Wprowadzenie
Zespół pseudoeksfoliacji (PEX) to schorzenie oka związane z wiekiem, charakteryzujące się gromadzeniem się łuszczącego się, białego, włókienkowego materiału na strukturach przedniej części oka (takich jak torebka soczewki i brzeg źreniczny) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Materiał ten jest bogaty w elastyczne mikrofibryle i inne białka macierzy pozakomórkowej, dlatego PEX często jest opisywany jako elastoza – w zasadzie nadprodukcja składników włókien elastycznych w oku (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Z czasem PEX może powodować podwyższone ciśnienie w oku i wywoływać formę jaskry (nazywaną jaskrą pseudoeksfoliacyjną), która uszkadza nerw wzrokowy i, jeśli nieleczona, może prowadzić do utraty wzroku. Pacjenci z PEX wydają się również mieć wyższe wskaźniki chorób naczyniowych (na przykład udaru lub choroby serca), co sugeruje, że mogą być zaangażowane czynniki ogólnoustrojowe.
Naukowcy zauważyli, że pacjenci z jaskrą PEX często mają wyższe stężenie aminokwasu homocysteiny we krwi niż osoby bez tej choroby. Homocysteina jest produktem ubocznym normalnego metabolizmu białek – pochodzi z niezbędnego aminokwasu metioniny. Diety bardzo bogate w białko (zwłaszcza białko zwierzęce) mogą dostarczać dużo metioniny. Jeśli organizm nie jest w stanie w pełni przekształcić homocysteiny z powrotem w inne użyteczne związki, homocysteina może gromadzić się we krwi. W tym artykule badamy, w jaki sposób diety wysokobiałkowe i metabolizm jednowęglowy (który zależy od witamin z grupy B, takich jak folian i B12) mogą wpływać na poziom homocysteiny, a tym samym potencjalnie wpływać na ryzyko rozwoju jaskry pseudoeksfoliacyjnej. Omówimy również, w jaki sposób nieprawidłowa homocysteina może zakłócać działanie enzymów zaangażowanych w budowę i przebudowę tkanki łącznej oka (zwłaszcza LOXL1, enzym lizylooksydazy, który sieciuje włókna elastynowe) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Na koniec sugerujemy, w jaki sposób przyszłe badania mogłyby zostać zaprojektowane, aby przetestować te powiązania, wykorzystując szczegółowe dane dietetyczne, testy genetyczne, biomarkery krwi i zaawansowane obrazowanie oka.
Spożycie białka, metionina i homocysteina
Kiedy spożywasz białko, Twój organizm rozkłada je na aminokwasy – budulec białek. Jeden z aminokwasów, metionina, występuje obficie w wielu białkach (zwłaszcza w czerwonym mięsie, jajach i produktach mlecznych). Metionina jest w organizmie przekształcana w homocysteinę. Normalnie homocysteina jest następnie albo ponownie przekształcana w metioninę, albo w cysteinę, a proces ten w dużym stopniu zależy od witamin z grupy B – folianu (witaminy B9), witaminy B12 i witaminy B6. Jeśli tych witamin jest niewystarczająco, lub jeśli metionina w diecie jest bardzo wysoka, poziom homocysteiny we krwi może wzrosnąć.
Kontrolowane badania dietetyczne u zdrowych ochotników wykazują dokładnie taki związek: 8-dniowa dieta wysokobiałkowa (około 21% energii z białka, w porównaniu do zaledwie 9% w diecie niskobiałkowej) prowadziła do znacząco wyższych poziomów homocysteiny po posiłku przez cały dzień, mimo że homocysteina na czczo nie zmieniła się znacząco (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Innymi słowy, po spożyciu posiłków bogatych w białko, stężenie homocysteiny w osoczu było wyższe niż po spożyciu posiłków niskobiałkowych (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Badacze zauważyli, że „wysokie spożycie białka, a co za tym idzie wysokie spożycie metioniny – jedynego prekursora homocysteiny w diecie – może podnosić stężenie tHcy w osoczu” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). W praktyce oznacza to, że diety bardzo bogate w mięso, ryby, jaja lub inne produkty bogate w metioninę mogą przejściowo zwiększać poziom homocysteiny, chyba że są zrównoważone wystarczającą ilością folianów i witamin z grupy B.
