A Restauração da Perfusão Ocular Pode Restaurar a Visão? OCT-A e Terapias Vasculares
O glaucoma é uma doença em que o nervo óptico perde gradualmente as fibras nervosas, levando à perda de visão. Na maioria dos casos, a redução da pressão ocular (pressão intraocular ou PIO) é a forma comprovada de retardar ou interromper a progressão. No entanto, os pesquisadores há muito se perguntam se a melhoria do fluxo sanguíneo para o olho (perfusão ocular) também poderia ajudar a preservar ou até mesmo restaurar a visão. Novas ferramentas de imagem, como a angiografia por tomografia de coerência óptica (OCT-A), podem medir de forma não invasiva pequenos vasos sanguíneos na cabeça do nervo óptico e na retina. Este artigo revisa o que se sabe sobre as medições vasculares por OCT-A e a função visual no glaucoma, e se os tratamentos destinados a melhorar a perfusão (como inibidores de Rho-quinase ou ajustes da pressão arterial) podem recuperar a visão. Também consideraremos como estudos futuros poderiam separar os efeitos do fluxo sanguíneo versus a pressão, e sugerir pontos finais baseados em OCT-A para prever se a recuperação da visão é possível.
Métricas Vasculares e Função Visual no Glaucoma
OCT-Angiografia e Densidade Vascular
A OCT-Angiografia (OCT-A) capta imagens do fluxo sanguíneo detetando glóbulos vermelhos em movimento nos capilares do olho. Duas métricas chave são frequentemente reportadas: densidade vascular (a percentagem da área ocupada pelos vasos) e índice de fluxo. No glaucoma, múltiplos estudos descobriram que olhos com glaucoma têm menor densidade vascular por OCT-A do que olhos saudáveis. Por exemplo, um grande estudo mostrou que olhos normais tinham uma densidade vascular peripapilar (em torno do nervo óptico) significativamente maior do que olhos com glaucoma. Nesse estudo, a densidade vascular média em olhos saudáveis era de cerca de 55%, versus 42% em olhos com glaucoma avançado (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notavelmente, esta perda de densidade vascular correspondeu de perto ao grau de perda de campo visual: cada 1% de queda na densidade vascular correspondeu a cerca de uma piora de 0,6 dB no desvio médio do campo visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De facto, a associação entre a densidade vascular e a perda de visão foi mais forte do que a associação entre as medições estruturais tradicionais (como a espessura da camada de fibras nervosas) e a visão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
A densidade vascular macular (na retina central) também tem sido ligada à visão no glaucoma. Um estudo com pacientes com glaucoma descobriu que uma menor densidade capilar macular estava associada a uma pior sensibilidade visual central num teste de campo visual 10-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em glaucoma avançado, áreas maiores da zona avascular foveal (ZAF) – significando mais perda de capilares centrais – foram ligadas a uma pior acuidade visual (clareza de visão) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Em glaucoma moderado, olhos com menor densidade vascular macular tinham pior visão à distância. Em suma, métricas de fluxo sanguíneo reduzidas no OCT-A – tanto em torno do nervo óptico quanto na mácula – tendem a andar de mãos dadas com uma pior função visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Por que as medições de fluxo sanguíneo podem refletir a visão? Uma ideia é que a perfusão capilar reduzida pode indicar que os nervos estão privados de oxigénio e nutrientes. Uma perfusão mais baixa pode ocorrer mesmo antes de as fibras nervosas estarem completamente perdidas, por isso o OCT-A poderia detetar uma disfunção precoce. De facto, os especialistas notam que uma redução na perfusão capilar é um sinal de disfunção vascular e pode preceder a perda permanente de fibras nervosas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, a densidade vascular por OCT-A pode servir como um aviso precoce, potencialmente mostrando danos em fibras nervosas ainda não destruídas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isto sugere que as alterações vasculares medidas pelo OCT-A se relacionam com os resultados funcionais no glaucoma, embora ainda não façam parte dos testes de rotina.
As Terapias que Aumentam a Perfusão Melhoram a Visão?
Mesmo que o baixo fluxo sanguíneo esteja associado a um agravamento do glaucoma, a questão chave é se a melhoria ativa do fluxo sanguíneo pode recuperar a visão ou retardar a perda. Aqui examinamos as evidências para três estratégias: inibidores de Rho-quinase (ROCK), otimização da pressão arterial sistémica e gestão da hipotensão noturna.
