Wprowadzenie
Jaskra jest częstą przyczyną utraty wzroku, która występuje, gdy komórki zwojowe siatkówki (RGC) – komórki nerwowe łączące oko z mózgiem – stopniowo obumierają. Jak zauważa jedna z recenzji, jaskra jest „charakteryzowana przez degenerację RGC i utratę pola widzenia” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, pacjenci powoli tracą widzenie peryferyjne, a ostatecznie widzenie centralne. Obecne leki na jaskrę obniżają ciśnienie w oku, ale lekarze aktywnie poszukują sposobów na bezpośrednią ochronę komórek nerwu wzrokowego. Jednym z pomysłów jest zastosowanie czynnika wzrostu nerwów (NGF), naturalnego białka, które pomaga nerwom przetrwać i rosnąć. NGF działa jak nawóz dla niektórych komórek nerwowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W zdrowych oczach wspiera przeżycie RGC – w jaskrze poziomy NGF mogą spadać, więc dodanie dodatkowego NGF może spowolnić utratę RGC.
NGF a neuroprotekcja
NGF to małe białko (neurotrofina), które wiąże się z receptorami na neuronach i przekazuje im sygnał: „rośnij i żyj”. Badania na zwierzętach i laboratoryjne pokazują, że NGF „odgrywa kluczową rolę w przeżyciu, różnicowaniu i wzroście neuronów” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W oku komórki zwojowe siatkówki posiadają receptory NGF, co oznacza, że mogą reagować, gdy NGF jest obecny. Ideą jest, że dostarczenie większej ilości NGF mogłoby neurochronić te komórki. Innymi słowy, NGF mógłby blokować sygnały śmierci komórek w jaskrze i utrzymywać RGC przy życiu dłużej.
Ważne jest, aby zaznaczyć, że leki NGF już istnieją dla innych schorzeń oka. W 2018 roku FDA zatwierdziła miejscowe krople do oczu z NGF (nazwa handlowa Oxervate, generyczna nazwa cenegermin) do leczenia neuropatycznego zapalenia rogówki, choroby rogówki (powierzchniowej), w której rogówka źle się goi. Te krople do oczu NIE są zatwierdzone do leczenia jaskry. Stosowanie ich w jaskrze byłoby poza wskazaniami (off-label), co oznacza, że lekarze mogliby legalnie spróbować je zastosować, ale ubezpieczyciele zazwyczaj nie pokryją kosztów, a naukowcy nie wiedzą jeszcze, czy są skuteczne w tym zastosowaniu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do tej pory wszelkie leczenie jaskry za pomocą NGF u pacjentów jest eksperymentalne i przeprowadzane poza oficjalnymi wytycznymi.
NGF w badaniach nad jaskrą na zwierzętach
Kilka eksperymentów na zwierzętach sugeruje, że dodatek NGF może chronić nerw wzrokowy. W jednym badaniu na szczurach (jaskra wywołana wysokim ciśnieniem), nieleczone oczy straciły około 40% swoich RGC w ciągu 7 tygodni. Szczury, którym podawano krople do oczu z NGF, straciły znacznie mniej komórek nerwowych (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). W rzeczywistości badacze donieśli, że leczenie NGF „znacząco hamowało” programowaną śmierć RGC (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Inne badanie na szczurach wykazało podobne wyniki: wysokie ciśnienie w oku spowodowało poważne uszkodzenia siatkówki, ale codzienne krople do oczu z NGF „znacząco zmniejszyły deficyt” RGC w porównaniu do oczu nieleczonych (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Krótko mówiąc, w wielu modelach gryzoni miejscowe NGF spowolniło utratę komórek nerwowych głęboko w siatkówce.
