Metformina, Rapamycyna i Leki Geronaukowe: Wyniki Oczne

Wprowadzenie

Utrata wzroku związana z wiekiem, wynikająca ze zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), jaskry i retinopatii cukrzycowej (DR), często wiąże się z biologią starzenia. Naukowcy badają obecnie, czy leki znane z wpływu na proces starzenia – zwane geroprotektorami – mogą również chronić oko. W szczególności, uwagę przyciągnęły leki takie jak metformina, rapamycyna (i pokrewne „rapalogi”), inhibitory SGLT2, akarboza oraz nowe senolityki. Środki te wpływają na kluczowe szlaki starzenia się, takie jak szlak sygnałowy mTOR, autofagia, zdrowie mitochondriów i starzenie komórkowe. W niniejszym artykule dokonujemy przeglądu wiedzy na temat tych leków geronaukowych i ich wpływu na AMD, jaskrę i DR – podsumowując badania populacyjne, eksperymenty laboratoryjne i wczesne badania kliniczne. Następnie porównujemy sygnały obserwacyjne z danymi interwencyjnymi i sugerujemy priorytety dla przyszłych badań klinicznych ukierunkowanych na oczy.

Metformina a zdrowie oczu

Metformina to szeroko stosowany lek przeciwcukrzycowy, który aktywuje kinazę aktywowaną przez AMP (AMPK), naśladuje restrykcję kaloryczną i może redukować stres komórkowy. Wpływa na autofagię (proces oczyszczania komórkowego), poprawia funkcje mitochondriów, zmniejsza stan zapalny, a nawet wpływa na komórki starzejące się (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Działania te sugerują potencjalne korzyści w przypadku chorób oczu związanych z wiekiem.

Metformina a AMD

Badania obserwacyjne sugerują, że osoby stosujące metforminę mają niższe wskaźniki AMD. Niedawna metaanaliza ponad 2,6 miliona osób wykazała, że stosowanie metforminy wiązało się z około 14% zmniejszeniem prawdopodobieństwa rozwoju AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Korzyści obserwowano zarówno u osób z cukrzycą, jak i bez niej. Na przykład, duże chińskie badanie retrospektywne wykazało, że tylko 15,8% długotrwale stosujących metforminę pacjentów z cukrzycą miało AMD, w porównaniu do 45,2% osób nieprzyjmujących metforminy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U myszy z uszkodzeniem siatkówki przypominającym AMD, leczenie cukrzycy metforminą spowalniało degenerację siatkówki (podobnie jak rapamycyna u szczurów OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Jednakże, randomizowane badanie kontrolne, będące kontynuacją badania profilaktyki cukrzycy, wykazało brak różnic w częstości występowania AMD między grupami leczonymi metforminą a grupami kontrolnymi po 16 latach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To pokazuje, że sygnały obserwacyjne mogą wprowadzać w błąd: uprzedzenia w doborze osób otrzymujących metforminę (np. młodsi, zdrowsi cukrzycy) mogą wyjaśniać część pozornej korzyści. Zatem, mimo wielu badań sugerujących ochronę, jedyne długoterminowe dane z badań klinicznych nie potwierdzają wpływu metforminy na AMD.

Metformina a Jaskra

Kilka dużych badań powiązało metforminę z niższym ryzykiem jaskry. W holenderskim badaniu populacyjnym, pacjenci z cukrzycą przyjmujący metforminę mieli znacznie niższą częstość występowania jaskry otwartego kąta niż nieleczeni cukrzycy (ryzyko życiowe ~1,5% vs. 7,2% u rówieśników bez cukrzycy) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W amerykańskiej kohorcie 18 000 cukrzyków, użytkownicy metforminy mieli około jedną trzecią mniejsze prawdopodobieństwo rozwoju jaskry niż osoby nieprzyjmujące leku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania mechanistyczne to potwierdzają: u myszy z uszkodzeniem siatkówki metformina chroniła komórki zwojowe siatkówki (które tworzą nerw wzrokowy) poprzez stymulowanie autofagii i kontrolę jakości mitochondriów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinicznie, cukrzycy z jaskrą przyjmujący metforminę nie wykazywali pogorszenia pola widzenia w ciągu 6 miesięcy, podczas gdy u pacjentów na insulinie nastąpiło pogorszenie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Jednak nie wszystkie badania są zgodne. Sześcioletnie badanie obserwacyjne indyjskiej kohorty okulistycznej nie wykazało różnic w częstości występowania jaskry między pacjentami z cukrzycą przyjmującymi metforminę a nieprzyjmującymi jej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Różnice w populacjach, kontroli cukrzycy i definicji jaskry mogą wyjaśniać mieszane wyniki. Podsumowując, neuroprotekcyjne działanie metforminy (poprzez AMPK i autofagię) sprawia, że jest ona atrakcyjną terapią jaskry, ale brakuje jeszcze klinicznych dowodów.