Inibidores de Rho-quinase (ROCK)
Os inibidores de ROCK (como netarsudil ou ripasudil) são colírios desenvolvidos para baixar a PIO, aumentando o escoamento de fluidos. Curiosamente, estudos pré-clínicos também sugerem que podem aumentar o fluxo sanguíneo na cabeça do nervo óptico. Em experiências com animais, os inibidores tópicos de ROCK produziram dilatação dos vasos sanguíneos do nervo óptico: tanto a velocidade quanto o volume do fluxo sanguíneo através da cabeça do nervo aumentaram após o tratamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A teoria é que estes medicamentos relaxam o músculo vascular, permitindo um maior fluxo sanguíneo.
No entanto, a transposição disto para a visão humana é incerta. Os ensaios clínicos de inibidores de ROCK focaram-se na redução da PIO, e nenhum mostrou claramente que estes medicamentos melhoram o campo visual ou a acuidade por si só. Na prática, qualquer efeito visual dos inibidores de ROCK deve-se provavelmente principalmente à redução da PIO. Nós não temos evidências fortes de que a administração de um inibidor de ROCK resulte em melhoria mensurável da visão puramente por melhor perfusão. Assim, embora os inibidores de ROCK possam aumentar a perfusão ocular (como visto em laboratórios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), falta-nos prova de que isso leve a ganhos funcionais em pacientes com glaucoma. É necessária mais pesquisa para testar se as alterações de fluxo sanguíneo relacionadas com ROCK se correlacionam com a recuperação nervosa.
Controlo da Pressão Arterial Sistémica
A pressão arterial (PA) afeta indiretamente a perfusão ocular. A pressão de perfusão ocular (PPO) é, grosso modo, a diferença entre a pressão arterial e a PIO. Uma PPO baixa pode reduzir o fluxo sanguíneo para o nervo óptico. A pressão arterial sistémica alta (hipertensão) por si só não melhora diretamente o glaucoma; de facto, a PA alta pode danificar os vasos ao longo do tempo. O glaucoma em pacientes com hipertensão ainda requer controlo da PIO.
Por outro lado, a pressão arterial excessivamente baixa pode ser um problema. Vários estudos demonstraram que a pressão arterial baixa, especialmente durante a noite, está ligada ao agravamento do glaucoma. Num estudo prospetivo de glaucoma de pressão normal, pacientes com quedas mais profundas ou mais longas da PA noturna foram mais propensos a perder campo visual ao longo de um ano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outra análise descobriu que uma queda noturna na pressão arterial média era um dos preditores mais fortes da progressão do glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas descobertas implicam que, se a PA cair muito, o nervo óptico pode não receber sangue suficiente.
No entanto, manipular a PA para tratar o glaucoma é complicado. Não há evidências de ensaios clínicos de que elevar deliberadamente a pressão arterial ou prevenir quedas noturnas melhore a visão ou retarde o glaucoma. De facto, especialistas alertam que aumentar o fluxo sanguíneo noturno poderia causar outros problemas de saúde. Um comentário observou que, embora os médicos possam considerar ajustar a medicação para evitar “quedas” noturnas extremas na PA, não há prova de que isso ajude o glaucoma, e aumentar a PA noturna poderia prejudicar o coração (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, sabemos que a baixa pressão de perfusão é um risco, mas faltam-nos dados que demonstrem que a correção da PA resolve os danos do glaucoma. A maioria dos oftalmologistas irá gerir a hipertensão como de costume (para proteger a saúde geral), mas evitará a redução excessivamente agressiva da PA à noite em pacientes com glaucoma. Eles não têm uma terapia específica de PA ou perfusão aprovada para o glaucoma.
Gestão da Hipotensão Noturna
Intimamente relacionado com a pressão arterial está a questão da hipotensão noturna – o fenómeno da queda da pressão arterial durante o sono. Em algumas pessoas, a PA diminui naturalmente 20-30% durante a noite (chamados de “dippers”), mas em algumas, a queda é ainda maior. Estudos ligaram quedas noturnas excessivas da PA ao agravamento do glaucoma. Por exemplo, pacientes com glaucoma com um declínio noturno da PA superior a 10% tiveram uma perda de campo visual mais rápida (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O problema é que não podemos facilmente “tratar” esta queda. Alguns médicos verificam a PA do paciente durante a noite (com um monitor de 24 horas) se o glaucoma estiver a progredir apesar da PIO controlada. Se a queda for muito grande, eles podem rever a medicação do paciente (por exemplo, mudar os comprimidos anti-hipertensivos para mais cedo no dia, ou ajustar as dosagens) na esperança de diminuir a queda.
Mas, novamente, nenhum estudo testou se estes ajustes realmente melhoram a visão. A evidência até agora é apenas observacional: a PA noturna baixa parece ser prejudicial para o glaucoma. Faz sentido evitar a hipotensão extrema (também para a saúde geral), mas se isso pode reverter qualquer dano do glaucoma é desconhecido. Atualmente, gerir a PA noturna é mais uma discussão de precaução com os médicos do que uma terapia comprovada.
