Inhibitory ROCK poza WTC: Regeneracja aksonów, perfuzja i neuroprotekcja
Jaskra to choroba nerwu wzrokowego charakteryzująca się utratą komórek nerwowych siatkówki (komórek zwojowych siatkówki, czyli RGC) i utratą wzroku. Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (WTC) jest jedynym udowodnionym sposobem na spowolnienie jaskry, ale komórki nerwowe umierają również z powodu innych stresorów (słaby przepływ krwi, toksyny itp.). Inhibitory kinazy Rho (ROCK) to nowa klasa kropli na jaskrę (np. netarsudil, ripasudil), które rozluźniają kanały odpływowe oka, aby obniżyć WTC. Co ekscytujące, badania laboratoryjne sugerują, że te leki mogą również chronić i pomagać w regeneracji włókien nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, poza zmniejszaniem ciśnienia, inhibitory ROCK mogą wspomagać wzrost aksonów, poprawiać przepływ krwi w nerwie wzrokowym i bezpośrednio chronić RGC. Poniżej podsumowujemy wyniki badań laboratoryjnych i wczesnych badań klinicznych dotyczących tych efektów, porównujemy netarsudil z ripasudilem i omawiamy, w jaki sposób badania kliniczne mogą testować ich korzyści niezwiązane z WTC.
Wzrost neuritów i regeneracja aksonów
W laboratoryjnych modelach uszkodzenia nerwów, inhibitory ROCK wielokrotnie wykazywały zdolność do stymulowania regeneracji nerwów. Na przykład u gryzoni z zmiażdżeniem nerwu wzrokowego, codzienne miejscowe podawanie ripasudilu znacznie zwiększyło liczbę regenerujących aksonów RGC w porównaniu z brakiem leczenia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W rzeczywistości trzy razy więcej włókien nerwowych rozciągało się powyżej 250 µm u myszy leczonych ripasudilem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inne badanie wykazało, że netarsudil (bloker ROCK/NE–transportera) blokował wywołaną przez TNF utratę aksonów w nerwach wzrokowych szczurów poprzez aktywację komórkowych szlaków „oczyszczania” (autofagia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W istocie netarsudil chronił aksony przed toksycznym uszkodzeniem.
Podobnie, ogólne hamowanie ROCK (za pomocą innych środków, takich jak Y-27632) może sprzyjać wydłużaniu neuritów, gdy obecne są czynniki wzrostu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). W hodowli siatkówki dorosłego szczura z inhibitorem mieliny, sam Y-27632 nie powodował wzrostu neuritów RGC – ale w połączeniu z czynnikiem wzrostu (CNTF) wywołał silne pączkowanie nerwów (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Wyniki te sugerują, że blokada ROCK sama w sobie nie jest magiczna, ale może wywołać wzrost, jeśli środowisko zapewnia wsparcie.
Niedawno, kompleksowe badanie na myszach potwierdziło, że krople do oczu z ripasudilem dramatycznie uratowały RGC po urazie. Sześć tygodni po podwyższeniu WTC w modelu jaskry, utracono tylko około 6,6% RGC w oczach leczonych ripasudilem, w porównaniu do 36% utraty bez leku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Po zmiażdżeniu nerwu wzrokowego, ripasudil utrzymywał około 68,6% żywych RGC w porównaniu do tylko około 51% w grupach kontrolnych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krótko mówiąc, hamowanie ROCK dosłownie podwoiło lub potrojiło liczbę przeżywających komórek nerwowych w warunkach tych uszkodzeń (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania na zwierzętach tego typu stanowią mocny dowód na to, że inhibitory ROCK mogą wspomagać regenerację włókien nerwowych i przeżycie RGC po urazie.
