Komplementproteiner C3 og C4: systemisk medfødt immunitet og utvikling av glaukom

Glaukom er en kronisk øyesykdom der synsnerven langsomt forringes, noe som fører til progressivt synstap (arxiv.org). Mens høyt øyetrykk er en velkjent risikofaktor, antyder ny forskning at immunsystemet – spesielt det medfødte immunsystemet – også kan påvirke glaukom. Spesielt studerer forskere komplementproteiner C3 og C4, som er blodproteiner involvert i kroppens førstelinjeforsvar, for å se om de spiller en rolle i skade på synsnerven. Denne artikkelen forklarer hva C3 og C4 gjør, hvordan komplementaktivering kan relateres til glaukomskader, og om måling av C3/C4 i blodet kan bidra til å forutsi sykdomsprogresjon (sammenlignet med andre betennelsestester som hs-CRP eller den systemiske immun-inflammasjonsindeksen (SII)). Vi vil også nevne faktorer (som autoimmun sykdom eller infeksjon) som kan påvirke komplementnivåer, og nevne kjente genetiske koblinger.

Komplementsystemet og medfødt immunitet

Komplementsystemet er en del av medfødt immunitet – kroppens raske, uspesifikke forsvar mot infeksjoner eller skader. Komplementsystemet består av en kaskade av proteiner i blodet som, når de aktiveres, hjelper til med å «tagge» invaderende mikrober eller døende celler slik at de kan fjernes av immunceller. Et nøkkeltrinn i alle komplementveier er aktiveringen av C3, et protein som spaltes til fragmenter som merker mål for ødeleggelse. Den klassiske veien (utløst av antistoffer) og lektinveien bruker begge C4 tidlig i prosessen, mens den alternative veien direkte kan forsterke C3. Når komplementsystemet er aktivt, bidrar det til å drive betennelse og celleopprydding. For eksempel måler leger ofte C-reaktivt protein (CRP) – et annet betennelsesrelatert protein – for å se om pasienter har systemisk betennelse (time.com). På lignende måte kan uvanlig høye eller lave nivåer av komplementproteiner indikere immunaktivering eller -forbruk.

Blodprøver for C3 og C4 er allment tilgjengelige gjennom medisinske laboratorier. Disse testene rapporterer pasientens C3- og C4-nivåer (vanligvis i milligram per desiliter) sammen med referanseområder. Under normale forhold holder C3 og C4 seg innenfor et standardområde. Hvis en test viser lav C3/C4, kan det bety at komplementsystemet aktivt blir brukt opp (for eksempel i en pågående autoimmun reaksjon). Hvis nivåene er høye, kan det indikere en akutt reaksjon på infeksjon eller skade. I praksis bestilles C3/C4-tester ofte av leger for autoimmune sykdommer (som lupus) eller visse infeksjoner. Pasienter kan få disse testene gjennom legen sin, eller i noen regioner via direkte-til-forbruker laboratorietjenester. Resultatene angir vanligvis «høy», «normal» eller «lav» i forhold til normalområdene. For eksempel kan CRP (målt med en enkel blodprøve) «fortelle leger hvor mye betennelse» en pasient har (time.com), og leger tolker komplement på lignende måte – i kontekst. Fordi mange tilstander kan påvirke komplementnivåer, krever et unormalt resultat profesjonell tolkning.

Komplementaktivering og glaukomskader

Kan komplementsystemet være involvert i nevrodegenerasjon ved glaukom? Med andre ord, utløser stress på synsnerven komplementkaskaden, og bidrar den til skade? Dette er et område med aktiv forskning. Ved mange nevrodegenerative sykdommer (som Alzheimers) har forskere funnet at komplementproteiner kan akkumuleres i hjernen og hjelpe mikroglia (hjerneimmunceller) med å fjerne synapser og nevroner. Ved analogi mistenker noen forskere at skadede netthinnecelleceller ved glaukom også kan aktivere komplementsystemet. For eksempel kan gliaceller (støtteceller i netthinnen og synsnervehodet) under kronisk stress frigjøre signaler som utløser C3 eller C4. Aktiverte komplementfragmenter (som C3b) kan binde seg til nærliggende celler eller celleavfall. Dette kan bidra til å rydde bort avfall, men kan også ved et uhell merke friske nervefibre for ødeleggelse, og dermed forsterke betennelsen. Imidlertid er direkte bevis i glaukom fortsatt begrenset. Dyrestudier og analyse av øyevev har vist en viss tilstedeværelse av komplement i glaukomatøse øyne, men det er ikke fullt ut bevist om dette forårsaker ytterligere skade eller bare er en respons. Kort sagt, forskere mistenker at komplement kan spille en rolle i glaukomatøs synsnerveskade, men den eksakte effekten er ennå ikke avklart hos mennesker.

Viktigst av alt, ingen store kliniske studier har ennå bekreftet at blodnivåer av C3 eller C4 kan forutsi glaukomprogresjon. Forskere foreslår studier som vil måle pasienters serum C3 og C4 over tid og se om endringer korrelerer med forverring av synsfelt eller nervemålinger. Hvis komplementaktivering bidrar til skade, kan man hypotesisere at pasienter med høyere eller lavere C3/C4 (avhengig av mekanismen) kan ha raskere progresjon. Men for å teste dette ordentlig, må en studie kontrollere for andre faktorer som påvirker komplement.

