Er Grønn Stær Genetisk

Introduksjon

Ja – grønn stær går ofte i familier, men historien er langt mer kompleks enn et enkelt «grønn stær-gen.» Å ha en førstegrads slektning (forelder, søsken eller barn) med grønn stær øker din egen risiko dramatisk – med omtrent 4 til 9 ganger sammenlignet med befolkningen generelt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord er familiehistorie et veldig sterkt varseltegn. Imidlertid er de fleste tilfeller av grønn stær ikke forårsaket av én enkelt arvelig mutasjon. I stedet er grønn stær vanligvis en polygen, multifaktoriell sykdom – noe som betyr at dusinvis eller til og med hundrevis av vanlige genetiske varianter hver bidrar litt til risikoen, og miljøfaktorer (alder, blodtrykk, steroidbruk, etc.) spiller også sentrale roller. I denne artikkelen pakker vi ut genetikken: vi identifiserer den håndfullen sjeldne gener som kan forårsake grønn stær på egenhånd, og forklarer det enorme nettverket av andre gener som subtilt øker risikoen. Vi utforsker også hvordan genetisk risiko varierer mellom etniske grupper, hvilke spennende nye gentester og behandlinger som er i horisonten, og hva pasienter bør gjøre i dag med familiehistorie eller gentestresultater i hånden.

Monogen Grønn Stær – Når Ett Gen Driver Sykdommen

Noen få grønn stær-gener følger klassisk «Mendelsk» arvemønster (som sigdcelleanemi eller cystisk fibrose), spesielt i tilfeller med tidlig debut. Disse er relativt sjeldne, men har svært høy innvirkning. Vi fremhever de viktigste:

• MYOC (myocilin). Dette var det første grønn stær-genet som ble oppdaget. Mutasjoner i MYOC forårsaker juvenil og voksen primær åpenvinkelglaukom (POAG). Ved juvenil grønn stær (debutalder ~3–40 år) forekommer MYOC-mutasjoner hos omtrent 10 % av pasientene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (opptil ~30–36 % i noen tidlige studier). Ved voksen POAG (debut etter 40 år) står MYOC-mutasjoner for omtrent 3–5 % av tilfellene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse mutasjonene virker på en dominant måte; hvis du har én dårlig kopi av MYOC har du høy livstidsrisiko for grønn stær (eyewiki.org). For eksempel, en vanlig MYOC-mutasjon kalt p.Gln368Ter finnes nesten utelukkende hos personer av europeisk avstamning og gir i seg selv en svært høy risiko – befolkningsstudier viser at bærere av denne varianten har omtrent 7 ganger høyere sjanse for POAG enn ikke-bærere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Ikke alle med mutasjonen får grønn stær, noe som illustrerer at andre faktorer også spiller inn.)

• OPTN (optineurin) og TBK1 (TANK-binding kinase 1). Disse to genene er knyttet til normaltrykksglaukom (NTG), en form for åpenvinkelglaukom som oppstår selv når øyetrykket ikke er forhøyet. I sjeldne familier med aggressiv NTG har man funnet mutasjoner i OPTN eller duplikasjoner av TBK1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse mutasjonene virker også på en dominant måte. Fordi OPTN og TBK1 er involvert i cellulære stress- og dødsprosesser, viste oppdagelsen deres at nevrodegenerative mekanismer (ikke bare høyt trykk) kan drive grønn stær (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• CYP1B1. Dette genet (som koder for et cytokrom P450-enzym) er den viktigste årsaken til primær kongenital glaukom (PCG) – grønn stær som viser seg ved fødsel eller i spedbarnsalder. Mutasjoner i CYP1B1 er autosomal recessiv, noe som betyr at et barn må arve to dårlige kopier (én fra hver forelder) for å utvikle sykdommen. Globalt er CYP1B1-mutasjoner den klart vanligste årsaken til PCG, spesielt i befolkninger med høy grad av inngifte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (I en stor oversiktsstudie ble over 70 forskjellige CYP1B1-mutasjoner identifisert hos PCG-pasienter fra mange land (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Fordi dette er en veletablert årsak, tilbys ethvert barn med ekte kongenital glaukom vanligvis genetisk veiledning og testing av CYP1B1.