Metformina a Retinopatia Cukrzycowa

Działanie obniżające poziom glukozy i przeciwzapalne metforminy może spowalniać retinopatię cukrzycową. Badania przedkliniczne sugerują, że zmniejsza ona stan zapalny siatkówki i stres oksydacyjny. Obserwacyjnie, niektóre badania wykazały, że stosowanie metforminy wiąże się z mniejszą retinopatią u cukrzyków, choć dowody nie są tak silne jak w przypadku AMD czy jaskry. Niedawny przegląd przeglądów (umbrella review) nie wykazał wyraźnego związku między metforminą a zmniejszonym ryzykiem DR w cukrzycy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednak podstawowe badania pokazują, że metformina może łagodzić uszkodzenia komórek siatkówki spowodowane wysokim poziomem glukozy. Na przykład, u myszy z cukrzycą, metformina częściowo zapobiegała przeciekowi bariery krew-siatkówka (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ogólnie rzecz biorąc, metformina pozostaje kandydatem wartym przetestowania w badaniach klinicznych DR, ale wysokiej jakości dane kliniczne są rzadkie.

Rapamycyna (Rapalogi) a Starzenie się Oczu

Rapamycyna i leki pokrewne (ewerolimus, sirolimus) bezpośrednio blokują mTOR, kluczową kinazę wrażliwą na składniki odżywcze. Inhibicja mTOR jest klasycznym mechanizmem długowieczności: rapamycyna wydłuża życie wielu zwierząt i hamuje starzenie komórkowe (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W oku aktywność mTOR ma tendencję do wzrostu z wiekiem i w stanach chorobowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Blokowanie mTOR za pomocą rapalogów wzmaga autofagię, obniża stres oksydacyjny i może redukować zapalne sygnały starzenia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamycyna a AMD

Badania na zwierzętach sugerują, że rapamycyna chroni przed zmianami podobnymi do AMD. U szczurów z przyspieszonym starzeniem (model suchego AMD) doustna rapamycyna znacznie zmniejszyła rozwój i nasilenie zmian siatkówki (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Usuwała nieprawidłowe komórki z nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE), chroniła fotoreceptory i zapobiegała kurczeniu się neuronów (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). W hodowlanych ludzkich komórkach RPE, poddanych stresowi wysokiej glukozy, hamowanie mTOR zmniejszyło uszkodzenia oksydacyjne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Jednakże, badania kliniczne rapalogów u ludzi w przypadku AMD nie wykazały jeszcze korzyści. Badanie fazy I/II, testujące podspojówkowe iniekcje sirolimusu w atrofii geograficznej (suche AMD), wykazało, że lek był bezpieczny, ale nie spowolnił wzrostu zmian ani utraty wzroku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trwające badania oceniają leki podobne do rapamycyny w leczeniu AMD, ale na chwilę obecną nie ma klinicznych dowodów na korzyści. Możliwe, że samo blokowanie mTOR jest niewystarczające, lub że potrzebna jest inna metoda dostarczania/czas podania.

