Wprowadzenie
Badania kliniczne nowych leków na jaskrę (obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe) często przerywają stosowanie dotychczasowych kropli do oczu u pacjentów, aby ustalić wyraźne „nieleczone” wyjściowe ciśnienie. Jest to znane jako okres odstawienia leków (tzw. washout period) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mierząc ciśnienie w oku po zaprzestaniu wcześniejszego leczenia, naukowcy mogą dokładnie ocenić, w jakim stopniu nowy lek obniża ciśnienie. Jednak odstawienie pacjentów od terapii rodzi obawy dotyczące bezpieczeństwa (ciśnienie może ponownie wzrosnąć) i może spowodować, że niektóre osoby nie przejdą kwalifikacji do badania. W związku z tym badania obejmują rygorystyczne zasady interwencji ratunkowej (aby wznowić leczenie, jeśli ciśnienie stanie się zbyt wysokie) oraz staranne monitorowanie. Zrozumienie tych protokołów odstawienia leków i interwencji ratunkowych pomaga wyjaśnić, dlaczego wyniki badań mogą różnić się od codziennej praktyki.
Czas trwania i sekwencje odstawiania leków według klasy
Badania stosują różne długości okresów odstawienia dla różnych klas leków, w zależności od tego, jak długo leki utrzymują się w oku. Ogólnie:
-
Analogi prostaglandyn (PGA) (np. latanoprost, trawoprost, bimatoprost): Okresy odstawienia wynoszą często około 4 do 8 tygodni. Przegląd systematyczny wykazał, że pacjenci zazwyczaj wracali do wyjściowego ciśnienia po około 4–5 tygodniach od zaprzestania stosowania latanoprostu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jednakże efekty PGA mogą utrzymywać się zmiennie — jedno badanie wykazało, że u niektórych pacjentów ciśnienie było nadal nieco obniżone 8 tygodni po zaprzestaniu stosowania latanoprostu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trawoprost i bimatoprost również zazwyczaj wymagają kilku tygodni; większość badań stosuje ~4 tygodnie, chociaż dowody są ograniczone (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacjenci stosujący PGA mogą być poddawani wielokrotnym kontrolom do 6–8 tygodni po zaprzestaniu leczenia.
-
Beta-blokery (np. tymolol): Leki te są zazwyczaj odstawiane przez przerwanie stosowania kropli na 4 tygodnie. Badania wykazały, że 2-tygodniowa przerwa jest zazwyczaj zbyt krótka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Po zaprzestaniu stosowania tymololu ciśnienie często wraca do wyższego poziomu wyjściowego po 3–4 tygodniach.
-
Agoniści alfa-2 (brymonidyna): Wymagają często około 4–5 tygodni przerwy. W jednym badaniu 15 pacjentów odstawiło brymonidynę przez 5 tygodni, aby osiągnąć poziom wyjściowy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Inhibitory anhydrazy węglanowej (IAW) (dorzolamid, brinzolamid): Chociaż mniej dokładnie zbadane, badania zazwyczaj stosują około 2–4 tygodni przerwy, ponieważ ich efekty zanikają szybciej niż PGA.
-
Miotyki (np. pilokarpina): Charakteryzują się bardzo krótkim czasem działania. Zazwyczaj wystarcza przerwa 1–2 tygodni. (Miotyki są obecnie rzadko stosowane długoterminowo.)