Justering for andre faktorer som påvirker C3/C4

Enhver studie av serum C3/C4 må justere for andre tilstander som endrer komplementnivåer. For eksempel:

• Autoimmune sykdommer. Tilstander som systemisk lupus erythematosus (SLE) eller revmatoid artritt kan dramatisk forbruke komplement. Ved lupus bruker immunkomplekser opp komplementkomponenter, så leger ser ofte lav C3 og C4 under oppblussinger. En nyhetsrapport beskrev en lupuspasient hvis nyrer sviktet fordi «immunsystemet hennes hadde angrepet hennes egen kropp hele tiden» (apnews.com). I slike tilfeller vet leger å sjekke komplementnivåer. I en glaukomstudie ville forskere trenge å vite om en pasient har lupus eller lignende autoimmune sykdommer, fordi dette uavhengig av noe som skjer i øyet, kan senke C3/C4.

• Infeksjoner. Aktive infeksjoner øker vanligvis komplementaktiviteten (en del av immunresponsen). For eksempel kan en alvorlig infeksjon eller betennelse (som lungebetennelse) forårsake en midlertidig økning i C3/C4 når kroppen trapper opp det medfødte forsvaret. En pasient som er i ferd med å komme seg etter en infeksjon, kan ha forhøyet komplement urelatert til glaukom.

• Medisiner og kosttilskudd. Visse legemidler kan påvirke komplementsystemet. For eksempel hemmer eculizumab (en medisin for sjeldne blodsykdommer) komplement direkte, og senker C3/C4-nivåene. Steroider og immunsuppressiva brukt for autoimmune sykdommer kan også indirekte endre komplementaktiviteten. Noen kosttilskudd (som høydose niacin) kan påvirke inflammatoriske proteiner i blodet. En riktig studie ville måtte registrere relevante medisiner og muligens ekskludere pasienter som bruker komplement-endrende legemidler.

Hvis forskere finner en kobling mellom C3/C4 og glaukomprogresjon, ville de måtte vise at den fortsatt holder stikk etter å ha tatt hensyn til disse faktorene. I praksis leter en lege som tolker en pasients C3/C4-test først etter tegn på infeksjon eller autoimmun sykdom. For pasienten: det betyr at du bør dele din medisinske historie (f.eks. lupus, infeksjoner, medisiner) når du diskuterer komplementtestresultater med legen din.

Genetiske varianter i komplementveier

Noen mennesker har genetiske forskjeller (varianter) i komplementgener som påvirker hvor mye C3 eller C4 de produserer. For eksempel er komplementfaktor H (CFH) genvarianter kjente risikofaktorer for aldersrelatert makuladegenerasjon (en annen øyesykdom) – de fører til høyere komplementaktivering i netthinnen. Ved glaukom har noen studier sett etter genetiske koblinger i komplementsystemet, men ingenting er ennå avgjørende. Ingen vanlig C3- eller C4-genmutasjon er bekreftet som en stor risikofaktor for glaukom. Når det er sagt, hvis en pasient bar en kjent komplementrelatert variant (fra eksperimentell genomtesting), ville det være en annen grunn til å være oppmerksom på deres komplementnivåer. For tiden er genetisk testing for komplementvarianter ikke en standard del av glaukombehandlingen.

Sammenligning av C3/C4 med hs-CRP og SII

Høysensitivt C-reaktivt protein (hs-CRP) og Systemisk Immun-Inflammasjonsindeks (SII) er to andre blodbaserte betennelsesmarkører. I motsetning til C3/C4, som er spesifikke for komplementkaskaden, er CRP et generelt akuttfaseprotein produsert av leveren, og SII er en beregning basert på blodcelletall. Her er hvordan de sammenlignes:

• hs-CRP: Denne blodprøven måler små mengder CRP. Den er mye brukt ved hjertesykdommer og andre felt for å vurdere lavgradig kronisk betennelse. En lege kan enkelt bestille hs-CRP, og den rapporterer et tall (f.eks. mg/L) med risikokategorier. Høyere CRP betyr generelt mer betennelse. Studier har undersøkt CRP ved glaukom med blandede resultater; noen fant ingen klar sammenheng. Imidlertid er CRP ikke spesifikt for øyet – mange faktorer (som fedme, røyking, infeksjon) kan øke det. Som en kilde bemerket, forteller CRP-testing leger «hvor mye betennelse pasientene deres har» (time.com), noe som er nyttig generelt, men ikke glaukomspesifikt.

• Systemisk Immun-Inflammasjonsindeks (SII): Dette er en nyere markør beregnet ut fra fullstendig blodtelling:

  SII = (Blodplateantall) × (Nøytrofilantall) / (Lymfocyttantall).