Perfuzja tarczy nerwu wzrokowego
Nerw wzrokowy potrzebuje stałego przepływu krwi. Inhibitory ROCK mogą rozluźniać naczynia krwionośne i poprawiać krążenie. Teoretycznie lek, który poprawia przepływ krwi w tarczy nerwu wzrokowego, mógłby chronić RGC. Rzeczywiście, eksperymenty pokazują, że blokery ROCK właśnie to robią. Przegląd zauważa, że zastosowanie inhibitora ROCK może zwiększyć regulację napięcia naczyniowego poprzez szlaki endoteliny-1, „poprawiając perfuzję tarczy nerwu wzrokowego i w konsekwencji zmniejszając utratę RGC” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Dowody z badań na zwierzętach potwierdzają to. U królików, inhibitor ROCK (o nazwie SNJ-1656) znacznie zwiększył przepływ krwi w tarczy nerwu wzrokowego po podaniu kropli do oczu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W innych testach, toksyny, które zwężały naczynia i zmniejszały perfuzję nerwu wzrokowego (takie jak endotelina-1 lub fenylefryna) mogły być przeciwdziałane przez krople do oczu z fasudilem lub ripasudilem. Po zastosowaniu blokerów ROCK, przepływ krwi się poprawił, a zagłębienie tarczy nerwu wzrokowego (objaw uszkodzenia jaskrowego) i utrata RGC zostały zmniejszone (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Warto zauważyć, że jedno badanie wykazało, że poprawa przepływu z ripasudilu nie pokrywała się w czasie ze spadkiem WTC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co sugeruje, że efekt naczyniowy może być niezależny od ciśnienia.
Wczesne dane kliniczne sugerują korzyści dla ludzi. U pacjentów z jaskrą, jedno małe badanie OCT-angiografii porównało efekty ripasudilu z alfa-agonistą na naczynia krwionośne około tarczy nerwu wzrokowego. Po leczeniu, oczy leczone ripasudilem wykazały znaczny wzrost (~12,5%) gęstości powierzchownych naczyń włosowatych siatkówki, podczas gdy grupa kontrolna nie wykazała zmian (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To sugeruje, że niskodawkowy ripasudil może poprawić perfuzję krwi w siatkówce w ludzkich oczach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Ważne jest, że głębokie pomiary krążenia nerwu wzrokowego nie zmieniły się w tym krótkim badaniu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Ogólnie rzecz biorąc, dane z badań na zwierzętach i wczesnych badań na ludziach wskazują, że hamowanie ROCK może zwiększyć perfuzję tarczy nerwu wzrokowego i siatkówki, co mogłoby pomóc chronić RGC przed uszkodzeniem niedokrwiennym.
Neuroprotekcja RGC
Badania laboratoryjne konsekwentnie pokazują, że inhibitory ROCK mogą bezpośrednio chronić RGC, niezależnie od wpływu na przepływ krwi. Na przykład, oczy z jaskrą często mają wysoki poziom aktywnego sygnału RhoA. U szczurów, blokery kinazy Rho chroniły RGC zarówno przed toksycznością chemiczną (NMDA), jak i przed uszkodzeniami spowodowanymi przez zdarzenie niedokrwienie-reperfuzyjne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, RGC normalnie obciążone toksynami podobnymi do glutaminianu lub krótkotrwałą utratą krwi, zostały oszczędzone, gdy ROCK było hamowane.
Dalsze dowody pochodzą z modeli komórkowych i zwierzęcych stresu oksydacyjnego. Japońskie badanie z 2025 roku poddało RGC szczurów stresowi oksydacyjnemu w hodowli i wstrzyknęło NMDA (ekscytotoksynę) myszom. Ripasudil znacząco hamował śmierć RGC: w hodowli komórkowej zapobiegał utracie żywych RGC i tłumił aktywność destrukcyjnych enzymów, a u myszy znacznie zmniejszył przerzedzenie siatkówki i utratę RGC spowodowaną przez NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autorzy doszli do wniosku, że korzyści z ripasudilu wynikały z mechanizmów antyoksydacyjnych, pokazując, że może on chronić komórki nerwowe przed uszkodzeniem oksydacyjnym (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Łącznie te odkrycia – w modelach szczurów, myszy, królików i komórkowych – wskazują, że inhibitory ROCK mogą stabilizować RGC i aksony w niekorzystnych warunkach. Wydaje się, że przeciwdziałają one toksycznemu sygnalizowaniu i zapalnym reakcjom glejowym, utrzymując RGC przy życiu dłużej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jeśli takie efekty przełożą się na ludzi, pacjenci mogą dłużej zachować lepszy wzrok, nawet gdy ciśnienie jest kontrolowane.