W badaniach, w których pacjenci przyjmują więcej niż jeden lek, protokoły mogą przerywać stosowanie wszystkich kropli jednocześnie lub czasem rozłożyć je w czasie. Zazwyczaj wszystkie wcześniejsze leki są odstawiane razem i zapewnia się wystarczającą ilość czasu na wydalenie najwolniej działającego leku. Powyższe długości okresów odstawienia są wybrane tak, aby większość pacjentów wróciła do ich prawdziwego „nieleczonego” ciśnienia wewnątrzgałkowego. Jak zauważyli Stewart i in., zbyt krótki okres odstawienia może sprawić, że nowy lek będzie wyglądał na mniej skuteczny, podczas gdy niepotrzebnie długi okres odstawienia jedynie przedłuża ryzyko utrzymywania się wysokiego ciśnienia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stewart i współpracownicy stwierdzili na przykład, że odstawienie brymonidyny wymagało około 5 tygodni na powrót do poziomu wyjściowego, podczas gdy odstawienie latanoprostu czasami zajmowało do 8 tygodni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Pokazali również, że efekty trawoprostu nie zniknęły całkowicie po 2 tygodniach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Ponieważ dowody są ograniczone, wiele badań po prostu przestrzega „standardów branżowych” (często 4–6 tygodni okresu odstawienia dla PGA i 4 tygodnie dla starszych leków) w oparciu o te i inne dane.
Kryteria interwencji ratunkowych i monitorowanie bezpieczeństwa
Podczas okresu odstawienia leków bezpieczeństwo pacjenta jest najważniejsze. Badania definiują kryteria interwencji ratunkowej, aby określić, kiedy terapia musi zostać wznowiona. Interwencje ratunkowe zapobiegają utrzymywaniu się niebezpiecznie wysokiego ciśnienia wewnątrzgałkowego.
Częstą zasadą jest: jeśli ciśnienie wróci do pierwotnego poziomu wyjściowego pacjenta (lub przekroczy ustalony próg), poprzednie leczenie jest natychmiast wznawiane (clinicaltrials.gov). Na przykład, badanie dotyczące zaprzestania stosowania PGA prosiło pacjentów o wznowienie kropli, jeśli ich ciśnienie w dowolnym momencie wróciło do poziomów sprzed badania (clinicaltrials.gov). Inne badania ustalają konkretne „graniczne” wartości IOP (często około 30–32 mmHg). Jeśli po okresie odstawienia leków ciśnienie pacjenta przekroczy tę granicę bezpieczeństwa, pacjent jest wycofywany z badania lub otrzymuje natychmiastowe leczenie zamiast kontynuowania badania. W rzeczywistości niektóre protokoły wymagają, aby po okresie odstawienia leków zakwalifikowani pacjenci mieli ciśnienie wewnątrzgałkowe w określonym zakresie (na przykład ≥22 i ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); każdy, kto miałby ciśnienie powyżej 32 mmHg, byłby wykluczony. Chroni to pacjentów przed niebezpiecznie wysokim ciśnieniem.
Monitorowanie bezpieczeństwa podczas okresu odstawienia leków jest intensywne. Uczestnicy zazwyczaj odwiedzają lekarza kilka razy (czasami codziennie lub co tydzień) w celu sprawdzenia ciśnienia wewnątrzgałkowego i zdrowia oczu. Na przykład, badanie Mont Blanc mierzyło ciśnienie trzy razy dziennie (8:00, 10:00, 16:00) podczas dwóch kolejnych wizyt po okresie odstawienia leków (clinicaltrials.gov), zapewniając, że nie przeoczono żadnych szkodliwych skoków. Pacjenci są instruowani, aby natychmiast zgłaszać objawy (takie jak ból oka lub zmiany widzenia). Niektóre protokoły nawet dostarczają informacji kontaktowych w nagłych wypadkach, jeśli u pacjentów rozwiną się niepokojące objawy (clinicaltrials.gov).
Dodatkowo, pola widzenia lub badania nerwu wzrokowego mogą być monitorowane na początku badania i podczas późniejszych wizyt, zapewniając długoterminowe bezpieczeństwo (choć jest to raczej bieżąca kontrola bezpieczeństwa niż specyficzna dla okresu odstawienia leków). Kluczem jest to, że badania muszą zachować równowagę między zdobywaniem wiedzy o nowym leku a unikaniem szkód wynikających z odstawienia terapii. Częste kontrole ciśnienia wewnątrzgałkowego i rygorystyczne progi minimalizują ryzyko.