Rapamycyna a Jaskra

Jaskra wykazuje cechy wspólne z chorobami neurodegeneracyjnymi i wiąże się ze śmiercią komórek zwojowych siatkówki (RGC), częściowo napędzaną stresem oksydacyjnym. Prace eksperymentalne sugerują, że rapamycyna mogłaby chronić RGC. W modelach cukrzycowego lub niedokrwiennego uszkodzenia siatkówki, blokada mTOR zmniejszyła apoptozę i stan zapalny w siatkówce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamycyna hamuje również czynniki angiogenne, co może pomóc w niektórych rodzajach jaskry wtórnej (jak jaskra neowaskularna), choć nie jest to udowodnione. Do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych rapamycyny w leczeniu jaskry, ale koncepcja inhibitorów mTOR jako neuroprotektorów w jaskrze jest przedmiotem dyskusji.

Rapamycyna a Retinopatia Cukrzycowa

Ponieważ DR wiąże się z przewlekłą hiperglikemią i stanem zapalnym, mTOR jest zaangażowany w jej patologię. U zwierząt z cukrzycą, inhibitory mTOR zmniejszają przeciek naczyniowy w siatkówce i utratę neuronów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Niewielkie badanie kliniczne podawało doustną rapamycynę pacjentom z cukrzycowym obrzękiem plamki (obrzękiem) i wykazało, że była bezpieczna, ale miała niepewną skuteczność (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ogólnie rzecz biorąc, dowody są tutaj bardzo wstępne. Największą przeszkodą dla rapalogów są ich immunosupresyjne efekty; na przykład, u niektórych pacjentów leczonych rapamycyną rozwijają się afty jamy ustnej lub istnieje ryzyko infekcji, co ogranicza dawkę. Przyszłe badania mogą skupić się na selektywnym dostarczaniu do oka lub na nowszych środkach, które precyzyjnie modulują mTOR.

Inhibitory SGLT2 a Choroby Oczu

Inhibitory SGLT2 (takie jak empagliflozyna, kanagliflozyna, dapagliflozyna) to leki przeciwcukrzycowe, które działają na nerki, obniżając poziom cukru i ciśnienia krwi. Zmniejszają one również powikłania sercowe i nerkowe cukrzycy. Ostatnie badania sugerują, że inhibitory SGLT2 mogą również korzystnie wpływać na oko.

Inhibitory SGLT2 a Retinopatia Cukrzycowa

Duże badania obserwacyjne pokazują, że stosowanie inhibitorów SGLT2 wiąże się z mniejszym ryzykiem DR. W ogólnokrajowej kohorcie tajwańskiej (3,5 miliona osób), pacjenci przyjmujący inhibitory SGLT2 mieli znacznie niższe wskaźniki retinopatii cukrzycowej zagrażającej wzrokowi niż ci, którzy przyjmowali inne leki przeciwcukrzycowe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metaanalizy badań z życia wziętych również wykazały do ~30% zmniejszenie progresji DR i DR zagrażającej wzrokowi dzięki terapii SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jednakże, randomizowane badania kliniczne dotyczące wpływu SGLT2 na DR były do tej pory niejednoznaczne (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), częściowo dlatego, że istniejące badania nad cukrzycą nie koncentrowały się na oczach.

Co ważne, badania laboratoryjne pokazują, że inhibitory SGLT2 mogą bezpośrednio chronić siatkówkę. U myszy z cukrzycą, dapagliflozyna zmniejszyła uszkodzenia naczyń włosowatych i utratę neuronów w siatkówce (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflozyna podniosła również poziom FGF21, czynnika znanego z działania przeciwstarzeniowego, w oku (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Inne badanie wykazało, że SGLT2 jest obecny w perycytach siatkówki (komórkach wspierających naczynia krwionośne), a blokowanie SGLT2 zmniejszyło stres oksydacyjny i stan zapalny w naczyniach siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W różnych modelach zwierzęcych DR, inhibitory SGLT2 zmniejszały produkcję VEGF i przeciek naczyniowy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Odkrycia te sugerują, że leki SGLT2 działają poza kontrolą cukru – poprzez poprawę przepływu krwi w siatkówce, zmniejszenie sygnałów stresu i stabilizację naczyń włosowatych.

Niewielkie badanie kliniczne (trwające w Egipcie) obecnie randomizuje pacjentów z cukrzycą i wczesną DR do dodania inhibitora SGLT2 (dapagliflozyna 10 mg) w porównaniu ze standardową opieką (clinicaltrials.gov). Jeśli wyniki będą pozytywne, takie badania mogłyby wykazać, że inhibitory SGLT2 spowalniają progresję DR, czyniąc je prawdziwie „retinoprotekcyjnymi” lekami.

