em olhos humanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Importante, as medidas de circulação profunda do nervo óptico não mudaram nesse estudo curto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) No geral, dados animais e humanos iniciais indicam que a inibição de ROCK pode impulsionar a perfusão da cabeça do nervo óptico e da retina, o que poderia ajudar a proteger as CGRs de danos isquêmicos.
Neuroproteção das CGRs
Estudos laboratoriais mostram consistentemente que os inibidores de ROCK podem proteger as CGRs diretamente, além de qualquer efeito no fluxo sanguíneo. Por exemplo, olhos glaucomatosos frequentemente apresentam altos níveis de sinalização ativa de RhoA. Em ratos, bloqueadores de Rho quinase protegeram as CGRs tanto da toxicidade química (NMDA) quanto dos danos causados por um evento de isquemia-reperfusão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, CGRs normalmente estressadas por toxinas semelhantes ao glutamato ou breve perda de sangue foram poupadas quando ROCK foi inibido.
Evidências adicionais vêm de modelos celulares e animais de estresse oxidativo. Um estudo japonês de 2025 colocou CGRs de ratos sob estresse oxidativo em cultura e injetou NMDA (uma excitotoxina) em camundongos. O Ripasudil significativamente inibiu a morte das CGRs: em cultura de células, preveniu a perda de CGRs vivas e suprimiu a atividade de enzimas destrutivas, e em camundongos, diminuiu grandemente o afinamento da retina e a perda de CGRs causadas pelo NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os autores concluíram que o benefício do ripasudil veio de mecanismos antioxidantes, mostrando que pode proteger as células nervosas contra lesões oxidativas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
No total, esses achados – em modelos de rato, camundongo, coelho e células – indicam que os inibidores de ROCK podem estabilizar CGRs e axônios em condições hostis. Eles parecem neutralizar a sinalização tóxica e as reações gliais inflamatórias, mantendo as CGRs vivas por mais tempo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se tais efeitos se traduzirem em humanos, os pacientes poderão manter mais visão por mais tempo, mesmo quando a pressão é controlada.
Comparando Netarsudil e Ripasudil
Netarsudil e ripasudil são ambos inibidores de ROCK, mas possuem algumas diferenças. O Netarsudil (Rhopressa, 0,02%) foi o primeiro aprovado nos EUA; ele não apenas bloqueia a ROCK, mas também inibe o transportador de norepinefrina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este efeito na NE ajuda a dilatar as veias epiesclerais e a reduzir a resistência ao fluxo de saída (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O Ripasudil (0,4%) é usado no Japão e em partes da Ásia; tem um peso molecular muito baixo e relaxa potentemente o tecido de saída convencional (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O Netarsudil pode causar mais hemorragias conjuntivais (pequenos sangramentos) devido ao seu efeito venoso, enquanto o ripasudil comumente causa vermelhidão (hiperemia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
A dosagem também difere: netarsudil é administrado uma vez ao dia (geralmente na hora de dormir para minimizar a vermelhidão) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudil é tipicamente administrado duas vezes ao dia (manhã e noite). Se o esquema de dosagem afeta a neuroproteção não foi comprovado. Em estudos em animais, concentrações mais altas ou exposição contínua podem ser necessárias para efeitos nervosos (por exemplo, um estudo em camundongos usou colírios de ripasudil a 2% diariamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Ensaios em humanos até o momento focaram na redução da PIO e usaram os regimes aprovados. Permanece uma questão em aberto se o aumento da frequência ou do momento da dosagem poderia aumentar a neuroproteção sem efeitos colaterais inaceitáveis.
Importante, nem todos os inibidores de ROCK agem da mesma forma. Em modelos de lesão do nervo óptico, fasudil (um ROCKi menos potente) não promoveu a regeneração, enquanto Y-27632 o fez (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, SNJ-1656 e ripasudil mostraram efeitos protetores de axônios em animais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Comparações diretas de netarsudil vs ripasudil para efeitos nervosos não foram feitas em humanos. Com base nos dados disponíveis, ambos parecem capazes de neuroproteção em ambientes de laboratório, mas suas eficácias podem variar. Na prática, a ação extra de bloqueio de NE do netarsudil pode adicionar benefício vascular, enquanto a inibição mais forte de ROCK do ripasudil pode ser mais potente nas células. Mais estudos comparativos diretos são necessários.