Dozwolone leki towarzyszące
Poza lekiem badanym, większość badań zezwala wyłącznie na leki nieobniżające ciśnienia wewnątrzgałkowego. Często dozwolone dodatkowe leki obejmują środki nawilżające do oczu (sztuczne łzy), krople przeciwalergiczne (jeśli konieczne) lub leki na niezwiązane problemy z oczami, ponieważ nie wpływają one na ciśnienie. Leki ogólnoustrojowe (na inne problemy zdrowotne) są zazwyczaj dozwolone, chyba że wiadomo, że wpływają na ciśnienie wewnątrzgałkowe. Natomiast żadne inne krople na jaskrę ani ogólnoustrojowe leki obniżające ciśnienie nie są dozwolone podczas badania. Zapewnia to, że wszelkie zmiany ciśnienia odzwierciedlają wyłącznie działanie leku badanego. Każdy protokół szczegółowo określa dozwolone i zabronione leki. Na przykład większość protokołów zabrania stosowania steroidów do oczu (które podnoszą ciśnienie wewnątrzgałkowe) oraz wszelkich dodatkowych leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe. W praktyce pacjenci zazwyczaj mogą nadal używać kropli na zespół suchego oka, kontrolowanych leków na inne schorzenia lub tych niezbędnych dla ogólnego zdrowia, ale nie żadnych dodatkowych leków na jaskrę.
Wskaźniki niepowodzeń kwalifikacji i wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
Rygorystyczne wymogi dotyczące odstawienia leków znacząco wpływają na to, kto może wziąć udział w badaniu. Wiele badań przeprowadza okres odstawienia leków przed ostateczną kwalifikacją: pacjenci przerywają stosowanie kropli na wymagany okres, a następnie lekarze sprawdzają ich ciśnienie wewnątrzgałkowe. Jeśli ciśnienie jest zbyt wysokie lub zbyt niskie, lub nie spełnia kryteriów protokołu, pacjent „nie przechodzi kwalifikacji” i nie może zostać zakwalifikowany. Na przykład, jedno badanie wymagało ciśnienia wewnątrzgałkowego po okresie odstawienia leków między 22 a 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Pacjenci, których wyniki wykraczały poza ten zakres, byli wykluczani. Analiza dużych badań przeprowadzona przez Johnsona i Jampela wykazała, że u pacjentów przyjmujących wiele leków często występowały bardzo duże wzrosty ciśnienia wewnątrzgałkowego po okresie odstawienia leków (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tacy pacjenci są bardziej narażeni na przekroczenie wartości granicznej i niezakwalifikowanie się do badania.
W praktyce długie okresy odstawienia leków i ścisłe limity ciśnienia mogą prowadzić do wysokiego wskaźnika niepowodzeń kwalifikacji. Niektórzy pacjenci po prostu nie są w stanie tolerować wystarczająco długiego braku kropli (ich ciśnienie staje się zbyt wysokie). Inni mogą nie mieć wystarczająco zaawansowanej jaskry (ciśnienie zbyt niskie bez leków) i są wykluczani z powodu zbyt niskich wartości. Kryteria te chronią bezpieczeństwo pacjenta, ale mogą sprawić, że badania w mniejszym stopniu odzwierciedlają wszystkich pacjentów z jaskrą. Ci najbardziej zagrożeni w wyniku odstawienia leków (np. przyjmujący 3–4 leki) mogą być niedostatecznie reprezentowani, ponieważ albo nie przechodzą kwalifikacji, albo wymagają wczesnej interwencji ratunkowej (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Co ważne, rygorystyczne okresy odstawienia leków zmniejszają ryzyko w samym badaniu. Wykluczając każdego, u kogo ciśnienie niebezpiecznie wzrasta, badania unikają narażania ochotników na przedłużającą się niekontrolowaną jaskrę. Zapewnia to większe bezpieczeństwo uczestników, ale oznacza również, że wyniki badań pochodzą z dość wyselekcjonowanej grupy (zdolnej do spełnienia kryteriów odstawienia leków).
