Kunstig syn for sluttstadium glaukom: Retinale vs. kortikale proteser

Avansert glaukom ødelegger synsnerven og retinale ganglieceller (RGCs), noe som gjør pasienter blinde. Kunstig syn (visuell protese) har som mål å omgå slik skade. De fleste eksisterende proteser retter seg mot netthinnen eller synsnerven, men i sluttstadium glaukom er disse rutene borte. I stedet utforsker forskere implantater som direkte stimulerer synsbarken (hjernen). Denne artikkelen sammenligner indre-retinale (øyebaserte) versus kortikale (hjernebaserte) proteser for glaukomrelatert blindhet.

Ved tilstander som retinitis pigmentosa eller makuladegenerasjon dør fotoreseptorene, men RGC-er og synsnerven forblir intakte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Retinale implantater fungerer her. For eksempel fikk Argus II (et epiretinalt implantat) FDA-godkjenning for retinitis pigmentosa i 2013 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse enhetene kan gjenopprette grunnleggende lyspersepsjon og bevegelsesdeteksjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukom er imidlertid annerledes: RGC-ene og synsnerven blir ødelagt, så et signal fra et retinalt implantat har ingen steder å gå (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I nye tester som ORIONs tidlige studie er målet å «omgå syk øyeanatomi» fullstendig ved å sende elektriske signaler direkte til hjernens synsbark (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kort sagt krever retinale implantater overlevende retinale nevroner og en intakt synsnerve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De er designet for ytre-retinale sykdommer (fotoreseptortap) hvor RGC-er fortsatt eksisterer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Derimot retter kortikale implantater seg mot pasienter med alvorlig indre-retinal degenerasjon eller synsnerveskade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For avansert glaukom (uten RGC-er) er kortikale tilnærminger den eneste realistiske proteseopsjonen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Indre-retinale implantater

Indre-retinale proteser (ofte kalt «bioniske øyne») bruker et eksternt kamera (vanligvis på briller) for å fange opp bilder og konvertere dem til elektriske pulser. Disse pulsene leveres via et mikroelektrodearray plassert på eller under netthinnen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Epiretinale implantater (som Argus II) sitter på netthinnens overflate ved siden av RGC-er, mens subretinale implantater ligger under netthinnen blant fotoreseptorene. Det finnes også suprachoroidale design (elektroder mellom netthinnen og sclera). I alle tilfeller er målet å elektrisk stimulere de gjenværende retinale nevronene.

Krav og kandidater

Kandidater for retinale implantater må ha mistet fotoreseptorsynet, men likevel beholde en intakt indre netthinne (ganglie- og bipolare celler) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Typiske kandidater er de med sluttstadium retinitis pigmentosa eller geografisk atrofi (avansert makuladegenerasjon), ikke glaukompasienter. Glaukompasienter mangler levedyktige RGC-er, så retinale proteser kan generelt ikke fungere for dem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kirurgisk prosedyre og risiko

Implantasjon av en retinal enhet krever en vitreoretinal kirurg. Prosedyrer som pars plana vitrektomi (fjerning av glasslegemet) og feste av elektrodearrayet er nødvendige (www.sciencedirect.com). Sammenlignet med hjernekirurgi er retinal kirurgi mindre kompleks. Epiretinale implantater er «mindre kompliserte og [medfører] lavere risiko under implantasjon» enn kortikale enheter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ikke desto mindre kan alvorlige øyerelaterte komplikasjoner oppstå. I en Argus II-studie med 30 pasienter opplevde for eksempel halvparten av deltakerne enhets- eller kirurgirelaterte bivirkninger over 5 år (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De vanligste problemene var konjunktival erosjon (ørekatarr) og okulær hypotoni (unormalt lavt øyetrykk) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Totalt sett hadde omtrent 40 % av forsøkspersonene en alvorlig bivirkning (hvorav halvparten var reversible) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Systematiske oversikter bekrefter at epiretinale implantater har en tendens til å ha flere komplikasjoner enn sub- eller suprachoroidale design (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Romlig oppløsning og visuell ytelse