Sinais Clínicos Iniciais de Recuperação Funcional
A evidência clínica para benefícios não relacionados à PIO em pacientes ainda está surgindo. Como notado, o aumento da densidade capilar da retina com ripasudil em olhos glaucomatosos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) sugere um benefício na perfusão ocular que poderia se traduzir em função. Além da imagem, poderíamos procurar por melhora da visão ou estabilidade do campo visual. No entanto, nenhum grande ensaio demonstrou ainda que qualquer inibidor de ROCK reverte a perda visual. Os testes de campo visual e a imagem do nervo óptico nos ensaios pivotais rastrearam principalmente a segurança e a PIO, não a neuroproteção. Dito isso, alguns relatos de caso descrevem melhora da perimetria ou sensibilidade ao contraste com inibidores de ROCK, mas estes são anedóticos.
Um sinal promissor é o efeito no fluxo sanguíneo: como o fluxo sanguíneo reduzido é um fator de risco no glaucoma de pressão normal, uma droga que aumenta a perfusão ocular pode ajudar especialmente esses pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O achado de OCT-A com ripasudil sugere que uma mudança real e mensurável no fluxo sanguíneo ocular é possível. Para conectar isso à “recuperação funcional”, estudos futuros precisarão mostrar que tais melhorias vasculares retardam a perda de visão ou restauram a função nervosa (por exemplo, ERG de padrão melhorado ou acuidade visual). Até então, os resultados de laboratório oferecem esperança de que existem benefícios independentes da PIO a serem explorados na prática clínica.
Desenho de Ensaios para Testar Efeitos Neuroprotetores
Isolar os benefícios não relacionados à PIO em pacientes exigirá um desenho de ensaio cuidadoso. Uma estratégia é minimizar as diferenças na PIO, para que qualquer mudança na neurofunção possa ser atribuída a outros efeitos da droga. Por exemplo, um ensaio poderia recrutar pacientes em terapia máxima de redução da PIO (ou com glaucoma de pressão normal) e adicionar netarsudil ou placebo. Se ambos os braços mantiverem pressão semelhante, então qualquer perda mais lenta do campo visual ou melhora do fluxo sanguíneo do nervo óptico na imagem poderia ser creditada ao inibidor de ROCK. Outra ideia é um desenho crossover: pacientes trocam de um colírio puramente redutor de pressão (como uma prostaglandina) para um contendo inibidor de ROCK, mantendo os alvos de PIO os mesmos.
Os endpoints devem focar na saúde do nervo, não apenas na pressão. A progressão do campo visual, a sensibilidade ao contraste ou testes de visão de baixo contraste poderiam detectar mudanças funcionais sutis. Biomarcadores de imagem como a angiografia OCT (densidade vascular) ou a espessura da camada de fibras nervosas baseada em OCT podem ser medidos ao longo do tempo. Testes eletrofisiológicos (eletrorretinograma de padrão) medem diretamente a função das CGRs e podem revelar melhorias antes que os testes de visão ou campo visual o façam. A duração do ensaio deve ser longa o suficiente para ver diferenças na progressão. Finalmente, estratégias de combinação (inibidor de ROCK mais um colírio padrão vs colírio padrão sozinho) poderiam ser usadas, com todos os pacientes pareados para a pressão média.
Em todos os casos, a chave é “bloquear” o efeito da PIO. Por exemplo, se um braço tem netarsudil além de uma prostaglandina e o outro braço tem um placebo além da prostaglandina, ambos devem manter a mesma PIO (ajustando outras medicações conforme necessário). Então os investigadores comparam os resultados não relacionados à pressão. Como precedente, um estudo como o ensaio LoGTS (que comparou duas drogas com redução de PIO semelhante, mas diferentes efeitos neurológicos) poderia servir de modelo. Em última análise, ensaios clínicos randomizados e controlados (ECR) bem controlados com endpoints neuroespecíficos serão necessários para provar quaisquer benefícios de preservação da visão dos inibidores de ROCK além da redução da pressão.
Conclusão
Em resumo, os inibidores de ROCK mostram uma promessa que vai muito além da redução da PIO. Em estudos laboratoriais, eles melhoram a regeneração axonal e estabilizam as CGRs sob estresse, e melhoram o fluxo sanguíneo do nervo óptico. Tanto netarsudil quanto ripasudil podem desencadear esses efeitos protetores em animais. Dados humanos iniciais sugerem melhor perfusão da retina com ripasudil e indicam que a via vale a pena ser investigada. Para os pacientes, isso significa que os inibidores de ROCK podem um dia ajudar a preservar a visão por mais do que apenas diluir o fluido ocular. Pesquisas em andamento e ensaios clínicos inteligentemente projetados nos dirão se esses benefícios não relacionados à pressão se traduzem em uma perda de visão mais lenta ou até mesmo alguma recuperação da função. Se assim for, os inibidores de ROCK podem se tornar uma terapia de dupla ação: reduzindo a pressão e protegendo ativamente o nervo óptico.