Endotelina-1 a jaskra: Przepływ krwi, astrocyty i terapia
Endotelina-1 (ET-1) to bardzo silny czynnik zwężający naczynia krwionośne (powodujący ich zaciskanie), występujący naturalnie w organizmie. W oku, poziomy i sygnalizacja ET-1 zostały powiązane z uszkodzeniami w przebiegu jaskry, choroby nerwu wzrokowego. Jaskra często wiąże się z wysokim ciśnieniem wewnątrzgałkowym (IOP), ale inne czynniki – zwłaszcza zmniejszony przepływ krwi i niedotlenienie (niedokrwienie) w tarczy nerwu wzrokowego – mogą również przyczyniać się do jej rozwoju. ET-1 może zwężać małe naczynia krwionośne wokół nerwu wzrokowego i w siatkówce, prowadząc do niedostatecznego zaopatrzenia w tlen. Wpływa również na astrocyty, komórki podporowe nerwu wzrokowego, które mogą stać się nadaktywne pod wpływem stresu. W tym artykule wyjaśniamy, w jaki sposób ET-1 i jej receptory (zwane ETA i ETB) są zaangażowane w jaskrę, jak ET-1 współdziała z tlenkiem azotu (czynnikiem rozszerzającym naczynia krwionośne), przedstawiamy dowody na wyższe poziomy ET-1 u pacjentów z jaskrą, a także omawiamy, w jaki sposób blokowanie receptorów ET-1 może pomóc w ochronie oka (wraz z wyzwaniami związanymi z takimi terapiami).
Jak ET-1 wpływa na przepływ krwi w oku
ET-1 jest wytwarzana przez wiele tkanek oka (siatkówka, ciało rzęskowe, beleczkowanie itp.). Normalnie pomaga regulować przepływ krwi i odpływ cieczy wodnistej. Jednakże wysokie stężenie ET-1 powoduje nadmierne zwężenie naczyń. Na przykład, badania laboratoryjne na ludziach wykazały, że wstrzyknięcie ET-1 do oka szybko zmniejsza przepływ krwi w siatkówce i tarczy nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zwężenie naczyń krwionośnych prowadzi do miejscowego niedokrwienia (niskiego poziomu tlenu), co może uszkadzać aksony komórek zwojowych siatkówki (RGC). ET-1 ma nawet bezpośrednie działanie toksyczne: może wywoływać apoptozę (śmierć komórkową) RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Astrocyty – gwiaździste komórki glejowe w nerwie wzrokowym – również reagują na ET-1. Gdy poziom ET-1 jest wysoki, astrocyty mogą namnażać się i zmieniać kształt (proces zwany astroglią). Ta reaktywna glioza może dalej szkodzić środowisku nerwu wzrokowego. W kulturach laboratoryjnych ET-1 powoduje proliferację astrocytów nerwu wzrokowego, a efekt ten jest blokowany przez inhibitory receptorów ETA lub ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W nerwach wzrokowych dotkniętych jaskrą (u ludzi i zwierząt) naukowcy zaobserwowali większą proliferację astrocytów i GFAP (białka stresu), gdy poziom ET-1 jest podwyższony (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Tlenek azotu i ET-1: Równowaga napięcia naczyń
W zdrowych oczach, tlenek azotu (NO) i ET-1 wzajemnie się równoważą. NO jest wazodylatatorem (rozszerza naczynia), podczas gdy ET-1 je zwęża. Komórki śródbłonka wyściełające naczynia krwionośne uwalniają NO w normalnych warunkach, relaksując ściany naczyń (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jakiekolwiek zaburzenie tej równowagi – na przykład zbyt dużo ET-1 lub zbyt mało NO – może upośledzać przepływ krwi. W ludzkiej tętnicy ocznej eksperymenty wykazały, że blokowanie NO powoduje zwężenie naczyń, a dodanie ET-1 wywołuje silne zwężenie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). W ten sposób zwężające działanie ET-1 może przezwyciężyć efekt rozszerzający NO. W istocie, w jaskrze, upośledzona produkcja NO (często z powodu dysfunkcji śródbłonka) jest uważana za czynnik pogarszający niedokrwienie wywołane przez ET-1. W niektórych badaniach podawanie ET-1 ludziom lub zwierzętom znacząco zmniejszyło przepływ krwi zależny od NO, a bloker ETA (taki jak BQ-123) mógł zapobiec temu zmniejszeniu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ta interakcja oznacza, że wysokie stężenie ET-1 zaburza normalne rozluźnienie zależne od NO, promując szkodliwy cykl słabego ukrwienia.