Nåværende retinale implantater gir svært lavoppløselig syn. For eksempel er Argus IIs 6×10-array (60 elektroder) analogt med et 6×10 piksel kamera. I praksis kan de fleste forsøkspersoner bare oppfatte svært grunnleggende mønstre av lys og mørke. Studier rapporterer at brukere av epiretinale implantater kan lokalisere høykontrastformer og oppdage bevegelse bedre med enheten på (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I en systematisk oversikt forbedret ytelsen på en høykontrast «kvadratlokaliserings»-oppgave seg med opptil 89 % med implantatet aktivt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Likevel forblir synsskarpheten med disse enhetene ekstremt dårlig – selv de beste registrerte tilfellene var bare rundt 20/460 til 20/550 i Snellen-termer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (langt under 20/200-terskelen for legal blindhet). Subretinale implantater (som Alpha IMS/AMS-systemet) har oppnådd litt høyere tetthet (hundrevis av fotodiodepiksler i stedet for titalls elektroder). En nylig oppsummering rapporterte rutenettskarphet på opptil 3,33 sykluser per grad (tilsvarer omtrent 20/460 syn) og en viss evne til å gjenkjenne enkle bevegelser og store bokstaver (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Imidlertid representerer selv disse kun rudimentært syn.

Trening og tilpasning

Brukere av retinale implantater krever omfattende trening og rehabilitering for å tolke de uvanlige visuelle signalene. Pasienter i kliniske studier gjennomgår vanligvis måneder med trening med synsterapeuter. For eksempel ble Argus II-studiens deltakere «nøye utvalgt» og gitt omfattende trening i bruk av enheten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De lærte oppgaver som å lokalisere en lys firkant, oppdage bevegelse og gjenkjenne grunnleggende former. Dette pleiende laboratoriemiljøet gjenspeiler imidlertid kanskje ikke virkelighetens bruk; en studie fant at kommersielle brukere ofte stoler mindre på implantatet i hverdagen, på grunn av brukervennlighetsproblemer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Funksjonelle resultater og livskvalitet

Selv med teknologi til tusenvis av dollar er det gjenopprettede synet svært begrenset. Realistiske mål for retinale implantater inkluderer navigasjon og orientering samt grov objektlokalisering, snarere enn lesing eller ansiktsgjenkjenning. I Argus II-studiene presterte pasientene merkbart bedre på orienterings- og mobilitetsoppgaver med implantatet aktivert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mange kunne oppdage døråpninger eller vinduer, følge lyse linjer på bakken og lokalisere store gjenstander. I hverdagen rapporterer brukere om forbedringer i mobilitet og uavhengighet. En systematisk oversikt fant at mottakere av retinale implantater rapporterte bedre orientering og mobilitet, noe som hjalp dem med daglige gjøremål (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Imidlertid er synet langt fra normalt: studieforfattere advarer om at selv med enheten forble synsskarpheten under 20/200 (juridisk blind) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kortikale implantater

Kortikale visuelle proteser tar en helt annen tilnærming: de omgår øyet og stimulerer hjernen direkte. Elektroder plasseres på eller i synsbarken (hjerneområdet bak i hodet som behandler syn). Et eksternt kamera og en prosessor konverterer bilder til elektriske stimuleringsmønstre som sendes trådløst til disse kortikale elektrodene. Siden signalet hopper over netthinnen og synsnerven, fungerer denne metoden selv når disse strukturene er ødelagt.

Hvordan de fungerer

For eksempel bruker Second Sights ORION-system et rutenett av elektroder plassert på bakhodelappen (occipital cortex) (skaper fosfener – lysprikker – i pasientens synsfelt) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Et annet design (Illinois ICVP) bruker arrays av penetrerende elektroder i cortex (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I en studie ble et Utah-array med 96 elektroder implantert i synsbarken hos en blind frivillig. Elektrisk stimulering der produserte enkle blå-hvite blinkende prikker som fulgte synsfeltet. Imponerende nok kunne pasienten skille mellom objekters grenser og til og med identifisere forskjellige bokstaver ut fra omrisset deres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse første resultatene viser at et kortikalt implantat faktisk kan skape mønstret syn i en menneskelig hjerne.