Inhibitory SGLT2 a AMD

Niektóre badania analizowały inhibitory SGLT2 w leczeniu AMD. W tej samej tajwańskiej bazie danych, nowi użytkownicy SGLT2 mieli około 30% niższe ryzyko rozwoju AMD niż podobni pacjenci nieprzyjmujący inhibitorów SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Międzynarodowe badanie kohortowe również wykazało, że pacjenci z cukrzycą przyjmujący inhibitory SGLT2 mieli znacznie niższe ryzyko AMD niż ci, którzy przyjmowali inhibitory DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efekt ochronny wydawał się najsilniejszy w przypadku suchego AMD (szanse ~40% niższe). Przyczyna jest niejasna, ale może być związana z ogólną poprawą metaboliczną (mniejsze wahania glikemii i stan zapalny) lub z lepszym ciśnieniem krwi i zdrowiem naczyń.

Żadne badanie kliniczne nie testowało konkretnie inhibitorów SGLT2 w profilaktyce AMD. Jednak gromadzące się dowody obserwacyjne są intrygujące. Biorąc pod uwagę, że leki SGLT2 są ogólnie bezpieczne, a amerykańskie wytyczne coraz częściej je rekomendują dla cukrzyków, ich potencjalna ochrona przed AMD jest dodatkowym motywatorem dla lekarzy i pacjentów.

Inhibitory SGLT2 a Jaskra

Istnieje niewiele danych dotyczących inhibitorów SGLT2 w leczeniu jaskry. Można spekulować, że ich działanie obniżające ciśnienie krwi i moczopędne może umiarkowanie zmniejszać ciśnienie wewnątrzgałkowe, ale żadne badanie tego nie potwierdziło. Badania nad lekami SGLT2 koncentrowały się na DR i AMD, a nie na jaskrze, więc ten obszar pozostaje otwarty.

Akarboza a Starzenie się Oczu u Diabetyków

Akarboza to starszy lek przeciwcukrzycowy, który spowalnia wchłanianie węglowodanów w jelitach. Skutecznie tłumi poposiłkowe skoki poziomu cukru we krwi, co teoretycznie powinno zmniejszać zaawansowane produkty glikacji (AGEs) i stres oksydacyjny na naczynia krwionośne. Akarboza została powiązana z wydłużeniem życia w niektórych badaniach na myszach (uważana za mimetyk restrykcji kalorycznej), ale dane u ludzi są ograniczone.

W siatkówce głównym efektem akarbozy byłoby zmniejszenie ekspozycji na glukozę. W eksperymentach na szczurach z cukrzycą, akarboza zapobiegała charakterystycznemu pogrubieniu błony podstawnej naczyń włosowatych siatkówki (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), zmianie strukturalnej, która prowadzi do przecieków i uszkodzeń. Inne badanie na szczurach wykazało, że akarboza w dużej mierze odwróciła nieprawidłowy przepływ krwi obserwowany we wczesnej retinopatii cukrzycowej (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Odkrycia te pokazują, że obniżanie skoków cukru może chronić drobne naczynia oka.

Jednakże, brak jest dużych badań klinicznych u ludzi, które łączyłyby akarbozę z wynikami okulistycznymi. Ponieważ akarboza działa tylko w przewodzie pokarmowym i jest zazwyczaj mniej skuteczna niż nowsze leki, jej wpływ na oczy nie był priorytetem badawczym. Nadal może być wartościowe badanie akarbozy u pacjentów z cukrzycą wysokiego ryzyka (na przykład w połączeniu z innymi środkami), aby sprawdzić, czy uszkodzenia mikrokrążenia mogą zostać opóźnione. Na razie akarboza jest wiarygodnym geronowym adiuwantem dla siatkówki, głównie poprzez swoje działanie przeciw hiperglikemii.