Em resumo, embora certos medicamentos e medidas possam, em teoria, aumentar o fluxo sanguíneo ocular, ainda não temos provas de que levem a ganhos reais de visão em pacientes com glaucoma. A melhoria da perfusão pode ajudar a proteger as células nervosas restantes, mas os estudos não mostraram uma melhoria funcional clara atribuível unicamente ao aumento do fluxo sanguíneo.
Separando Perfusão vs. Pressão: Desenhos de Estudos
Um desafio é que a maioria das formas de melhorar a perfusão também alteram a PIO ou vice-versa. Por exemplo, a cirurgia de glaucoma ou os colírios geralmente reduzem a PIO, o que automaticamente aumenta a pressão de perfusão (já que a pressão ocular é mais baixa). Estudos descobriram que após a trabeculectomia ou cirurgia de shunt, os pacientes frequentemente mostram maior densidade vascular no OCT-A (refletindo melhor perfusão) dentro de meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas alterações tendem a ocorrer em áreas onde o tecido nervoso ainda está presente. No entanto, como a cirurgia também reduz drasticamente a PIO, é difícil saber se qualquer desaceleração da perda de visão se deve à queda de pressão ou ao aumento do fluxo sanguíneo.
Da mesma forma, alguns ensaios de glaucoma usam diferentes medicamentos para tentar isolar os efeitos. Por exemplo, um estudo cruzado deu aos pacientes um colírio que estabiliza a pressão arterial (dorzolamida) versus outro colírio (timolol) que pode baixar mais a pressão arterial à noite. O grupo da dorzolamida mostrou menores flutuações tanto na pressão intraocular quanto na pressão arterial sistémica durante o dia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este desenho mostra como se poderia manter a PIO aproximadamente constante enquanto se altera a perfusão sistémica. Mas mesmo em tais ensaios, a ligação a alterações reais da visão não foi medida.
Estudos futuros poderiam ser desenhados mais explicitamente para separar estes fatores. Uma ideia é um ensaio fatorial 2×2 onde um fator é a redução da PIO (por exemplo, cirurgia ou colírios de prostaglandina) e o outro é uma intervenção de perfusão (por exemplo, um colírio vasodilatador ou controlo temporizado da pressão arterial). Os pacientes seriam randomizados para todas as combinações, e os resultados do campo visual seriam comparados. Outra abordagem é usar o olho contralateral como controlo: por exemplo, administrar um medicamento direcionado à perfusão num olho e um placebo neutro no outro, enquanto ambos os olhos têm controlo semelhante da PIO. Os pesquisadores poderiam então medir as alterações no fluxo por OCT-A e na função visual em cada olho separadamente.
Estudos em animais ou testes de “desafio” de curta duração também podem ajudar a isolar fatores. Por exemplo, algumas experiências elevam intencionalmente a pressão arterial (com medicamentos) num animal com PIO fixa para ver se a função das células retinianas melhora. Outros medem a espessura da retina e a perfusão antes e depois de induzir artificialmente alterações no fluxo sanguíneo. Em humanos, ensaios prospetivos poderiam monitorizar a pressão arterial ambulatorial e registar rigorosamente os campos visuais ao longo do tempo, para ver se alguma intervenção que aumente a pressão média de perfusão (sem diminuir ainda mais a PIO) retarda o dano.
Atualmente, as melhores pistas vêm de estudos correlacionais: por exemplo, Park et al. descobriram que olhos que mostravam maiores ganhos de perfusão por OCT-A após a cirurgia tendiam a ter um declínio mais lento do campo visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, como a PIO também diminuiu, são necessários ensaios de alta qualidade para provar a causalidade. O desenho desses ensaios exigirá um emparelhamento cuidadoso das intervenções, controlo de fatores de confusão e escolha de medidas de resultado sensíveis.
Potenciais Pontos Finais Vasculares para Reversibilidade
Se as terapias de fluxo sanguíneo pudessem potencialmente “despertar” neurónios disfuncionais, como preveríamos quem pode melhorar? O OCT-A pode oferecer pontos finais preditivos. Uma ideia promissora é que a densidade vascular residual em áreas com camada de fibras nervosas ainda intacta poderia marcar a capacidade de recuperação. Por exemplo, após a cirurgia, regiões do nervo óptico com apenas um ligeiro afinamento das fibras nervosas e perda moderada de perfusão foram aquelas que mostraram reperfusão no OCT-A (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas áreas parcialmente viáveis podem abrigar células que poderiam recuperar a função uma vez restaurado o fluxo sanguíneo. Em contraste, regiões com perda nervosa grave tiveram pouca recuperação, mesmo que a perfusão melhorasse. Assim, o mapeamento da densidade vascular peripapilar juntamente com a espessura da camada de fibras nervosas pode revelar bolsões de fibras nervosas “adormecidas”.