Receptory ET-1: Sygnalizacja ETA i ETB
ET-1 działa poprzez wiązanie się z dwoma głównymi receptorami na komórkach, ETA (ET_A) i ETB (ET_B), które znajdują się na naczyniach krwionośnych i wielu komórkach oka (w tym neuronach, komórkach glejowych i komórkach beleczkowania). Receptor ETA występuje głównie na komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych, a jego aktywacja silnie powoduje skurcz naczyń. ETB występuje zarówno na komórkach mięśni gładkich, jak i śródbłonka; może również powodować zwężenie (jak ETA), ale w śródbłonku stymuluje uwalnianie NO i usuwanie ET-1.
-
Receptor ETA (ET_A): Kiedy ET-1 wiąże się z receptorem ETA na komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych lub komórkach beleczkowania, powoduje skurcz. W systemie drenażu oka (beleczkowanie), skurcz wywołany przez ETA zaciska beleczkowanie, podnosząc IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania na zwierzętach pokazują, że większość wpływu ET-1 na zwiększenie IOP odbywa się za pośrednictwem ETA: na przykład, dodanie ET-1 do przedniej komory oka podnosi IOP, chyba że poda się bloker ETA. W hodowli beleczkowania bydlęcego, skurcz wywołany przez ET-1 został prawie całkowicie zatrzymany przez inhibitor ETA BQ-123, podczas gdy blokowanie ETB (za pomocą BQ-788) nie miało wpływu na skurcz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie u królików, sztuczne podniesienie ET-1 spowodowało nadciśnienie oczne (wysokie IOP), któremu zapobiegł antagonista ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te odkrycia oznaczają, że ETA napędza blokadę odpływu i wzrost IOP z powodu ET-1. Blokowanie ETA może zatem obniżyć IOP i poprawić perfuzję.
-
Receptor ETB (ET_B): ETB odgrywa bardziej złożoną rolę. W naczyniach krwionośnych może pomagać w usuwaniu ET-1 i indukować miejscowe uwalnianie NO (które rozszerza naczynia). Jednak w komórkach zwojowych siatkówki i astrocytach nerwu wzrokowego, ETB może faktycznie sprzyjać stresowi komórkowemu. Badania laboratoryjne wykazały, że ET-1 wyzwalał apoptozę RGC za pośrednictwem ETB, a nie ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Komórki RGC wykazywały śmierć wywołaną przez ET-1, która była zmniejszona u zwierząt pozbawionych receptorów ETB, a zastosowanie blokera ETB (BQ-788) chroniło hodowane komórki RGC przed apoptozą wywołaną przez ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 zaburzał również szybki transport aksonalny w aksonach RGC za pośrednictwem ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wydaje się zatem, że ETB pośredniczy w bezpośrednich neurotoksycznych efektach ET-1. ETB na astrocytach również przyczynia się do gliozy: ET-1 powoduje proliferację astrocytów za pośrednictwem połączonej sygnalizacji ETA/ETB, a mieszany antagonista może to zatrzymać (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Interakcja ETA/ETB i tlenku azotu
Zwężenie naczyń wywołane przez ET-1 za pośrednictwem ETA/ETB może hamować szlaki NO. Wysokie poziomy ET-1 mogą zmniejszać aktywność syntazy tlenku azotu, obniżając produkcję NO i eliminując relaksację naczyń. W modelach miażdżycy, blokowanie ETA przywracało uwalnianie endotelialnego NO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chociaż bezpośrednie badania w jaskrze są ograniczone, generalnie w łożyskach naczyniowych ET-1 zmniejsza NO i odwrotnie. W ludzkim oku, jak zauważono, wstrzyknięcie ET-1 powodowało zwężenie naczyń, które mogło być blokowane przez antagonistów ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Odwrotnie, donory NO mogą przeciwdziałać ET-1 – w komórkach beleczkowania oka, donory NO rozluźniały komórki i odwracały skurcz wywołany przez ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ogólnie rzecz biorąc, ET-1 i NO działają jako przeciwstawne regulatory przepływu krwi w oku: zbyt duża ilość ET-1 przechyla równowagę w stronę zwężenia i niedokrwienia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Podwyższona endotelina-1 u pacjentów z jaskrą