Porównanie netarsudilu i ripasudilu
Netarsudil i ripasudil to oba inhibitory ROCK, ale mają pewne różnice. Netarsudil (Rhopressa, 0,02%) był pierwszym zatwierdzonym w USA; blokuje nie tylko ROCK, ale także hamuje transporter noradrenaliny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ten efekt NE pomaga rozszerzać żyły nadslerowe i zmniejszać opór odpływu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudil (0,4%) jest stosowany w Japonii i częściach Azji; ma bardzo niską masę cząsteczkową i silnie rozluźnia tkanki konwencjonalnego odpływu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudil może powodować więcej krwotoków podspojówkowych (małych krwawień) ze względu na swój efekt żylny, podczas gdy ripasudil często powoduje zaczerwienienie (przekrwienie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Różni się również dawkowanie: netarsudil podaje się raz dziennie (często przed snem, aby zminimalizować zaczerwienienie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudil zazwyczaj podaje się dwa razy dziennie (rano i wieczorem). Nie udowodniono, czy harmonogram dawkowania wpływa na neuroprotekcję. W badaniach na zwierzętach, wyższe stężenia lub ciągła ekspozycja mogą być potrzebne dla efektów nerwowych (na przykład, jedno badanie na myszach stosowało codzienne krople z 2% ripasudilu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Dotychczasowe badania na ludziach koncentrowały się na obniżaniu WTC i stosowały zatwierdzone schematy. Pozostaje otwartą kwestią, czy zwiększenie częstości lub czasu dawkowania mogłoby zwiększyć neuroprotekcję bez niedopuszczalnych skutków ubocznych.
Ważne jest, że nie wszystkie inhibitory ROCK działają tak samo. W modelach uszkodzenia nerwu wzrokowego, fasudil (mniej skuteczny ROCKi) nie promował regeneracji, podczas gdy Y-27632 tak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, SNJ-1656 i ripasudil wykazywały efekty ochronne aksonów u zwierząt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bezpośrednie porównania netarsudilu i ripasudilu pod kątem wpływu na nerwy nie zostały przeprowadzone u ludzi. Na podstawie dostępnych danych, oba wydają się zdolne do neuroprotekcji w warunkach laboratoryjnych, ale ich skuteczność może się różnić. W praktyce, dodatkowe działanie blokujące NE przez netarsudil może przynieść dodatkowe korzyści naczyniowe, podczas gdy silniejsze hamowanie ROCK przez ripasudil może być bardziej skuteczne na poziomie komórkowym. Potrzeba więcej badań porównawczych.
Wczesne sygnały kliniczne dotyczące odzyskiwania funkcji
Dowody kliniczne na korzyści niezwiązane z WTC u pacjentów wciąż się pojawiają. Jak wspomniano, wzrost gęstości naczyń włosowatych siatkówki z ripasudilem w oczach z jaskrą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) wskazuje na korzyści w zakresie perfuzji ocznej, które mogłyby przełożyć się na funkcję. Poza obrazowaniem, można by szukać poprawy wzroku lub stabilności pola widzenia. Jednak żadne duże badania nie wykazały jeszcze, że jakikolwiek inhibitor ROCK odwraca utratę wzroku. Testy pola widzenia i obrazowanie nerwu wzrokowego w kluczowych badaniach głównie śledziły bezpieczeństwo i WTC, a nie neuroprotekcję. Niemniej jednak, niektóre raporty przypadków opisują poprawę perymetrii lub wrażliwości na kontrast za pomocą inhibitorów ROCK, ale są to dane anegdotyczne.
Jednym z obiecujących sygnałów jest wpływ na przepływ krwi: ponieważ zmniejszony przepływ krwi jest czynnikiem ryzyka w jaskrze z normalnym ciśnieniem, lek, który zwiększa perfuzję oczną, mógłby szczególnie pomóc tym pacjentom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Odkrycie OCT-A z ripasudilem sugeruje, że możliwa jest rzeczywista, mierzalna zmiana przepływu krwi w oku. Aby połączyć to z „odzyskiwaniem funkcji”, przyszłe badania będą musiały wykazać, że takie poprawy naczyniowe spowalniają utratę wzroku lub przywracają funkcję nerwów (na przykład, poprawa wzorowego ERG lub ostrości wzroku). Do tego czasu, wyniki laboratoryjne dają nadzieję, że istnieją korzyści niezależne od WTC, które można wykorzystać w praktyce klinicznej.