• FOXC1 og PAX6. Selv om de ikke er klassiske «grønn stær-gener» i seg selv, forårsaker mutasjoner i disse utviklingsgenene dysgenesi i fremre segment (underutvikling av øyevinkel og iris), ofte med tidlig grønn stær (f.eks. Axenfeld–Rieger syndrom eller aniridi). Disse er autosomal dominante. De minner oss om at gener for øyeutvikling indirekte kan forårsake grønn stær. (FOXC1- og PAX6-mutasjoner presenterer seg oftere med øyemalformasjoner eller syndromer, men noen ganger er det første man ser grønn stær.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1 (eksfoliasjonsglaukomgener). En annen høyt profilert genetisk risiko kommer fra pseudoeksfoliasjon (PXF) syndrom, en aldersrelatert tilstand der flakete materiale tetter avløpet. Varianter nær LOXL1-genet ble funnet å gi ekstremt høy risiko for eksfoliasjonsglaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Interessant nok har nesten alle over 60 år en av «LOXL1-risikoallelene», men bare et mindretall utvikler eksfoliasjonssyndrom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette løste mysteriet viser at selv «sterk» genetisk risiko kanskje ikke forårsaker sykdom med mindre andre faktorer stemmer overens. Forskere har også oppdaget andre loci (som ABCA1 og FNDC3B) i genomskanninger av eksfoliasjonspasienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), men disse gir mye mindre risiko.

Oppsummert, ren enkelt-gen-glaukom er uvanlig (kanskje 3–5 % av voksne tilfeller totalt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), men når det oppstår, rammer det ofte unge og kan være alvorlig. Kunnskap om disse genene hjelper i sjeldne familier eller barndomstilfeller. De fleste tilfeller av grønn stær i dag er polygene.

Grønn Stær som en Polygen Sykdom

For de aller fleste pasienter forklarer ingen enkelt «grønn stær-gen» sykdommen. I stedet legger mange vanlige genetiske varianter hver for seg litt til risikoen. Over 120 mottakelighetsloci har nå blitt koblet til grønn stær gjennom store genomomfattende assosiasjonsstudier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hvert locus inneholder ofte ett eller flere gener involvert i øyets struktur eller nervehelse. Her er hovedtemaene fra disse funnene:

• Gener for IOP-regulering: Forhøyet øyetrykk er den største modifiserbare risikofaktoren, så det er ingen overraskelse at mange risikovarianter påvirker trykkreguleringen. Varianter i eller nær TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 og andre har blitt assosiert med høyere intraokulært trykk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel fant en GWAS at vanlige SNP-er i GAS7- og TMCO1-genene var signifikant knyttet til IOP-nivåer, og de samme SNP-ene viste små assosiasjoner med grønn stær i kombinerte analyser (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TMCO1 og GAS7 er begge aktive i trabekkelverket og netthinnen.) Varianter som bestemmer sentral hornhinnes tykkelse (gener som COL5A1 og CYP1B1) påvirker også indirekte risikoen, fordi tynnere hornhinner undervurderer trykket og er en egen risikofaktor. Kort sagt har de genomomfattende studiene bekreftet at trykkrelatert biologi (vannproduksjon og -drenering, vevskomplians, etc.) drives av mange gener.

• Synsnerve- og Retinal Gangliecelle-gener: Andre loci påvirker hvor robust synsnerven er eller hvordan ganglieceller håndterer stress. For eksempel er SIX6 og ATOH7 utviklingsgener som er viktige for overlevelsen av retinale ganglieceller, og varianter her påvirker grønn stær-risikoen. SNP-er i gener relatert til den ekstracellulære matriksen i lamina cribrosa (der nervefibrene forlater øyet) dukker også opp. Studier har også funnet varianter i gener som CYP1B1 (igjen) og LAMB2 involvert i okulære bindevev, eller CKS1B involvert i nevronfunksjon. De eksakte funksjonelle genene blir fortsatt kartlagt, men i hovedsak gjør disse variantene synsnerven enten mer eller mindre sårbar for skade fra trykk eller andre påvirkninger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Vaskulære og Nevrodegenerative Veier: Noen grønn stær-loci overlapper med gener kjent i blodtrykksregulering eller nevrodegenerasjon. For eksempel påvirker varianter ved PDE7B og FMNL2 (funnet i multi-etniske studier) vaskulær funksjon og har blitt knyttet til grønn stær (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). CAV1/CAV2-lociene er involvert i endotelfunksjon (slimhinnen i blodårene). Disse funnene antyder at nedsatt blodstrøm, eller helsen til indre retinale nevroner, er en del av grønn stærs komplekse bilde.

• Andre Bidragende Gener: GWAS har også implisert gener som påvirker øyestørrelse og anatomi (som kan disponere for vinkelblokk) og metabolisme (f.eks. kolesterolhåndteringsgener som ABCA1 som kan påvirke nervehelsen). Ofte har hver variant en liten effektstørrelse; det er først når mange risikoalleler akkumuleres at de skaper en betydelig økning i sykdomsrisikoen.

Samlet sett er den genetiske arkitekturen av voksen grønn stær lagdelt: noen få sjeldne mutasjoner med stor effekt kan forårsake tidlig alvorlig sykdom, men hundrevis av vanlige variasjoner i genomet legger hver for seg et lite hint av risiko. Først i samlet form (noen ganger målt med en polygen risikoscore) blir de tydelige.