Kandidatkriterier

Kortikale implantater er beregnet på personer med fullstendig, uhelbredelig blindhet og ingen nyttig synsevne. I praksis krever studieprotokoller ingen lyspersepsjon i noe øye (www.ninds.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel aksepterer en Orion klinisk studie pasienter som er bilateralt blinde (minimal lyspersepsjon eller verre) på grunn av skade hvor som helst langs synsbanen (netthinnesykdom, synsnerve skade, glaukom, osv.) (www.ninds.nih.gov). Eventuell gjenværende synsevne vil gjøre noen uegnet, siden invasiv hjernekirurgi kan risikere det gjenværende synet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktisk understreker studier at personer som er kvalifisert for retinale implantater (de med intakt indre netthinne) generelt er dårlige kandidater for kortikale implantater (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dermed retter kortikale enheter seg mot den siste muligheten for synsrestaurering hos totalt blinde individer.

Kirurgiske risikoer

Kortikale proteser krever nevrokirurgi (kraniotomi) for å implantere elektroder på hjernen. Dette er åpenbart mer invasivt enn øyekirurgi. Potensielle risikoer inkluderer slag, infeksjon eller nevrologisk skade. I praksis har små gjennomførbarhetsstudier vist kirurgisk sikkerhet så langt, men utvalgsstørrelsene er små. For eksempel implanterte en innledende ORION-studie sitt 60-elektrode array i seks blinde forsøkspersoner uten alvorlige implantatrelaterte bivirkninger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Alle seks rapporterte å se fosfener med enheten på.) Eksperter advarer imidlertid om at hjernekirurgi må behandles svært forsiktig, og det er derfor bare fullstendig blinde kandidater vurderes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Romlig oppløsning og visuell ytelse

Romlig oppløsning for kortikale implantater er også svært lav for tiden. Eksisterende enheter har maksimalt noen titalls elektroder. ORION, for eksempel, brukte 60 elektroder på cortex (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selv med dusinvis av elektroder er «bildet» en pasient oppfatter ekstremt kornete. I den nevnte studien med 96 elektroder kunne pasientene bare oppfatte svært enkle mønstre (linjer, enkle bokstaver). For å oppnå finere detaljer ville det kreves hundrevis eller tusenvis av elektroder spredt over flere områder av cortex – teknologi som ennå ikke eksisterer for mennesker. Trening er like intensiv. Som retinale systemer må kortikale pasienter lære å tolke sine unormale visuelle innganger. Tidlige rapporter tyder på at pasienter kan lære å gjenkjenne store former og bokstaver over tid, men dette krever lang rehabilitering. Det finnes ennå ikke publiserte data om formelle treningsregimer for kortikale implantater, men ved analogi med retinale studier forventer vi at det vil være behov for mange års spesialisert trening for å oppnå praktisk nytte.

Funksjonelle resultater

Ingen kortikal protese har ennå produsert et synsnivå nær normalt. Så langt er målene konservative: navigasjon og objektlokalisering. Studiene fokuserer på oppgaver som å identifisere store lyse objekter, oppdage bevegelse og unngå hindringer. Som en oversikt bemerket, kan visuelle proteser best hjelpe med orientering og navigasjon, oppgaver der nåværende blindeteknologier (som smarttelefonapper) fortsatt kommer til kort (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I eksperimentelle omgivelser har blinde dyr med hjernestimuleringsproteser vellykket navigert labyrinter ved hjelp av kunstige signaler. I menneskelige studier gjenkjente den ene pasienten som identifiserte bokstaver via ORION, bare svært store, isolerte tegn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oppsummert viser tidlige studier av kortikale implantater at pasienter kan oppfatte enkle lysmønstre og bruke dem til å gjette former eller bokstaver. Dette antyder mulige fordeler for oppgaver som å lokalisere dører eller finne kanter. Imidlertid er fin objektgjenkjenning (f.eks. ansikter eller tekst) fortsatt langt utenfor nåværende kapasitet. Målinger av livskvalitet for kortikale implantater er ennå ikke rapportert; pågående studier planlegger å inkludere pasientrapporterte resultater og funksjonelle tester (www.ninds.nih.gov) for å se om det oppstår forbedringer i dagliglivet.