Ważne jest podkreślenie roli witamin z grupy B. Nawet osoby spożywające dużo białka mogą utrzymywać homocysteinę pod kontrolą, jeśli ich dieta dostarcza dużo folianów, B12 i B6. Odwrotnie, niektóre osoby na dietach wegetariańskich lub wegańskich (które mogą mieć niższe spożycie metioniny) faktycznie mają wyższe stężenie homocysteiny, jeśli cierpią na niedobór witaminy B12. Na przykład, jedna recenzja wykazała, że wegetarianie (którzy często nie otrzymują B12 z mięsa) mieli wyższe średnie poziomy homocysteiny niż osoby wszystkożerne (13,2 versus 10,2 μM), głównie z powodu niedoboru B12 (karger.com). To pokazuje, że nie chodzi tylko o samo białko, ale o równowagę składników odżywczych: bez wystarczającej ilości witaminy B12 (oraz folianu/B6), homocysteina rośnie w wielu różnych dietach (karger.com) (colab.ws).
Zespół pseudoeksfoliacji i poziomy homocysteiny
Kilka badań klinicznych zbadało obecnie homocysteinę u pacjentów z pseudoeksfoliacją. Konsekwentnie stwierdzają, że osoby z PEX (a zwłaszcza te, u których choroba rozwinęła się w jaskrę) mają tendencję do wyższego poziomu homocysteiny. Na przykład, prospektywne badanie porównało 30 pacjentów z jaskrą PEX z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku. Grupa z jaskrą PEX miała średni poziom homocysteiny w osoczu około 16,8 μM, podczas gdy w grupie kontrolnej średnia wynosiła 12,4 μM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Co więcej, 50% pacjentów z jaskrą PEX miało homocysteinę powyżej 15 μM (często stosowany próg dla „hiperhomocysteinemii”), podczas gdy w grupie kontrolnej tylko 10% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, inne badanie wykazało, że zarówno pacjenci z zespołem PEX, jak i z jaskrą PEX mieli znacząco podwyższony poziom homocysteiny w osoczu w porównaniu do osób zdrowych – ale pacjenci ze zwykłą (pierwotną jaskrą otwartego kąta) jaskrą nie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Krótko mówiąc, pseudoeksfoliacja wydaje się być specyficznie związana z wysokim poziomem homocysteiny we krwi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Metaanaliza z 2012 roku połączyła wiele badań i potwierdziła ten wzorzec. Wśród 485 przypadków jaskry PEX i 456 osób kontrolnych, średni poziom homocysteiny był około 3,4 μM wyższy w grupie PEX (db.cngb.org). Pacjenci z jaskrą PEX mieli również nieco niższe poziomy kwasu foliowego niż osoby kontrolne, chociaż ich poziomy B6 i B12 były podobne (db.cngb.org). Co ważne, metaanaliza nie wykazała jasnego związku między powszechną mutacją genu MTHFR C677T a ryzykiem jaskry PEX (db.cngb.org). Sugeruje to, że choć poziom homocysteiny jest wyższy w PEX, sama genetyka MTHFR nie wyjaśnia ryzyka. (MTHFR to jeden z kluczowych enzymów, który pomaga przetwarzać foliany i homocysteinę.) Niemniej jednak, połączenie diety bogatej w metioninę i marginalnego spożycia witamin z grupy B może nasilać gromadzenie się homocysteiny, zwłaszcza u osób genetycznie predysponowanych.
Podsumowując, te odkrycia stawiają hipotezę, że metionina i homocysteina w diecie mogą przyczyniać się do rozwoju lub progresji PEX. Jeśli diety wysokobiałkowe przewlekle podnoszą poziom homocysteiny, może to wpływać na tkanki oka. Rzeczywiście, pacjenci z PEX często wykazują nie tylko te zmiany biochemiczne, ale także zmiany w tkankach łącznych (takie jak osłabione włókna obwódkowe utrzymujące soczewkę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), zmieniona tęczówka itp.), które mogą być wrażliwe na działanie homocysteiny.