W króliczym modelu jaskry (ciśnienie podniesione żelem w oku), badacze wstrzyknęli NGF wokół oka (retrobulbarnie) przed uszkodzeniem. Te króliki również miały mniejsze uszkodzenia nerwu wzrokowego, podczas gdy jednoczesne blokowanie NGF pogorszyło uszkodzenia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podsumowując, te wyniki badań na zwierzętach potwierdzają ideę, że NGF może ratować RGC przed uszkodzeniami podobnymi do jaskry (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF a badania kliniczne (małe raporty ludzkie)
Dowody kliniczne u ludzi są nadal bardzo ograniczone. W jednym raporcie open-label trzem pacjentom z ciężką, postępującą jaskrą podawano krople do oczu z NGF (wraz z ich normalnymi lekami obniżającymi ciśnienie) przez trzy miesiące (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Byli to pacjenci, których wzrok pogarszał się pomimo dobrej kontroli ciśnienia. Po leczeniu wszyscy trzej wykazali „długotrwałą poprawę” w różnych testach wzroku (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Konkretnie, poprawiły się wyniki ich testów pola widzenia, poprawiły się elektryczne sygnały nerwu wzrokowego (ERG wzorcowe), a nawet poprawiła się wrażliwość na kontrast i ostrość wzroku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To jest przekonujące, ale bardzo wstępne. Nie było grupy kontrolnej, a tak mała seria przypadków nie może udowodnić skuteczności.
Nie przeprowadzono jeszcze żadnych dużych badań klinicznych NGF w jaskrze. (Większość prac klinicznych nad NGF koncentrowała się na chorobach rogówki i siatkówki.) Jedak te opisy przypadków sugerują, że krople do oczu z NGF mogą pomóc w zachowaniu wzroku w jaskrze. Lekarze mierzyliby sukces w prawdziwym badaniu za pomocą takich wskaźników jak grubość warstwy włókien nerwowych OCT (aby sprawdzić, czy tkanki nerwowe są zachowane) oraz standardowych testów pola widzenia (aby sprawdzić, czy spowalnia utrata wzroku). W małym badaniu zaobserwowano poprawę wyników pola widzenia i pomiarów elektrycznych (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co sugeruje rzeczywistą korzyść funkcjonalną.
Peptydy pochodzące z NGF i przyszłe terapie
Ponieważ NGF jest dużym białkiem, które może być trudne do dostarczenia, badacze eksplorują również peptydy naśladujące NGF. Są to krótkie łańcuchy aminokwasów zaprojektowane tak, aby działały jak NGF, aktywując ten sam receptor (TrkA) na neuronach. Na przykład, jedna grupa zaprojektowała małe peptydy odpowiadające dwóm pętlom cząsteczki NGF. Te peptydy związały się z TrkA i wywołały te same sygnały wzrostu co NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W eksperymentach z uszkodzeniem nerwów u szczurów, najskuteczniejszy peptyd (nazwany L1L4) zmniejszył uszkodzenia nerwów i ból, podobnie jak NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chociaż ta praca dotyczyła nerwów obwodowych (nie oka), pokazuje dowód koncepcji: peptydy podobne do NGF mogą chronić neurony. W przyszłości podobne peptydy mogą być testowane dla nerwu wzrokowego. Takie leki peptydowe mogłyby być tańsze i bardziej stabilne niż pełny NGF, ale są jeszcze we wczesnych etapach laboratoryjnych.
Dawkowanie i podawanie: krople czy zastrzyki
Zatwierdzony lek NGF (cenegermin) podaje się w formie kropli do oczu – jedną kroplę do chorego oka sześć razy dziennie przez osiem tygodni (www.ncbi.nlm.nih.gov). Ten schemat był testowany w badaniach chorób rogówki i wydaje się, że NGF może w ten sposób dotrzeć do tylnej części oka. W powyższych badaniach nad jaskrą badacze zazwyczaj również stosowali krople miejscowe.
W przeciwieństwie do tego, bezpośrednie iniekcje NGF do lub w pobliże gałki ocznej nie są stosowane u ludzi (ponieważ systemiczny NGF powoduje silny ból, a wstrzykiwanie do oka niesie ryzyko powikłań). Jednak zwierzęta czasami otrzymują iniekcje miejscowe: króliki otrzymywały igłę za okiem (retrobulbarnie) z NGF przed uszkodzeniem jaskrowym (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), a to pomogło chronić ich nerwy. Uważa się, że iniekcje mogłyby dostarczyć więcej NGF w okolicę nerwu wzrokowego. Jednak na razie bezpieczniejszą, przetestowaną formą są krople do oczu.