Da mesma forma, aumentos na densidade capilar profunda da cabeça do nervo óptico têm sido ligados a melhores resultados. Num estudo, pacientes cuja densidade vascular profunda da CNO melhorou após a cirurgia tiveram muito menos progressão do campo visual do que aqueles cujo fluxo profundo não recuperou (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso sugere que o monitoramento do fluxo do plexo capilar profundo poderia ser um biomarcador funcional.
Para a mácula, a zona avascular foveal (ZAF) também é de interesse. Uma diminuição na área da ZAF (significando mais capilares ou menos área não perfundida) foi observada quando a PIO foi reduzida (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Embora o tamanho da ZAF seja principalmente estudado em doenças da retina, pode servir como um ponto final vascular em ensaios de glaucoma direcionados à perfusão. Se a redução da PIO ou a administração de um vasodilatador diminuir a ZAF ou aumentar a densidade capilar macular, isso poderá indicar uma melhoria da perfusão central, o que pode ajudar a visão central. Um estudo cirúrgico observou que as medições da ZAF e do plexo profundo eram sensíveis à redução da PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), implicando o seu uso potencial como pontos finais.
Em resumo, os possíveis pontos finais vasculares poderiam incluir: densidade capilar peripapilar em zonas nervosas preservadas, densidade vascular profunda da cabeça do nervo óptico, densidade vascular macular (especialmente no plexo profundo) e área da ZAF. Uma maior perfusão nestas medidas – ou aumentos significativos após o tratamento – pode prever quais olhos têm neurónios “recuperáveis”. Estas métricas de OCT-A, possivelmente combinadas com medidas estruturais (como a espessura das células ganglionares da retina), podem ajudar os ensaios clínicos a selecionar os pacientes com maior probabilidade de beneficiar das terapias de perfusão.
Conclusão
O glaucoma é gerido principalmente pela redução da pressão ocular, mas há evidências claras de que o fluxo sanguíneo deficiente está associado a um agravamento do glaucoma. A OCT-Angiografia mostrou que a densidade vascular reduzida no nervo óptico e na mácula se alinha com uma pior visão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, se a restauração da perfusão pode realmente melhorar a visão permanece não comprovado. Estudos em animais e laboratório sugerem possíveis benefícios (por exemplo, inibidores de Rho-quinase dilatam os vasos oculares (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), mas os ganhos de visão clínica de tratamentos puramente vasculares ainda não estão estabelecidos. Gerir a pressão arterial sistémica cuidadosamente é importante, contudo, não há evidências de ensaios de que aumentar a PA ou prevenir quedas noturnas reverta a perda do campo visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
A pesquisa futura deve tentar separar os efeitos vasculares dos efeitos da PIO. Isso pode envolver ensaios onde a PIO é mantida constante enquanto se aplica uma intervenção de fluxo sanguíneo, ou usando o olho contralateral como controlo interno. O objetivo seria ver se o aumento da perfusão por si só retarda a progressão ou até mesmo restaura a função. Enquanto isso, a OCT-A oferece ferramentas para avaliar quais pacientes podem recuperar. Por exemplo, olhos com perda vascular moderada, mas tecido nervoso relativamente preservado, podem ter uma chance de melhorar uma vez que o fluxo seja aprimorado (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os ensaios poderiam usar as alterações na densidade vascular como um ponto final precoce, para prever se os efeitos de preservação da visão se seguirão.
Por agora, os pacientes devem entender que o controlo da pressão ocular continua a ser a principal estratégia. Fatores vasculares são uma área ativa de pesquisa, mas ainda não podemos prometer a recuperação da visão através do “aumento do fluxo sanguíneo”. Na prática, os médicos podem monitorizar os padrões de pressão arterial (especialmente as quedas noturnas) e escolher medicamentos para o glaucoma que não comprometam excessivamente a perfusão, mas formas baseadas em evidências para recuperar a visão perdida através de alterações na perfusão ainda estão a surgir. A OCT-A fortaleceu a ligação entre o fluxo sanguíneo e a perda de visão glaucomatosa, e estudos em curso irão esclarecer se a melhoria do fluxo pode um dia traduzir-se em ganhos funcionais reais.
Fontes: Estudos e revisões recentes sobre glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).