Peptyd Endotelina-1 a Jaskra: Celowanie w Problemowy Szlak
Jaskra to choroba oczu, w której nerw wzrokowy jest uszkodzony, często przez wysokie ciśnienie wewnątrz oka. Standardowe leczenie koncentruje się na obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego (CWG). Jednak lekarze coraz częściej uznają, że słaby przepływ krwi i inne czynniki również przyczyniają się do uszkodzenia nerwów. Jedną z badanych cząsteczek jest endotelina-1 (ET-1). ET-1 to naturalny peptyd (małe białko) wytwarzany przez komórki naczyń krwionośnych i tkanki oka, który jest najsilniejszym środkiem zwężającym naczynia krwionośne w organizmie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, silnie zwęża naczynia krwionośne. Gdy poziomy ET-1 są wysokie, naczynia krwionośne siatkówki i nerwu wzrokowego mogą się zwężać, zmniejszając dopływ tlenu i składników odżywczych do nerwu wzrokowego. W ten sposób zbyt duża ilość ET-1 może „stresować” włókna nerwu wzrokowego i przyczyniać się do uszkodzeń jaskrowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W rzeczywistości wiele badań wykazuje, że ET-1 jest podwyższona we krwi i płynie ocznym pacjentów z jaskrą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tutaj wyjaśniamy, co ET-1 robi w oku, podsumowujemy dowody łączące ET-1 z uszkodzeniami jaskrowymi i omawiamy możliwe metody leczenia, które blokują jego szlak (zamiast stosować ET-1 jako lek).
Czym jest Endotelina-1 i jak wpływa na oko?
Endotelina-1 (ET-1) jest wytwarzana przez komórki wyściełające naczynia krwionośne w całym ciele i pomaga regulować normalne ciśnienie krwi oraz przepływ. W oku ET-1 jest produkowana w kilku miejscach: w siatkówce, naczyniach krwionośnych oka, nabłonku barwnikowym siatkówki, tarczy nerwu wzrokowego oraz w strukturach wytwarzających i odprowadzających płyn (ciecz wodnista) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W normalnych warunkach ET-1 utrzymuje równowagę: zwęża naczynia, gdy jest to potrzebne, i rozluźnia je, gdy pojawiają się inne sygnały.
Jednak ET-1 jest bardzo silnym środkiem zwężającym. Rosenthal i Fromm opisują ET-1 jako „najsilniejszy znany dotychczas peptyd naczynioaktywny” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co oznacza, że żadna z substancji chemicznych organizmu nie zwęża naczyń silniej. W maleńkich naczyniach krwionośnych oka nadmiernie aktywna ET-1 może poważnie zmniejszyć przepływ krwi. Na przykład, jeśli ET-1 wzrasta, powoduje zwężenie naczyń (wazokonstrykcję) naczyń krwionośnych w siatkówce i tarczy nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Może to wywołać niedokrwienie (niskie ukrwienie) w nerwie wzrokowym. Z czasem ten brak tlenu i składników odżywczych może uszkodzić lub zabić komórki zwojowe siatkówki (komórki nerwowe w siatkówce, których włókna tworzą nerw wzrokowy). Rosenthal i in. zauważają, że takie niedokrwienie „przypuszczalnie przyczynia się do degeneracji komórek zwojowych siatkówki” w jaskrze (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 wpływa również na drenaż płynu w oku. Ciecz wodnista (płyn w oku) normalnie odpływa przez gąbczastą tkankę zwaną siateczką beleczkowania. ET-1 powoduje skurcz tych komórek siateczki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co może zmniejszyć odpływ i potencjalnie podnieść ciśnienie w oku. Rzeczywiście, przegląd Rosenthala sugeruje, że hamowanie ET-1 może obniżyć CWG i chronić nerwy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), chociaż nie wszystkie badania zgadzają się co do wpływu ET-1 na ciśnienie. Podsumowując, zbyt duża ilość ET-1 może zarówno nieznacznie podnieść ciśnienie w oku, jak i ścisnąć dopływ krwi do oka, tworząc „podwójny cios” dla nerwu wzrokowego.