Zastosowanie oszacowań skuteczności w świecie rzeczywistym
Protokoły odstawienia leków mogą sprawić, że wyniki badań będą optymistyczne w porównaniu z zastosowaniem w „świecie rzeczywistym”. W badaniach wyjściowe ciśnienie wewnątrzgałkowe jest mierzone po zaprzestaniu stosowania wszystkich wcześniejszych leków, więc jest sztucznie wyższe niż codzienne ciśnienie pacjenta poddawanego leczeniu. Efekt nowego leku (np. spadek o 8–10 mmHg) jest zatem obliczany od tej wysokiej wartości wyjściowej (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). W praktyce pacjenci często dodają nowy lek do istniejącej terapii (bez okresu odstawienia leków). Ich początkowe ciśnienie będzie niższe, a dodatkowy spadek ciśnienia po nowym leku będzie mniejszy.
Na przykład, Johnson i Jampel stwierdzili, że u pacjentów stosujących 1 lub 2 krople na jaskrę ciśnienie wewnątrzgałkowe zazwyczaj wzrastało o ~6–7 mmHg po okresie odstawienia leków (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jeśli nowy lek obniżyłby następnie ciśnienie o 8 mmHg od tej (surowej, nieleczonej) wartości wyjściowej, pacjent już stosujący jedną kroplę mógłby uzyskać jedynie dodatkowy spadek netto o 2–3 mmHg, gdy lek jest dodawany (ponieważ jego leczona wartość wyjściowa była o 6–7 mmHg wyższa niż wartość wyjściowa w badaniu). Rzeczywiście, niektóre badania mierzą teraz oba scenariusze. W badaniach fazy II Qlaris QLS-111, jedno badanie (Osprey) zakwalifikowało pacjentów po pełnym okresie odstawienia leków i stwierdziło, że ciśnienie wewnątrzgałkowe każdego pacjenta spadło o około 3,7 mmHg przy samym QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Inne badanie (Apteryx) dodało QLS-111 do latanoprostu i stwierdziło dodatkowy spadek o 3,2–3,6 mmHg powyżej tego, co zapewniał sam latanoprost (www.clinicaltrialsarena.com). Te addytywne wyniki (około 3–4 mmHg) są mniejsze niż liczby całkowitego spadku, które można by cytować, gdyby zaczynać od nieleczonej wartości wyjściowej.
W związku z tym oszacowania skuteczności z badań z okresem odstawienia leków mają tendencję do przeceniania rzeczywistego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów już przyjmujących leki. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi, że „spadek o 10 mmHg” w kontekście badania może przełożyć się na skromniejszą poprawę w praktyce. Ważne jest, aby klinicyści sprawdzali, jak badania definiują „wartość wyjściową” i czy dostępne są dane z badań nad terapią uzupełniającą.
Wniosek
Zasady odstawiania leków i interwencji ratunkowych są istotnymi elementami badań leków na jaskrę, zaprojektowanymi w celu zapewnienia dokładnych pomiarów wyjściowych i bezpieczeństwa pacjenta. Różne klasy leków wymagają różnych długości okresów odstawienia (często 4–6 tygodni dla prostaglandyn, około 4 tygodnie dla tymololu itp.) w celu usunięcia zalegających efektów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Badania starannie monitorują ciśnienie wewnątrzgałkowe w tym okresie i udzielają pacjentom pomocy, jeśli ciśnienie wzrośnie zbyt wysoko (clinicaltrials.gov). Procedury te zwiększają liczbę niepowodzeń kwalifikacji (pacjenci z ekstremalnymi skokami ciśnienia wewnątrzgałkowego są wykluczani), ale zapewniają bezpieczeństwo uczestnikom (www.clinicaltrialsregister.eu). Wreszcie, ponieważ wyjściowe wartości w badaniach są zawyżone przez okres odstawienia leków, spadki ciśnienia obserwowane w badaniach mogą przekraczać to, czego pacjent doświadczyłby w terapii uzupełniającej. Innymi słowy, kontrola ciśnienia wewnątrzgałkowego w świecie rzeczywistym może wydawać się mniej dramatyczna niż sugerują dane z badań (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacjenci i klinicyści powinni o tym pamiętać, rozważając nowe metody leczenia jaskry.