Sammenlignende oversikt

• Kirurgisk kompleksitet: Retinale implantater involverer øyekirurgi (vitrektomi og plassering av netthinneelektroder). Kortikale implantater krever hjernekirurgi (kraniotomi og kortikalt elektrodearray). Epiretinal kirurgi er ganske rutine for netthinnespesialister, mens kortikal implantasjon medfører iboende høyere nevrologisk risiko. En nylig oversikt bemerker at selv et mildt gjenværende syn vil gå tapt ved operasjon på hjernen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), noe som understreker risikoen ved kortikal kirurgi.

• Romlig oppløsning: Begge tilnærmingene gir for tiden svært lavoppløselig syn. Retinale enheter bruker i størrelsesorden 60–150 elektroder eller piksler, noe som kun gir grove lysmønstre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kortikale arrays teller også i titalls til lave hundre. Ingen av tilnærmingene kan produsere mer enn svært grove former. Rapportert synsskarphet i retinale enheter overstiger sjelden ~20/500 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kortikal synsskarphet er enda vanskeligere å definere, men forventes å være tilsvarende lav gitt det lave antallet elektroder.

• Trening/tilpasning: Alle implanterte pasienter trenger omfattende rehabilitering. Deltakere i kliniske studier mottar intensiv, veiledet trening for å lære hvordan fosfener tilsvarer deres omgivelser (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette gjelder både retinale og kortikale implantater. I praksis finner mange brukere den konstante treningen byrdefull, noe som kan begrense hvor ofte de faktisk bruker enheten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Livskvalitet: Retinale implantater har vist noen beskjedne fordeler for livskvalitet. Brukere rapporterer ofte forbedret orientering, lettere navigering i kjente rom og hjelp med daglige gjøremål som er avhengig av å oppdage lys kontra mørke eller store former (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ingen kortikalt implantat har ennå vist en klar forbedring av livskvaliteten, men forskere inkluderer livskvalitet og daglige funksjonsmålinger i pågående studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ninds.nih.gov).

• Realistiske resultater: Ingen av tilnærmingene vil gjenopprette normalt syn. Pasienter bør forvente kun svært grunnleggende synslignende sensasjoner. Praktiske mål inkluderer å oppdage døråpninger eller vinduer, skille lys fra mørke rom, lokalisere store hindringer eller gjenkjenne svært store bokstaver eller former. Navigasjon (å gå gjennom et rom uten å støte borti gjenstander) er en realistisk kortsiktig bruksscenario (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lesing eller gjenkjenning av ansikter er fortsatt utenfor nåværende kapasitet.

• Kandidatvalg: I praksis vil pasienter som fortsatt er potensielle retinale implantatkandidater (med en intakt indre netthinne) ikke bli henvist til kortikale studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Motsatt krever kortikale studier pasienter med total blindhet (ingen restsyn) fra en hvilken som helst årsak (inkludert glaukom) (www.ninds.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For øyeblikket er en typisk kortikal implantatkandidat en person som ikke kan dra nytte av retinale enheter i det hele tatt (f.eks. RGC-laget ødelagt eller synsnerven kuttet).