Dowody łączące ET-1 z uszkodzeniami jaskrowymi
Wiele badań klinicznych wykazało, że poziomy ET-1 są wyższe w jaskrze. Na przykład, niedawna meta-analiza zebrała dane od ponad 1000 pacjentów z jaskrą i zdrowych osób. Wykazała, że ET-1 w osoczu była znacząco wyższa u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta, jaskrą z normalnym ciśnieniem oraz jaskrą z zamkniętym kątem przesączania niż w grupie kontrolnej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Różnica była na tyle duża, że wysoki poziom ET-1 mógłby być uważany za czynnik ryzyka jaskry. Inny przegląd meta-analiz, dotyczący konkretnie jaskry z normalnym ciśnieniem i jaskry otwartego kąta, wykazał ten sam trend: pacjenci z JNC i JPOK mieli znacząco podwyższony poziom ET-1 we krwi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mówiąc prościej, prawie wszystkie typy pacjentów z jaskrą (nawet ci z „normalnym” CWG) mają tendencję do posiadania większej ilości krążącej ET-1 niż osoby bez jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
To podwyższenie poziomu obserwuje się nie tylko we krwi, ale także wewnątrz oka. Poziom ET-1 w płynie wewnątrzgałkowym (cieczy wodnistej) jest również wyższy w jaskrze (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na przykład Lampsas i in. stwierdzili, że pacjenci z JPOK mieli znacznie wyższe poziomy ET-1 w płynie ocznym w porównaniu do grupy kontrolnej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Wyższy poziom ET-1 w płynie ocznym oznacza, że nawet lokalne tkanki oka są narażone na silniejszy sygnał naczynioaktywny.) Odkrycia te sugerują spójny wzorzec: pacjenci z jaskrą często mają nadaktywny system ET-1.
Eksperymenty na zwierzętach potwierdzają te ludzkie odkrycia. W modelach laboratoryjnych dodawanie ET-1 do oka powoduje uszkodzenie nerwów. Na przykład, wstrzykiwanie ET-1 do oczu szczurów doprowadziło do utraty około 40% komórek zwojowych siatkówki w ciągu kilku dni (www.frontiersin.org). Zaobserwowano również pogrubienie i uszkodzenie tarczy nerwu wzrokowego. W tym badaniu szczury karmione lekiem macitentanem (blokerem receptora ET-1) przed wstrzyknięciem ET-1 zachowały prawie wszystkie swoje komórki zwojowe siatkówki – jakby były chronione (www.frontiersin.org). W innym modelu jaskry u szczurów (gdzie CWG było chronicznie podwyższone), leczenie macitentanem po podwyższeniu ciśnienia nadal uratowało wiele komórek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W tym badaniu nieleczone szczury straciły dużą część swoich komórek zwojowych siatkówki i włókien nerwu wzrokowego, podczas gdy szczury leczone macitentanem zachowały znacznie więcej żywych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Warto zauważyć, że ta ochrona nastąpiła bez obniżania CWG (macitentan nie miał wpływu na CWG w badaniu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Oznacza to, że macitentan działał poprzez wpływ na przepływ krwi lub bezpośrednie działanie neuroprotekcyjne, a nie poprzez ciśnienie. Razem te wyniki badań na zwierzętach potwierdzają, że ET-1 może uszkadzać nerw wzrokowy i że jego blokowanie może chronić komórki wzrokowe w modelach.