Macierz pozakomórkowa, LOXL1 i metabolizm jednowęglowy
Materiał odkładający się w PEX jest silnie usieciowany i bogaty w składniki włókien elastycznych: zawiera mikrofibryle elastyny (w tym białka takie jak fibrylina), kolageny, fibronektynę i inne białka macierzy pozakomórkowej (ECM) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wada genetyczna najsilniej związana z PEX dotyczy LOXL1 (lizylooksydazy podobnej do 1), enzymu, który normalnie pomaga w sieciowaniu włókien elastyny. LOXL1 należy do rodziny lizylooksydaz, enzymów zależnych od miedzi, które katalizują tworzenie wiązań krzyżowych w kolagenie i elastynie poprzez deaminację reszt lizynowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W rzeczywistości, recenzje naukowe zauważają, że „LOXL1 wydaje się być szczególnie wymagany do sieciowania tropoelastyny i wykazano, że jest zaangażowany w tworzenie, utrzymanie i przebudowę włókien elastycznych…” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, LOXL1 jest kluczowy dla prawidłowego tworzenia włókien elastycznych.
W oczach dotkniętych PEX, LOXL1 jest zaangażowany zarówno genetycznie, jak i fizycznie. Niektóre warianty genu LOXL1 drastycznie zwiększają ryzyko PEX, a analizy proteomiczne wykryły białko LOXL1 w samych złogach eksfoliacyjnych . Na przykład, Shiwani Sharma i współpracownicy zastosowali spektrometrię masową na chirurgicznie uzyskanym materiale PEX i potwierdzili, że peptydy LOXL1 były obecne we wszystkich badanych próbkach . (Znaleźli również białka takie jak apolipoproteina E, klasteryna, składnik C3 dopełniacza, fibulina i inne.) Wskazuje to, że LOXL1 jest istotnym składnikiem nieprawidłowych fibryl.
Dlaczego więc homocysteina miałaby być tutaj ważna? Wysoki poziom homocysteiny lub jeden z jej reaktywnych pochodnych, zwany homocysteino-tiolaktonem, może chemicznie uszkadzać białka takie jak LOX/LOXL1. Badania biochemiczne pokazują, że homocysteino-tiolakton jest silnym, nieodwracalnym inhibitorem aktywności lizylooksydazy (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Konkretnie, homocysteino-tiolakton może wiązać się z miejscem aktywnym enzymu i uczynić go nieaktywnym (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jeśli to zahamowanie wystąpi w oku, może to upośledzić normalne sieciowanie kolagenu i elastyny. W ten sposób nadmierna homocysteina może przyczyniać się do nieprawidłowej homeostazy włókien elastycznych i do gromadzenia się niekompletnych włókien, które charakteryzują materiał PEX.
Ponadto, metabolizm jednowęglowy jest ściśle związany z dostarczaniem cząsteczek potrzebnych do produkcji ECM. Na przykład, szlaki jednowęglowe (z udziałem folianów i witamin z grupy B) pomagają w wytwarzaniu glicyny i innych aminokwasów niezbędnych do syntezy kolagenu, a także S-adenozylometioniny (SAM), uniwersalnego donora grup metylowych. (Rzeczywiście, badanie metabolomiczne wykazało, że poziomy S-adenozylometioniny były znacząco niższe w cieczy wodnistej u pacjentów z PEX (www.frontiersin.org).) Niższy poziom SAM może prowadzić do ogólnej hipometylacji, potencjalnie zmieniając ekspresję genów białek macierzy pozakomórkowej lub enzymów. Co więcej, analiza metabolomiczna szczególnie podkreśliła szlak metabolizmu cysteiny i metioniny jako jeden z najbardziej zaburzonych w oczach dotkniętych PEX (www.frontiersin.org). To silnie sugeruje, że zmiany w metabolizmie jednowęglowym i gospodarce homocysteiną są powiązane z procesem chorobowym w pseudoeksfoliacji.
Podsumowując, istnieją wiarygodne szlaki biologiczne łączące dietę i metabolizm jednowęglowy z patologią PEX:
- Diety bogate w metioninę podnoszą poziom homocysteiny (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com).
- Niedobory witamin (folian, B12, B6) lub powszechne warianty MTHFR mogą dodatkowo podnosić poziom homocysteiny.
- Podwyższona homocysteina (i jej toksyczne metabolity) hamują aktywność LOX/LOXL1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), potencjalnie zakłócając sieciowanie elastyny w oku.