  Alle tre verdiene kommer fra en standard blodprøve. Tanken er at høye nøytrofiler og blodplater (med lave lymfocytter) indikerer en aktiv inflammatorisk tilstand. SII har blitt studert som en prognostisk markør ved kreft og kardiovaskulære sykdommer, men den er ennå ikke standard i glaukomforskning. Å beregne SII selv krever ingen spesielle laboratorier – du trenger bare et CBC-resultatskjema – men å tolke det er ikke enkelt for pasienter.

For å sammenligne prediktive verdier: foreløpig sier ingen studie «hs-CRP er bedre» eller «C3 er bedre» til å forutsi glaukomutfall. Man måtte måle alle disse i en stor gruppe glaukompasienter over tid. Hver markør har fordeler og ulemper: hs-CRP er enkelt og billig, men uspesifikt; SII krever en CBC og kombinerer flere celletyper; C3/C4 reflekterer direkte komplementsystemet. Hvis en studie ble gjort, ville forskere for eksempel si: «Etter å ha justert for faktorer som alder og behandling, forutsier C3-nivået ved baseline synstap bedre enn CRP eller SII?» Inntil slike data eksisterer, kan vi bare si at alle disse markørene kan bære noe informasjon om systemisk betennelse, men ingen er en bevist test for glaukomprogresjon.

Praktiske blodprøver og tolkning

For pasienter som ønsker å vite sin komplementstatus: C3- og C4-nivåer bestilles vanligvis via en blodprøve av en lege. Mange rutinelaboratorier (som Quest eller LabCorp i USA) tilbyr «Komplement C3, C4»-paneler. Blodprøvetakingen er den samme som for andre tester. Resultatene rapporteres med referanseområder (som kan variere mellom laboratorier). For eksempel kan et normalt C3-område være ~90–180 mg/dL og C4 ~10–40 mg/dL. Hvis resultatene dine faller utenfor normalområdet, bør du diskutere det med legen din. Tolkning:

• Lav C3 eller C4: Dette indikerer ofte aktivt forbruk. I praksis kan lave komplementnivåer sees ved lupus, visse nyresykdommer eller alvorlige infeksjoner. Det betyr at immunsystemet ditt sannsynligvis «bruker opp» komplement som en del av en intens immunrespons. Alene diagnostiserer dette funnet ikke glaukom, men det kan peke mot et annet helseproblem.
• Høy C3 eller C4: Høyere enn normale nivåer kan forekomme ved generell betennelse, men isolerte høye verdier er mindre vanlige. De tolkes noen ganger som en akuttfase-reaksjon (tilsvarende hvordan CRP stiger). Igjen, kontekst er viktig – for eksempel kan graviditet øke C3/C4, det samme kan fedme eller metabolsk syndrom.

Eksempel: Hvis en glaukompasient uten kjent autoimmun sykdom har et normalt øyetrykk, men uventet lav C3/C4 på en blodprøve, kan legen se etter et skjult lupusutbrudd eller infeksjon. Hvis de ikke finner noe slikt, ville det være uklart hva dette betyr for glaukom – det ville kreve ytterligere studier for å si om lavt komplement i det tilfellet forutsier raskere synstap.

Oppsummert er komplementtestene tilgjengelige, men komplekse. Pasienter kan spørre øyelegen eller fastlegen sin om å få målt C3/C4 (og også hs-CRP eller en full blodtelling hvis interessert). Men å få et resultat er bare første skritt – å forstå det krever medisinsk kontekst. For eksempel er CRP-testing (som en kilde forklarte) veiledet av medisinske retningslinjer fordi det forteller leger om betennelse generelt (time.com). På samme måte vil legen din tolke dine C3/C4-resultater i lys av hele din helsesituasjon.

Konklusjon

I glaukomforskningen er forskere ivrige etter å forstå alle faktorene som driver skade på synsnerven. Komplementsystemet (inkludert proteiner C3 og C4) er en naturlig kandidat fordi det knytter immunitet til nevrodegenerasjon ved andre sykdommer. Så langt er bevisene som direkte knytter serum C3/C4 til glaukomprogresjon begrenset eller anekdotiske. For å avgjøre om disse blodnivåene forutsier synstap, må fremtidige studier måle dem hos pasienter samtidig som de nøye tar hensyn til autoimmune sykdommer, infeksjoner, medisiner og genetikk. For tiden er vanlige blodmarkører som hs-CRP enklere å teste, men er svært uspesifikke, så det er ikke klart om komplementproteiner ville tilby noen fordel i å forutsi glaukom.

Pasienter som er interessert i dette emnet, bør vite at C3- og C4-blodprøver eksisterer og kan bestilles av leger. Men selv om en test viser unormale nivåer, gir det ikke et definitivt svar om glaukom – det kan ganske enkelt indikere en annen immunprosess som er i arbeid. Diskuter alltid din fulle medisinske historie (andre tilstander og medisiner) når du ser på immunrelaterte blodprøver. Oppsummert er komplementproteiner C3 og C4 en del av kroppens medfødte forsvarssystem, og forskere undersøker om de en dag kan hjelpe oss med å forstå eller overvåke glaukom bedre. For nå forblir de et fascinerende studieområde snarere enn et klinisk bevist verktøy.