Co z badaniami na ludziach? Jak dotąd, żadne duże badanie nie testowało blokera ET-1 pod kątem zachowania wzroku w jaskrze. Jedno małe badanie (Resch i in., 2009) dotyczyło przepływu krwi w oku. Podawali bosentan (podwójny bloker receptora ET-1) doustnie 14 pacjentom z jaskrą (i 14 zdrowym osobom) przez 8 dni (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bosentan jest zazwyczaj stosowany w nadciśnieniu płucnym, ale tutaj został użyty do testowania efektów ocznych. Wyniki były uderzające: tętnice i żyły siatkówki rozszerzyły się o około 5–8%, a przepływ krwi w siatkówce wzrósł o około 45% zarówno u pacjentów, jak i w grupie kontrolnej (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Przepływ naczyniówkowy (warstwa za siatkówką) również wzrósł o około 12–17%, a przepływ w tarczy nerwu wzrokowego o 11–24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Krótko mówiąc, bosentan rozszerzył naczynia krwionośne oka i znacznie zwiększył krążenie. Zespół Rescha podsumował, że „podwójne hamowanie receptorów endoteliny zwiększa przepływ krwi w oku” w jaskrze (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Potwierdza to ideę, że blokery ET-1 mogą odwrócić zwężenie naczyń u ludzi, choć nie mierzyło żadnej zmiany w widzeniu ani CWG.
Inne pośrednie dowody łączą ET-1 z uszkodzeniami jaskrowymi. Na przykład, jaskra z normalnym ciśnieniem (JNC) jest silnie uważana za związaną z problemami naczyniowymi. Liczne badania wykazały, że pacjenci z JNC z najwyższymi poziomami ET-1 mieli również najgorsze defekty perfuzji wokół nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ponadto, badania genetyczne wykazały, że osoby pochodzenia afrykańskiego (które są bardziej narażone na jaskrę) mają również wyższe wyjściowe poziomy ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co sugeruje, że rola ET-1 może się różnić w zależności od populacji. Wszystko razem, korelacje kliniczne i dane laboratoryjne malują spójny obraz: ET-1 wydaje się być związana ze stresem nerwu wzrokowego, zwłaszcza w jaskrze (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Blokowanie szlaku ET-1: Potencjalne metody leczenia
Ponieważ sama ET-1 zwęża naczynia i może stresować nerwy siatkówki, naukowcy badają blokowanie jej szlaku. (Co ważne, sama ET-1 nie jest terapią – jest częścią problemu.) Leki zwane antagonistami receptora endoteliny wiążą się z receptorami ET-1 (ETA i/lub ETB) i zapobiegają działaniu ET-1. Ideą jest, że blokowanie ET-1 może utrzymywać otwarte naczynia oczne i chronić komórki nerwowe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Kilka leków robi to ogólnoustrojowo. Na przykład, bosentan (marka Tracleer) blokuje zarówno receptory ETA, jak i ETB. W badaniu Rescha poprawił on przepływ krwi w oku (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Macitentan (marka Opsumit) to kolejny podwójny bloker; w zwierzęcych modelach jaskry chronił komórki zwojowe siatkówki (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Istnieją również bardziej selektywne leki (takie jak ambrisentan tylko dla ETA), ale mają one podobne profile. Żaden z nich nie jest zatwierdzony do stosowania w oku – wszystkie są zatwierdzone przez FDA tylko do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) lub podobnych schorzeń.
Rozważając te leki w jaskrze, bezpieczeństwo jest głównym zmartwieniem. Na przykład, bosentan może powodować poważne uszkodzenie wątroby i wady wrodzone. Oficjalne oznakowanie ostrzega, że bosentan „może powodować uszkodzenie wątroby” i jest wydawany tylko w ramach ścisłego programu z comiesięcznymi testami wątrobowymi i ciążowymi (medlineplus.gov). Macitentan jest nieco bezpieczniejszy dla wątroby, ale jest silnie teratogenny. Jest podawany tylko w ramach programu zarządzania ryzykiem, wymagającego od kobiet stosowania antykoncepcji (www.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, oba leki wymagają ostrożnego monitorowania i są kategorią X w ciąży. Częste działania niepożądane obejmują zatrzymywanie płynów, ból głowy, a w przypadku bosentanu podwyższone enzymy wątrobowe (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Z powodu tych zagrożeń żaden z leków nie ma oficjalnego zatwierdzenia związanego z okiem, a ich stosowanie w jaskrze byłoby poza wskazaniami i eksperymentalne.