- Tkanka PEX składa się z usieciowanych mikrofibryl elastycznych, a funkcja LOXL1 jest znana jako kluczowa dla elastogenezy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Wszystko to razem sugeruje, że jeśli metabolizm jednowęglowy jest zaburzony (z powodu diety lub statusu witaminowego), tkanki łączne oka mogą gromadzić nieprawidłowy materiał włókienkowy.
Proponowany projekt badania
Aby przetestować te pomysły, badacze mogliby ustanowić prospektywne badanie kohortowe skupiające się na białku w diecie, homocysteinie i rozwoju PEX. Zostaną przyjęci dorośli (w wieku 60+) bez PEX na początku badania. Na początku każdy uczestnik dostarczy bardzo szczegółowe informacje dietetyczne (za pośrednictwem dzienników żywieniowych lub zatwierdzonych kwestionariuszy) w celu oszacowania całkowitego spożycia białka, metioniny i innych aminokwasów, wraz ze spożyciem folianów, witaminy B6, B12 itp. Próbki krwi zostaną pobrane w celu zmierzenia homocysteiny w osoczu i poziomów witamin z grupy B. Uczestnicy zostaną również genotypowani pod kątem kluczowych wariantów metabolizmu jednowęglowego (takich jak polimorfizm MTHFR C677T) oraz znanych alleli ryzyka LOXL1.
Z czasem (na przykład 5–10 lat) uczestnicy będą poddawani regularnym badaniom oczu, w tym obrazowaniu przedniego odcinka. Nowoczesne metody obrazowania – takie jak fotografia lampą szczelinową, wysokorozdzielcza OCT przedniego odcinka (optyczna koherentna tomografia), a nawet mikroskopia konfokalna – mogą dokumentować wczesne złogi pseudoeksfoliacyjne na torebce soczewki, tęczówce i innych strukturach. Kluczowymi wynikami byłby rozwój klinicznie jawnego PEX (i jaskry PEX) oraz ilościowe miary obciążenia materiałem eksfoliacyjnym (na przykład ocena obszaru złogów na soczewce lub źrenicy). Analizując, kto rozwija PEX lub jaskrę PEX, badacze mogliby sprawdzić, czy wyższe spożycie metioniny w diecie i homocysteiny w osoczu (zwłaszcza u osób z niskim poziomem witamin z grupy B lub niektórymi genotypami MTHFR) przewiduje większe ryzyko PEX.
Taka kohorta wyjaśniłaby, czy czynniki modyfikowalne, takie jak dieta i status witaminowy, wpływają na PEX. Po potwierdzeniu, mogłoby to sugerować proste strategie prewencyjne (na przykład suplementację witamin z grupy B lub modyfikacje diety) w celu obniżenia poziomu homocysteiny i potencjalnego zmniejszenia częstości występowania PEX.
Wniosek
Pojawiające się dowody łączą wysoki poziom homocysteiny z jaskrą pseudoeksfoliacyjną (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Diety bardzo bogate w białko (dużo metioniny) mogą podnosić poziom homocysteiny (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), zwłaszcza gdy folian lub B12 są niewystarczające. Tymczasem wiadomo, że homocysteina zakłóca działanie enzymów lizylooksydazy, które budują włókna elastyczne w oku (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ponieważ pseudoeksfoliacja to w zasadzie patologiczna elastogeneza w przedniej części oka (www.frontiersin.org) (www.frontiersin.org), nierównowaga metioniny/homocysteiny mogłaby prawdopodobnie pogorszyć lub wywołać to schorzenie. W rzeczywistości, badania krwi pokazują, że wielu pacjentów z PEX ma hiperhomocysteinemię i niski poziom folianów (db.cngb.org).
Aby w pełni zrozumieć te powiązania, potrzebne są dobrze zaprojektowane, długoterminowe badania. Proponujemy prospektywne kohorty, które starannie mierzą spożycie aminokwasów, status witaminowy i genetykę, oraz wykorzystują szczegółowe obrazowanie przedniego odcinka oka do śledzenia złogów PEX. Takie badania mogłyby ujawnić, czy interwencje dietetyczne lub suplementacja witaminami mogą pewnego dnia pomóc zapobiegać lub spowalniać jaskrę pseudoeksfoliacyjną.
Źródła: Ostatnie badania kliniczne i biochemiczne potwierdzają te powiązania (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (db.cngb.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).