Senolityki a Starzenie się Oczu

Komórki starzejące się to stare komórki, które przestały się dzielić i wydzielają sygnały zapalne (czynniki SASP). Gromadzą się w starzejących się tkankach, w tym w oku, i przyczyniają się do chorób. Leki senolityczne selektywnie zabijają komórki starzejące się, redukując to toksyczne środowisko zapalne.

Badania pokazują, że komórki starzejące się pojawiają się w nabłonku barwnikowym siatkówki (RPE) i siatkówce nerwowej w AMD, jaskrze i DR. Na przykład, stare ludzkie RPE i siatkówka naczelnych zawierają markery starzenia się (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U myszy z AMD przyspieszonym promieniowaniem rentgenowskim, starzejące się komórki RPE napędzają degenerację. W przełomowym badaniu, usunięcie tych starzejących się komórek RPE za pomocą ukierunkowanego senolityku (inhibitora MDM2–p53) umożliwiło regenerację siatkówki i zatrzymało utratę wzroku u myszy z modelem AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To stanowi silny dowód koncepcji: usunięcie komórek starzejących się w siatkówce może spowolnić lub częściowo odwrócić degenerację.

W chorobach oczu związanych z cukrzycą starzenie się również odgrywa rolę. Hiperglikemia i stres w DR mogą wywołać przedwczesne starzenie się komórek naczyniowych siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Przegląd modeli DR zauważył, że eliminacja starzejących się komórek siatkówki (za pomocą senolityków takich jak dasatynib+kwercetyna lub nawitoklaks) może zapobiegać uszkodzeniom naczyń włosowatych i nieprawidłowej neowaskularyzacji (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W istocie, nowy środek UBX-1325, specyficznie celujący w komórki starzejące się, jest testowany: wczesne dane w cukrzycowym obrzęku plamki i wysiękowym AMD wykazały poprawę wzroku po wstrzyknięciu UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W modelach laboratoryjnych, UBX-1325 usuwał starzejące się komórki, zmniejszał neowaskularyzację i przeciek w siatkówce oraz wzmacniał odpowiedź na blokery VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Jaskra również została powiązana ze starzeniem się. Wysokie ciśnienie wewnątrzgałkowe może wywołać stres i starzenie się w komórkach zwojowych siatkówki i gleju. W mysim modelu jaskry, zabijanie starzejących się komórek siatkówki za pomocą dasatynibu chroniło pozostałe komórki zwojowe i funkcje wzrokowe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U ludzi, małe retrospektywne badanie pacjentów z jaskrą, którzy z innych powodów przyjmowali leki senolityczne, nie wykazało szkody: ich wzrok i ciśnienie w oku pozostały stabilne, a utrata pola widzenia nie przyspieszyła w porównaniu do grupy kontrolnej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ta praca sugeruje, że senolityki są bezpieczne dla oka i mogą nawet działać ochronnie.

Kilka związków senolitycznych budzi zainteresowanie. Oprócz UBX-1325, inne to dasatynib (lek przeciwnowotworowy) z kwercetyną (flawonoid roślinny), fizetyna, nawitoklaks i inne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Niektóre (jak fizetyna) są testowane w badaniach klinicznych u ludzi pod kątem różnych schorzeń związanych z wiekiem. Żaden z nich nie jest jeszcze zatwierdzony do leczenia chorób oczu. Ponieważ jednak senolityki celują w pierwotną przyczynę wielu patologii związanych ze starzeniem się, rośnie entuzjazm do testowania ich w AMD, DR i jaskrze – wykorzystując anatomiczne i funkcjonalne punkty końcowe.

Dowody Obserwacyjne vs. Interwencyjne

Ogólnie rzecz biorąc, badania obserwacyjne często sugerują, że leki geroprotekcyjne mogą spowalniać choroby oczu, ale badania kliniczne do tej pory były niejednoznaczne. Na przykład:

Metformina: Wiele dużych badań kohortowych sugeruje niższe ryzyko AMD i jaskry przy stosowaniu metforminy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ale jedyne dane przypominające badanie kliniczne w badaniu profilaktyki cukrzycy nie wykazały korzyści dla AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Inhibitory SGLT2: Metaanaliza badań klinicznych nie wykazała znaczącego zmniejszenia DR (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), jednak duże kohorty z „rzeczywistego świata” znajdują znaczącą ochronę (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neutralny lub słaby wynik badania klinicznego wraz z silnymi korzyściami obserwacyjnymi jest podobny do metforminy w AMD.
Rapamycyna: Dane na zwierzętach są mocne, ale badania kliniczne u ludzi w AMD i DR nie były jeszcze pomyślne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toksyczność rapalogów również komplikuje interpretację.
Akarboza: Według naszej wiedzy nie ma badań klinicznych u ludzi dotyczących wyników okulistycznych, jedynie dane na zwierzętach.
Senolityki: Istnieją tylko bardzo wczesne dane u ludzi (takie jak raporty UBX-1325 i retrospektywne dane dotyczące jaskry), ale wyniki przedkliniczne są obiecujące (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Podsumowując, sygnały są mieszane. Dane obserwacyjne mogą być mylące (zdrowsi pacjenci otrzymują metforminę, lub ci, którzy przyjmują inhibitory SGLT2, mogą mieć inne korzyści). Potrzebne są rygorystyczne badania kliniczne z okulistycznymi punktami końcowymi, aby potwierdzić, czy którykolwiek z tych leków faktycznie spowalnia starzenie się oczu.

Przyszłe Badania Kliniczne i Priorytety

Aby rygorystycznie przetestować hipotezę „geroprotekcyjną” w oku, potrzebne są dobrze zaprojektowane badania kliniczne. Oto priorytetowe pomysły:

Badania metforminy: Randomizować osoby starsze (z cukrzycą lub bez) do grupy metforminy lub placebo i obserwować je pod kątem wyników okulistycznych. Na przykład, badanie u osób z wczesnym AMD mogłoby mierzyć progresję do późnego AMD lub spadek ostrości wzroku. Podobnie, badanie u osób podejrzanych o jaskrę mogłoby ocenić, czy metformina spowalnia uszkodzenie nerwu wzrokowego (np. ścieńczenie warstwy włókien nerwowych za pomocą OCT lub utratę pola widzenia). Kontynuacja Programu Zapobiegania Cukrzycy sugeruje, że metformina nie zmniejsza AMD w ciągu ~15 lat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale krótsze, ukierunkowane badania u pacjentów wysokiego ryzyka nadal budzą zainteresowanie.
Badania rapamycyny/rapalogów: Małe badania fazy II doustnych lub iniekcyjnych rapalogów w suchym AMD lub jaskrze mogłyby mierzyć zmiany anatomiczne lub progresję pola widzenia. Na przykład, badanie doustnej rapamycyny w niskiej dawce w postępującym AMD (wczesnym lub pośrednim) mogłoby śledzić wielkość druzów lub wzrost atrofii geograficznej na OCT. Lub badanie jaskry mogłoby dodać rapamycynę do standardowej terapii obniżającej ciśnienie i monitorować pole widzenia. Możliwe jest również dostarczanie do oka (śródgałkowe, podspojówkowe) – przyszłe systemy dostarczania leków (np. enkapsulowane rapalogi) mogłyby umożliwić długotrwałe uwalnianie.
Badania inhibitorów SGLT2: Opierając się na egipskim badaniu dapagliflozyny (clinicaltrials.gov), więcej badań powinno wykorzystywać punkty końcowe związane z DR. Wieloośrodkowe RCT mogłyby porównywać inhibitory SGLT2 z innym lekiem przeciwcukrzycowym (lub placebo w połączeniu z terapią podstawową) i mierzyć DR za pomocą klasyfikacji dna oka lub OCT. Ponieważ inhibitory SGLT2 są już standardem w ochronie serca/nerek w cukrzycy, dodanie badań okulistycznych do tych badań (lub przeprowadzenie badań specyficznych dla oczu) wyjaśniłoby ich korzyści okulistyczne.
Akarboza i inne modyfikatory glikemii: Biorąc pod uwagę dane na zwierzętach, można by przetestować akarbozę lub inne leki spowalniające poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą pod kątem mikrokrążeniowych punktów końcowych. Na przykład, badanie u diabetyków typu 2 z wczesną retinopatią mogłoby ocenić, czy dodanie akarbozy do ich schematu leczenia spowalnia progresję zmian (przy użyciu fotografii dna oka) w ciągu 1-2 lat.
Badania senolityków: Są to najbardziej nowatorskie. UBX-1325 (obecnie w fazie 2) posuwa się naprzód, ale można by spróbować innych senolityków, takich jak dasatynib+kwercetyna. Możliwym projektem badania jest zastosowanie iniekcji okulistycznych lub ogólnoustrojowego dawkowania znanego senolityku u pacjentów z umiarkowaną DR lub AMD, a następnie śledzenie struktury siatkówki (OCT, przeciek naczyniowy) i funkcji (wzrok). Inną metodą jest wykorzystanie istniejących badań senolitycznych: na przykład testowanie fizetyny lub dasatynibu w innych schorzeniach związanych z wiekiem, ale także mierzenie wyników badań okulistycznych. Kluczem jest wybór odpowiednich punktów końcowych: wczesne wyniki, takie jak zmniejszenie markerów zapalenia siatkówki lub małe zmiany naczyniowe, mogą torować drogę do długoterminowych badań nad wzrokiem.