Projektowanie badań w celu testowania efektów neuroprotekcyjnych
Izolowanie korzyści niezwiązanych z WTC u pacjentów będzie wymagało starannego projektu badania. Jedną ze strategii jest zminimalizowanie różnic w WTC, tak aby każdą zmianę w funkcji nerwowej można było przypisać innym efektom leku. Na przykład, badanie mogłoby objąć pacjentów poddawanych maksymalnej terapii obniżającej WTC (lub z jaskrą z normalnym ciśnieniem) i dodać netarsudil lub placebo. Jeśli obie grupy utrzymają podobne ciśnienie, wówczas wolniejsza utrata pola widzenia lub poprawa przepływu krwi w nerwie wzrokowym na obrazowaniu mogłaby zostać przypisana inhibitorowi ROCK. Innym pomysłem jest projekt krzyżowy: pacjenci przechodzą z kropli czysto obniżającej ciśnienie (jak prostaglandyna) na krople zawierające inhibitor ROCK, utrzymując te same cele WTC.
Punkty końcowe powinny koncentrować się na zdrowiu nerwów, a nie tylko na ciśnieniu. Progresja pola widzenia, wrażliwość na kontrast lub testy widzenia przy niskim kontraście mogą wykryć subtelne zmiany funkcjonalne. Biomarkery obrazowe, takie jak OCT angiografia (gęstość naczyń) lub grubość warstwy włókien nerwowych oparta na OCT mogą być mierzone w czasie. Testy elektrofizjologiczne (wzorcowy elektroretinogram) bezpośrednio mierzą funkcję RGC i mogą ujawnić poprawę przed testami wzroku lub pola widzenia. Czas trwania badania musi być wystarczająco długi, aby zauważyć różnice w progresji. Wreszcie, można zastosować strategie kombinowane (inhibitor ROCK plus standardowe krople vs same standardowe krople), przy czym wszyscy pacjenci są dopasowani pod względem średniego ciśnienia.
We wszystkich przypadkach kluczowe jest „zablokowanie” efektu WTC. Na przykład, jeśli jedna grupa przyjmuje netarsudil oprócz prostaglandyny, a druga placebo oprócz prostaglandyny, obie powinny utrzymywać to samo WTC (poprzez dostosowanie innych leków w razie potrzeby). Następnie badacze porównują wyniki niezwiązane z ciśnieniem. Jako precedens, badanie takie jak LoGTS (które porównywało dwa leki o podobnym działaniu obniżającym WTC, ale różnych efektach neurologicznych) mogłoby posłużyć jako model. Ostatecznie, dobrze kontrolowane RCT z neurologicznie specyficznymi punktami końcowymi będą potrzebne do udowodnienia jakichkolwiek korzyści inhibitorów ROCK w zachowywaniu wzroku poza obniżaniem ciśnienia.
Podsumowanie
Podsumowując, inhibitory ROCK wykazują obiecujące działanie daleko wykraczające poza obniżanie WTC. W badaniach laboratoryjnych zwiększają regenerację aksonów i stabilizują RGC w warunkach stresu, a także poprawiają przepływ krwi w nerwie wzrokowym. Zarówno netarsudil, jak i ripasudil mogą wywoływać te efekty ochronne u zwierząt. Wczesne dane od ludzi wskazują na lepszą perfuzję siatkówki za pomocą ripasudilu i sugerują, że ścieżka ta jest warta dalszych badań. Dla pacjentów oznacza to, że inhibitory ROCK mogą pewnego dnia pomóc w zachowaniu wzroku nie tylko poprzez zmniejszenie płynu w oku. Bieżące badania i sprytnie zaprojektowane badania kliniczne pokażą nam, czy te korzyści niezwiązane z ciśnieniem przełożą się na wolniejszą utratę wzroku, a nawet pewne odzyskanie funkcji. Jeśli tak, inhibitory ROCK mogą stać się terapią podwójnego działania: obniżającą ciśnienie i aktywnie chroniącą nerw wzrokowy.