Warto zauważyć praktyczne kwestie: krople cenegermin (Oxervate) muszą być przechowywane zamrożone, a po otwarciu w lodówce (www.ncbi.nlm.nih.gov). Są pakowane w zamrożone fiolki z suchym lodem, a po rozmrożeniu należy je przechowywać w lodówce i zużyć w ciągu dwóch tygodni (www.ncbi.nlm.nih.gov). To sprawia, że ich stosowanie jest nieco uciążliwe. Każda terapia NGF lub peptydowa w jaskrze wymagałaby podobnego specjalnego traktowania.
Mierzenie sukcesu: testy pola widzenia i obrazowanie
W każdym badaniu nad leczeniem jaskry stosuje się dwa główne wskaźniki:
- Testy pola widzenia – mapują, ile widzenia peryferyjnego ma pacjent; pogorszenie pola oznacza większą utratę wzroku. (Testy raportują wynik „średniego odchylenia”.)
- Optyczna Koherentna Tomografia (OCT) – nieinwazyjne badanie, które mierzy grubość warstwy włókien nerwowych siatkówki (włókien komórek zwojowych). Zmniejszenie grubości w OCT wskazuje na utratę RGC.
Małe badanie NGF w jaskrze wykazało lepsze wyniki pola widzenia po leczeniu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Przyszłe badania obejmowałyby również skany OCT: jeśli NGF rzeczywiście chroni komórki nerwowe, utrata grubości warstwy na OCT powinna spowolnić w porównaniu do normalnej progresji jaskry.
Inne miary obejmują ostrość wzroku, wrażliwość na kontrast i elektrofizjologię (taką jak ERG wzorcowe lub VEP). W tej niekontrolowanej serii przypadków wszystkie te parametry wykazały poprawę (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chociaż obiecujące, te odkrycia muszą zostać potwierdzone w kontrolowanych badaniach przy użyciu powyższych standardowych miar.
Bezpieczeństwo i skutki uboczne
Dostępne dane sugerują, że miejscowy NGF jest dość bezpieczny w stosowaniu do oka. Główne skutki uboczne to miejscowe podrażnienie. W oficjalnych informacjach o przepisywaniu i badaniach cenegerminy, około 15–16% pacjentów zgłaszało ból oka podczas stosowania kropli (www.ncbi.nlm.nih.gov). Niektóre osoby doświadczają również zaczerwienienia, stanu zapalnego lub łzawienia (www.rxlist.com). Te efekty są zazwyczaj łagodne i ustępują po zaprzestaniu leczenia. Nie zgłoszono poważnych ogólnoustrojowych skutków ubocznych związanych z ocznym NGF – białko nie łatwo przedostaje się do krwiobiegu z oka. W rzeczywistości, jedna z recenzji zauważyła, że wchłanianie ogólnoustrojowe jest niskie i większość pacjentów nie ma niepożądanych reakcji (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
To kontrastuje z podawaniem NGF w postaci zastrzyków lub infuzji do organizmu: dziesiątki lat temu badania kliniczne NGF wstrzykiwanego w leczeniu chorób neurologicznych wykazały silny ból i bóle mięśniowe u pacjentów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co wstrzymało te badania. Dobrą wiadomością jest to, że stosowanie NGF w oku wydaje się unikać tych problemów. Do tej pory, poza podrażnieniem oka, krople NGF nie wykazały poważnych problemów z bezpieczeństwem w małych badaniach nad jaskrą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptydowe mimetyki prawdopodobnie dzieliłyby tę zaletę bezpieczeństwa, gdyby były stosowane miejscowo (są małe i nietoksyczne), ale konkretne dane nie są jeszcze dostępne. W każdym przypadku leczenie oka unika ryzyka rozległych skutków ubocznych. Pacjenci powinni jednak nadal zwracać uwagę na zaczerwienienie oka, nasilenie bólu lub objawy alergiczne i niezwłocznie zgłaszać je swojemu lekarzowi.