Wiele badań mierzyło poziomy ET-1 w cieczy wodnistej pacjentów z jaskrą (przejrzysty płyn w przedniej części oka) oraz we krwi. Dowody wskazują na wyższe stężenie ET-1 w jaskrze. W niedawnym dużym badaniu, średni poziom ET-1 w cieczy wodnistej wynosił około 7,8 pg/mL u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta (POAG) i 6,1 pg/mL u pacjentów z jaskrą normalnego ciśnienia (NTG), w porównaniu do zaledwie 4,0 pg/mL w grupie kontrolnej bez jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wzrost w POAG był statystycznie istotny. Metaanalizy podobnie wykazują podwyższone poziomy ET-1 w osoczu u pacjentów z NTG i POAG w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na przykład, jedna analiza wielu badań wykazała, że pacjenci z NTG mieli średnio około 0,60 pg/mL wyższe poziomy ET-1 w osoczu niż osoby kontrolne, a pacjenci z POAG około 0,63 pg/mL wyższe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inny przegląd systematyczny skompilował dane dotyczące ponad 1500 pacjentów z jaskrą i również stwierdził znacząco wyższe poziomy ET-1 zarówno we krwi, jak i w płynie ocznym w przypadkach jaskry w porównaniu do zdrowych oczu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Jednakże nie wszystkie badania są całkowicie zgodne. Niektóre starsze prace nie wykazały różnicy w osoczu, prawdopodobnie z powodu małych próbek lub zmienności pacjentów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ale ogólny trend jest jasny: ET-1 jest podwyższone w jaskrze, przynajmniej w oku (i często również we krwi) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te wyższe poziomy ET-1 mogą odzwierciedlać ogólnoustrojową dysfunkcję naczyniową obserwowaną u pacjentów z jaskrą, zwłaszcza u tych z dysregulacją naczyniową lub migrenami. Co ważne, zwiększone stężenie ET-1 w oku może zmniejszać perfuzję nerwu wzrokowego i wyzwalać aktywację astrocytów dokładnie w miejscu, gdzie dochodzi do uszkodzenia jaskrowego.
Antagoniści receptora endotelinowego: Modele laboratoryjne i efekty
Ponieważ ET-1 wydaje się być szkodliwa w jaskrze, naukowcy testowali leki blokujące receptory ETA i ETB w modelach zwierzęcych. Te antagoniści receptora endotelinowego mogą być lekami peptydowymi (takimi jak BQ-123, BQ-788) lub małymi cząsteczkami niepeptydowymi (takimi jak bosentan, ambrisentan, macitentan).
-
Antagoniści peptydowi (np. BQ-123, BQ-788): Były to leki pierwszej generacji i są często stosowane eksperymentalnie. BQ-123 jest selektywny dla ETA, a BQ-788 dla ETB. W laboratoryjnych modelach jaskry potwierdzają one powyższe role: BQ-123 (bloker ETA) zapobiegał skokom IOP wywołanym przez ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) i zatrzymywał skurcz beleczkowania wywołany przez ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BQ-788 (bloker ETB) miał niewielki wpływ na IOP w tych modelach (zgodnie z mniejszą rolą ETB w odpływie), ale zmniejszał śmierć RGC spowodowaną ET-1 w badaniach komórkowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jedno badanie wykazało, że ogólnoustrojowe podanie BQ-123 blokowało zmniejszenie przepływu krwi w nerwie wzrokowym u ludzi wywołane przez ET-1, co pokazało, że ET-1 była przyczyną tego zwężenia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Antagoniści niepeptydowi (np. bosentan, macitentan, ambrisentan): Te leki zostały opracowane do leczenia nadciśnienia płucnego i mogą być przyjmowane doustnie lub w zastrzykach. W badaniach okulistycznych wykazują obiecujące wyniki. Na przykład, macitentan, podwójny bloker ETA/ETB, był podawany doustnie szczurom z jaskrą (model z wysokim IOP). Znacząco chronił komórki zwojowe siatkówki i ich aksony, mimo że nie obniżał dalej IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sugeruje to bezpośredni efekt neuroprotekcyjny niezależny od ciśnienia. Podobnie, bosentan (inny podwójny bloker) zapobiegał uszkodzeniu nerwu wzrokowego, gdy był podawany ogólnoustrojowo w mysich modelach jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U szczurów z cukrzycą, miejscowe krople do oczu z bosentanem faktycznie docierały do siatkówki (prawdopodobnie przez twardówkę) i zapobiegały aktywacji gleju oraz śmierci komórek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wyniki te sugerują, że blokery niepeptydowe mogą docierać do oka i pomagać.