Tidslinje og regulatorisk status

Utviklingen av retinale proteser startet for over 20 år siden. Argus II (Second Sight) er en milepæl: FDA-godkjenning kom i 2013 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (etter tidligere CE-merking i Europa). Argus II forble det eneste kommersielt godkjente systemet globalt til selskapet stanset produksjonen i 2019 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rundt samme tid oppnådde noen subretinale enheter CE-godkjenning i Europa – for eksempel Alpha IMS (2013) og AMS (2016) systemene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – men ingen er FDA-godkjent. Mange retinale enheter er nå avviklet eller i overgang, med bare noen få (som Pixiums PRIMA og Bionic Visions suprachoroidale implantat) i nåværende studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kortikale proteser er mye tidligere i utviklingsfasen. Det første menneskelige kortikale implantatet (Brindley-Dobelle på 1970-tallet) var rent eksperimentelt. I dag har Second Sight (nå kalt Cortigent/Vivani) ledet en ny innsats: deres ORION-system startet en tidlig gjennomførbarhetsstudie i 2017 (www.cortigent.com), og per 2022 har de fusjonert inn i Vivani Medical som arbeider med en ORION II-oppgradering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ingen kortikal enhet har ennå oppnådd regulatorisk godkjenning. Nåværende studier (som Orions og Illinois ICVP-studien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) er listet som tidlige gjennomførbarhetsstudier (f.eks. NCT03344848), med det formål å vurdere sikkerhet og grunnleggende funksjon.

Viktige milepæler til dags dato: Argus II (netthinne) studier 2007–2009, FDA-godkjenning 2013, avvikling 2019 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alpha IMS subretinal CE 2013, oppgradert AMS CE 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Orion (kortikal) tidlige studier startet ~2017, med oppfølgingsstudier pågående (ingen godkjenninger ennå) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kommende: Fase I-studier av andre kortikale systemer (CORTIVIS i Spania, ICVP i USA) rekrutterer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ninds.nih.gov). I løpet av det neste tiåret håper utviklere å øke antall elektroder og hjernegrensesnitt for å forbedre resultatene, men foreløpig forblir både retinale og kortikale proteser svært eksperimentelle.

Konklusjon

For de fleste glaukompasienter med sluttstadium synsnerveskade er retinale implantater ikke et alternativ fordi nervesystemet er avskåret. Kortikale visuelle proteser representerer dermed den eneste levedyktige strategien for kunstig syn. Tidlige studier viser at kortikale enheter kan fremkalle enkle lysmønstre selv når øyet er blindt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Imidlertid tilbyr både retinale og kortikale tilnærminger for tiden bare rudimentært syn. Retinale implantater har en litt lengre klinisk historie (noen FDA/CE-godkjenninger i andre sykdommer) og påviselige, om enn begrensede, forbedringer i mobilitet og orientering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kortikale implantater er på gjennomførbarhetsstadiet: de omgår synsnerven, men må overvinne utfordringene med hjernekirurgi, signalmapping og pasienttrening. Realistiske mål for begge tilnærmingene er grunnleggende navigasjon og objektlokalisering, ikke høydetaljert syn. Tidsrammer: retinale enheter har vært i studier i 15–20 år (med noen få kommersielle produkter som dukket opp og deretter forsvant) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mens kortikale systemer først nå begynner menneskelig testing. Regulatorisk godkjenning i USA/EU for kortikale implantater er fortsatt mange år unna.

Oppsummert, for alvorlig glaukom uten synsnerve, gir kortikale implantater håp. Men pasienter og leger bør forstå nåværende begrensninger: selv de mest avanserte «bioniske syns»-enhetene gjenoppretter bare på/av lyspersepsjon og enkle former. Pågående forskning har som mål å øke antall elektroder, forbedre biokompatibiliteten og forfine signalbehandlingen, men for tiden vil det funksjonelle synet fra enhver protese være ekstremt grunnleggende. Pasienter må ha realistiske forventninger (f.eks. å skille en dør fra en vegg, ikke lese tekst) og være forberedt på omfattende rehabilitering. Fremtidige milepæler å følge med på inkluderer fullføring av pågående kortikale implantatstudier og eventuelle godkjenninger av neste generasjons enheter.