Koszt i dostępność
Jedną z głównych przeszkód w terapii NGF jest koszt i dostępność. Cenegermin (Oxervate) jest bardzo drogi. Ostatnie badanie wykazało, że osiem tygodni leczenia (standardowy kurs) może kosztować rzędu dziesiątek tysięcy dolarów na pacjenta. Na przykład dane Medicare z lat 2019–2020 pokazują, że całkowite wydatki na cenegermin wyniosły około 287 milionów dolarów dla 2410 pacjentów (www.sciencedirect.com). Daje to średni (brutto) koszt około 120 000 dolarów na pacjenta za jeden kurs leczenia. Współpłaty z własnej kieszeni wynosiły zazwyczaj kilka tysięcy dolarów (mediana około 5800 dolarów) (www.sciencedirect.com).
Ze względu na cenę, cenegermin jest zazwyczaj pokrywany przez ubezpieczenie tylko wtedy, gdy jest stosowany w zatwierdzonej chorobie rogówki, a nie w przypadku jaskry poza wskazaniami. Pacjenci i lekarze muszą przechodzić przez specjalną procedurę zatwierdzania lub finansować koszt prywatnie. Krople muszą być zamawiane w specjalistycznych aptekach i przechowywane w stanie zamrożonym, co zwiększa złożoność (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Terapie peptydowe (jeśli kiedykolwiek zostaną zatwierdzone) prawdopodobnie również byłyby początkowo kosztowne, ponieważ są to leki biologiczne. Nie ma generycznych wersji cenegerminy. Krótko mówiąc, leki oparte na NGF nie są szeroko dostępne i pozostają dostępne głównie w dużych ośrodkach okulistycznych lub poprzez programy badawcze. Każda dyskusja na temat stosowania NGF w jaskrze musi uwzględniać te kwestie kosztów i dostępności.
Wnioski
Podsumowując, strategie oparte na czynnikach wzrostu rokują nadzieje na uratowanie uszkodzonych komórek nerwowych w jaskrze, ale nie są jeszcze gotowe do rutynowego stosowania. Dane laboratoryjne i wczesne dane kliniczne sugerują, że NGF może chronić komórki zwojowe siatkówki, a nawet poprawiać wzrok u niektórych pacjentów (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Projektowane są nowe peptydy podobne do NGF, aby naśladować ten efekt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednak jedyne zatwierdzone krople do oczu z NGF (cenegermin) są przeznaczone do leczenia choroby rogówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jego zastosowanie w jaskrze byłoby poza wskazaniami (off-label). Chociaż to wzbudziło zainteresowanie poza wskazaniami, oznacza to również, że ubezpieczyciele zazwyczaj za to nie płacą. Do tej pory bezpieczeństwo było akceptowalne (głównie łagodny ból oka) (www.ncbi.nlm.nih.gov), ale koszt jest bardzo wysoki (www.sciencedirect.com).
Dla pacjentów: to ekscytujące, że badania eksplorują sposoby na zachowanie nerwu wzrokowego, ale żadna terapia NGF nie została dotychczas udowodniona jako skuteczna lub bezpieczna w jaskrze. Lekarze i pacjenci powinni zachować ostrożność. Jeśli lekarz klinicysta proponuje krople NGF na jaskrę, należy pamiętać, że jest to zastosowanie eksperymentalne — lekarz będzie musiał specjalnie pozyskać lek i wyjaśnić, że dowody są wstępne. Potrzeba więcej badań (większych prób klinicznych), aby dowiedzieć się, czy NGF lub jego peptydy mogą rzeczywiście spowolnić utratę wzroku. W międzyczasie standardowe leczenie jaskry (obniżanie ciśnienia w oku) pozostaje najlepiej sprawdzoną strategią, podczas gdy terapie NGF pozostają nadzieją, ale nieudowodnionym dodatkiem.