We wszystkich tych badaniach, wyniki powinny obejmować zarówno pomiary anatomiczne (obrazowanie siatkówki OCT, angiografia fluoresceinowa, skany nerwu wzrokowego), jak i testy funkcjonalne (ostrość wzroku, pola widzenia, czułość kontrastowa). Biomarkery starzenia się siatkówki (np. akumulacja białek druzów, zmiany kalibru naczyń siatkówki) oraz oceny jakości życia mogą wzmocnić argumentację. Co ważne, projekty badań muszą uwzględniać powolny charakter tych chorób – aby dostrzec wyraźne różnice, może być potrzebnych wiele lat, dlatego markery zastępcze będą kluczowe.

Wnioski

Leki geronaukowe, takie jak metformina, rapamycyna, inhibitory SGLT2, akarboza i pojawiające się senolityki, wykazują intrygujące obietnice w kontekście starzenia się oczu. Badania laboratoryjne ujawniają, że te środki mogą wzmagać autofagię, poprawiać zdrowie mitochondriów i usuwać starzejące się komórki z siatkówki i nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Duże badania na pacjentach sugerują, że metformina i inhibitory SGLT2 są powiązane z niższymi wskaźnikami AMD i retinopatii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jednakże „sygnał” to nie dowód: dane z badań klinicznych dopiero zaczynają się pojawiać i do tej pory nie potwierdzają w pełni korzyści sugerowanych przez badania obserwacyjne. Na razie możemy powiedzieć, że te leki są generatorami hipotez: celują w te same szlaki starzenia się, które wpływają na komórki oka, ale potrzebujemy dedykowanych randomizowanych badań klinicznych, aby dowiedzieć się, czy faktycznie spowalniają utratę wzroku.

Najwyższym priorytetem jest włączenie okulistycznych punktów końcowych do badań klinicznych tych leków. Niektóre są już w toku (np. dapagliflozyna w retinopatii, UBX-1325 w DME/AMD). Inne pomysły obejmują testowanie metforminy w AMD lub jaskrze, analogów rapamycyny we wczesnym AMD oraz nowych senolityków w cukrzycowej chorobie oczu. Biorąc pod uwagę, że starzenie się jest głównym czynnikiem ryzyka tych chorób prowadzących do ślepoty, znalezienie leków, które bezpiecznie „cofną zegar” na siatkówce lub nerwie wzrokowym, mogłoby zrewolucjonizować opiekę okulistyczną u osób starszych. Na razie pacjenci i lekarze powinni traktować te ścieżki terapeutyczne jako obiecujące, ale wciąż nieudowodnione. W nadchodzących latach, dobrze zaprojektowane badania kliniczne wykorzystujące wyniki wzrokowe będą kluczowe, aby dowiedzieć się, czy geroprotektory mogą naprawdę chronić nasz wzrok w miarę starzenia się.

Referencje: Ostatnie badania kliniczne i przedkliniczne analizowały te powiązania (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trwające badania testują kilka z wymienionych powyżej hipotez.