Jednak koncepcja blokowania ET-1 pozostaje atrakcyjna. Naukowcy badają nawet miejscowe dostarczanie do oka. W jednym eksperymencie naukowcy aplikowali bosentan w postaci kropli do oczu szczurom cukrzycowym. Leczenie zapobiegało neurodegeneracji siatkówki w siatkówkach cukrzycowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – co sugeruje, że miejscowa blokada ET-1 może chronić nerwy siatkówki w modelach chorobowych. (Było to w badaniach nad cukrzycą, a nie jaskrą, ale zasada jest podobna.) Takie badania sugerują, że formuła blokera ET-1 do oka może zostać kiedyś opracowana. Obecnie jednak nie mamy komercyjnie dostępnego blokera ET-1 sformułowanego dla oczu.
Co z wynikami widzenia i CWG? Jak dotąd, żadne ludzkie badanie jaskry nie testowało blokerów ET-1 pod kątem zachowania wzroku lub obniżania CWG. Powyższe badania na zwierzętach pokazują, że te leki chronią komórki nerwowe, a jedno małe badanie na ludziach wykazało poprawę przepływu krwi. W tych badaniach na szczurach, komórki nerwowe zostały oszczędzone, mimo że CWG pozostawało wysokie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sugeruje to, że blokery ET-1 mogą być neuroprotekcyjne bez konieczności obniżania ciśnienia. Latanoprost i inne krople prostaglandinowe na jaskrę mogą częściowo działać poprzez zmniejszenie wpływu ET-1 na drenaż (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale klasyczne metody leczenia jaskry pozostają skoncentrowane na ciśnieniu. Na razie antagoniści ET-1 są na etapie badań. Lekarze nie stosują bosentanu, macitentan’u ani podobnych leków do leczenia jaskry. Pacjenci zaniepokojeni przepływem krwi mogą o tym wspomnieć swojemu okuliście, ale dowody u ludzi są ograniczone.
Wnioski
Podsumowując, endotelina-1 to potężny środek zwężający naczynia krwionośne, który wydaje się odgrywać rolę w jaskrze. Wysokie poziomy ET-1 stwierdza się u wielu pacjentów z jaskrą, a eksperymenty pokazują, że ET-1 może zarówno podnieść ciśnienie w oku (do pewnego stopnia), jak i gwałtownie zmniejszyć przepływ krwi w siatkówce, prowadząc do uszkodzenia nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Badania na zwierzętach sugerują, że blokowanie receptorów ET-1 może chronić komórki zwojowe siatkówki nawet przy wysokim ciśnieniu (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Małe badanie na ludziach również wykazało poprawiony przepływ krwi w oku po zastosowaniu blokera ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Jednakże, blokery ET-1 nie są jeszcze zatwierdzonymi metodami leczenia jaskry. Badane leki (bosentan, macitentan itp.) są stosowane w chorobach płuc i niosą ze sobą poważne skutki uboczne (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Nie istnieje jeszcze żadna formulacja okulistyczna ani badanie wyników widzenia. Zatem blokada ET-1 jest ideą eksperymentalną. Przyszłe badania mogą doprowadzić do opracowania bezpieczniejszych lub specyficznych dla oka blokerów. Do tego czasu standardowa opieka nad jaskrą – krople obniżające CWG, laser lub operacja – pozostaje sprawdzonym podejściem. Pacjenci powinni nadal przestrzegać zaleceń lekarza i traktować leczenie szlaku ET-1 jako potencjalną strategię przyszłości, a nie obecną terapię.
Źródła: Najnowsze przeglądy i badania dotyczące ET-1 w jaskrze (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); badania kliniczne i eksperymenty z blokerami ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); etykiety leków i dane dotyczące bezpieczeństwa (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); podstawowa fizjologia ET-1 i oka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).