Podsumowując, w modelach przedklinicznych antagoniści selektywni dla ETA wykazali, że obniżają reakcje IOP na ET-1 i zmniejszają uszkodzenia wywołane ciśnieniem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), podczas gdy antagoniści selektywni dla ETB lub podwójni pomagają zapobiegać bezpośredniej neurotoksyczności ET-1 (ochrona RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podwójne blokowanie okazało się ogólnie najbardziej ochronne.
Perspektywy terapeutyczne i wyzwania
Celowanie w ET-1 jest atrakcyjne jako terapia jaskry, ponieważ może pomóc poza samym obniżaniem IOP. Poprzez poprawę przepływu krwi w tarczy nerwu wzrokowego i uspokojenie astrocytów, blokery receptorów ET mogą spowolnić neurodegenerację. Rzeczywiście, jak zauważono, ogólnoustrojowy bosentan lub macitentan wykazywały działanie neuroprotekcyjne w zwierzęcych modelach jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jeśli te odkrycia zostaną przełożone na praktykę, dodanie antagonisty receptora ET mogłoby chronić wzrok nawet wtedy, gdy leki obniżające ciśnienie są stosowane w maksymalnych dawkach.
Istnieją jednak wyzwania. Ogólnoustrojowe skutki uboczne blokerów endoteliny są znaczące. Leki takie jak bosentan i ambrisentan mogą powodować ogólnoustrojowe niedociśnienie, podwyższenie enzymów wątrobowych, zatrzymanie płynów, ból głowy, a zwłaszcza poważne wady wrodzone, jeśli są stosowane w ciąży (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wynikają one z tego, że ET-1 jest ważna w naczyniach krwionośnych w całym ciele. Dla pacjentów z jaskrą (którzy mogą być starsi lub mieć problemy sercowo-naczyniowe), takie skutki uboczne są poważne. Na przykład, zależna od dawki toksyczność wątroby ogranicza ilość leku, jaką pacjent może przyjąć (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Aby zmniejszyć ryzyko ogólnoustrojowe, naukowcy badają ukierunkowane dostarczanie do oka. Idealnie, bloker ET mógłby być podawany w postaci kropli do oczu lub implantu, który pozostaje głównie w oku. Istnieją wczesne oznaki, że może to działać: w mysim modelu cukrzycowej choroby oka, codzienne krople do oczu z bosentanem przenikały do oka przez twardówkę i chroniły komórki siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co sugeruje, że nawet duże cząsteczki mogą być dostarczane w ten sposób. Inne strategie obejmują powoli uwalniające się implanty oczne lub terapię genową w celu miejscowego wyciszenia ET-1. Jeśli uda się stworzyć antagonistę ET specyficznego dla oka, może on uniknąć wpływu na ciśnienie krwi, a jednocześnie poprawić perfuzję nerwu wzrokowego i zmniejszyć gliozę.
Podsumowanie
Podsumowując, endotelina-1 to silny peptyd, który może pogarszać jaskrę poprzez zwężanie naczyń krwionośnych w oku i aktywowanie astrocytów. Wysokie poziomy ET-1 stwierdzono w oczach i krwi pacjentów z jaskrą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 działa głównie poprzez receptory ETA, podnosząc ciśnienie w oku i ograniczając przepływ krwi, oraz poprzez receptory ETB, bezpośrednio uszkadzając komórki zwojowe siatkówki i wywołując gliozę. Chociaż potrzebne są dalsze badania, blokowanie tego szlaku stanowi obiecującą drogę. W badaniach na zwierzętach antagoniści receptora endotelinowego poprawiali przepływ krwi i chronili neurony siatkówki niezależnie od obniżania IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Wszelka przyszła terapia musi starannie unikać efektów ogólnoustrojowych. Nowe projekty leków i metody dostarczania do oka są przedmiotem badań, aby leczenie działało specyficznie w oku. W przypadku sukcesu, leki blokujące endotelinę – być może w postaci kropli do oczu lub wszczepialnych urządzeń – mogłyby uzupełnić istniejące terapie jaskry, chroniąc nerw wzrokowy poprzez lepszy przepływ krwi i zmniejszony stan zapalny. Dalsze badania mogą przekształcić ten szlak w praktyczną terapię neuroprotekcyjną dla pacjentów z jaskrą.