Genetisk Risiko og Etnisitet

Grønn stærs genetiske landskap ser ganske annerledes ut i forskjellige etniske grupper. Noen risikofaktorer er avstamningsspesifikke:

• Befolkninger av europeisk avstamning: Visse grønn stær-varianter er mye vanligere hos personer av europeisk avstamning. For eksempel ses MYOC p.Gln368Ter-mutasjonen nevnt ovenfor i hovedsak bare hos europeere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Store europeiske kohorter har også funnet mange loci (over 100) gjennom metaanalyser (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). På grunn av dette er en person av europeisk avstamning med en sterk familiehistorie mer sannsynlig å bære et kjent høyrisikoallel (som i MYOC eller CAV1/CAV2) enn noen fra en annen avstamning.

• Befolkninger av afrikansk avstamning: Individer av vestafrikansk avstamning har omtrent 3-4 ganger høyere forekomst av POAG sammenlignet med europeere og asiater. De nøyaktige genetiske årsakene er fortsatt under studie. Noen multi-etniske GWAS viser at den generelle arveligheten av grønn stær er høy på tvers av grupper, men mange kjente risikovarianter identifisert hos europeere forklarte ikke fullt ut den høyere afrikanske risikoen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studier som GERA/UK Biobank metaanalysen fant at afroamerikanere i kohorten hadde en mye høyere forekomst av grønn stær (16,1 %) enn hvite (7,4 %) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De viste også at innenfor afroamerikansk avstamning økte en større andel av afrikansk (vs. europeisk) genetisk avstamning POAG-risikoen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nøyaktig hvilke gener som driver dette er et viktig forskningsfokus – det kan involvere varianter som er vanlige hos mennesker av afrikansk avstamning, men sjeldne andre steder. For tiden er gentestpaneler som i stor grad er basert på europeiske data, mindre prediktive for svarte pasienter.

• Asiatiske Befolkninger – Primær Vinkelblokkglaukom (PACG): Østasiater (kinesere, japanere osv.) har svært høye forekomster av vinkelblokkglaukom – en veldig annerledes form forårsaket av smal øyeanatomi. Genetiske studier i asiatiske befolkninger har identifisert helt forskjellige loci assosiert med vinkelblokkrisiko. Den banebrytende GWAS av Vithana et al. fant at PLEKHA7, COL11A1 og et locus nær PCMTD1/ST18 var knyttet til PACG hos asiater (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse genene påvirker strukturen til fremre segment og iris. Dermed kan en østasiatisk person bære risikoalleler som sterkt disponerer for trange vinkler, som i hovedsak er fraværende i europeiske befolkninger. (I motsetning er europeere mer utsatt for åpenvinkelsykdom.) Vest-Stillehavs- og Sørøstasiatiske grupper viser lignende mønstre.

• Eksfoliasjonsgenetikk (PXF) Verden Over: Pseudoeksfoliasjon er svært vanlig i Skandinavia, Island og deler av Middelhavet, og finnes også hos svarte og asiater, men med forskjellige «risiko»-alleler*. Som nevnt er LOXL1-risikovarianter nesten universelle på tvers av etnisiteter – nesten alle får én risikokopi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – men bare noen utvikler eksfoliasjonsglaukom. Dette antyder at det fortsatt finnes ukjente genetiske eller miljømessige «sekundære treff». Forskere har lagt merke til at selv om LOXL1-risikoallel er vanlig (ofte >80 % hos berørte personer), varierer dets penetrans. For eksempel, i nordiske befolkninger ses LOXL1-risikohaplotypen hos ~80 % av PXF-pasienter, men også hos ~40 % av matchede kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I afrikanske og asiatiske befolkninger snur faktisk «risiko»- og «ikke-risiko»-versjonene av LOXL1 – et tydelig eksempel på at LOXL1 alene ikke er nok til å forklare hvem som får sykdommen. Oppsummert viser LOXL1 at å ha et risikoallel nesten er en gitt sak, men sykdommen krever fortsatt andre faktorer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nye Genetiske Verktøy og Forskning

Genetikk beveger seg inn i klinikken for grønn stær på flere måter:

• Polygene Risikoscore (PRS): En PRS kombinerer hundrevis eller tusenvis av små-risikovarianter til én score. Nylige studier har vist at individer i de øverste prosentilene av en grønn stær PRS kan ha en risiko som kan sammenlignes med personer med en enkelt høyrisikomutasjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I praksis kan forskere genotype en person for kjente grønn stær-assosierte SNP-er og beregne en risikoprosentil. APOGs og andre grupper har vist at en høy PRS kan identifisere asymptomatiske personer som har mye høyere livstidsrisiko tiår før noen skade oppstår. For eksempel fant en UK biobank-analyse at personer i de øverste 5 % av PRS hadde flere ganger høyere grønn stær-risiko enn de med median score (lignende størrelsesorden som å ha en positiv familiehistorie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hvert år oppdages flere varianter, så nøyaktigheten til PRS forbedres jevnt. Svært snart kan en godt validert PRS (kanskje kombinert med en pasients alder og øyemålinger) brukes til å identifisere høyrisikoindivider for tidlig screening, selv før grønn stær er klinisk tydelig (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Farmakogenomikk: Hvorfor reagerer noen pasienter godt på en gitt behandling mens andre ikke gjør det? Studier begynner å svare på dette. For eksempel har genetiske varianter i prostaglandin F reseptorgenet (PTGFR) og andre medikamentveier blitt knyttet til hvor godt en pasients øyetrykk vil falle ved bruk av PG-analog øyedråper (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En nylig oversikt lister opp SNP-er i gener som ABCB1 (en medikamenttransportør), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) og PTGFR selv, som korrelerer med effekten av prostaglandin-dråper (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I fremtiden kan vi teste en pasients DNA for å forutsi hvilken grønn stær-medisin som vil virke best eller forårsake færre bivirkninger, og bevege oss mot persontilpasset terapi.

• Gentherapi og CRISPR: Laboratorieforskning utforsker aktivt måter å korrigere eller kompensere for genetiske defekter. En strategi er å levere en sunn kopi av et gen eller en beskyttende faktor via virale vektorer (som AAV) inn i øyevevet. For eksempel har dyrestudier introdusert gener som øker utstrømningen fra trabekkelverket eller koder for nevrobeskyttende vekstfaktorer. En annen strategi er CRISPR-basert genredigering. Et dramatisk konseptbevis kom fra Jain et al. (PNAS, 2017), som brukte CRISPR/Cas9 i en musemodell av MYOC-glaukom. Ved å selektivt kutte det mutante MYOC-genet i trabekkelverket, lindret de ER-stress, senket øyetrykket og stoppet ytterligere synsnerve-skade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette viste at det er teknisk mulig å redigere grønn stær-gener i levende øyevev. Andre laboratorier tester CRISPR på forskjellige grønn stær-mål og bruker viral levering. Selv om menneskelige studier fortsatt er år unna, antyder disse fremskrittene at man en dag kan «fikse» en grønn stær-mutasjon før pasienten i det hele tatt får nerveskade. (I det minste kan disse tilnærmingene inspirere til nye medisiner som etterligner effektene deres.)

Gentesting og Familieråd

Gitt all denne kompleksiteten, hva bør pasienter i dag gjøre med genetikk? Her er praktiske retningslinjer:

• Når er gentesting passende? For tiden er rutinemessig gentesting for voksen grønn stær ikke standard, fordi de fleste tilfeller er polygene og nåværende tester er ennå ikke prediktive. Det sjeldne unntaket er barn eller unge voksne med tydelig familiær grønn stær. Øyeleger kan bestille enkeltgentester eller små paneler for MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1, etc., hvis en pasient har svært tidlig grønn stær eller medfødt sykdom. Å identifisere en mutasjon i slike tilfeller kan informere om behandling og bekrefte diagnose (se Nasjonale Retningslinjer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). For typiske eldre pasienter med POAG er det ingen spesifikk gentest for å bekrefte sykdommen – diagnosen er fortsatt klinisk (øyundersøkelse og data). Noen spesialiserte genetikkklinikker kan tilby brede grønn stær-genpaneler, men disse brukes hovedsakelig til forskning eller komplekse tilfeller.

• Tolkning av familiehistorie: Hvis du har et nært familiemedlem med grønn stær, bør du informere øyelegen din. Du trenger ikke gentesting; snarere bør du begynne med rutinemessig screening tidligere og oftere. For eksempel kan et barn med en forelder som har POAG begynne å gå til øyelege i midten av 30-årene i stedet for å vente til de er 50 år. Tilsvarende bør søsken av grønn stær-pasienter sjekkes regelmessig. Husk at to personer kan bære den samme genetiske mutasjonen og ha svært forskjellige utfall – én person kan få mild grønn stær med sen debut, mens en annen får tidlig alvorlig grønn stær. Genetikk er ikke skjebne. Likevel er kunnskap om familiehistorie en av de beste risikoindikatorene vi har, så vær forsiktig med undersøkelser.

• Hva du skal fortelle barna og søsknene dine: Informer dem om at grønn stær kan være arvelig, så de trenger regelmessige øyundersøkelser. Grønn stær er snikende og smertefri i tidlige stadier, så bare en øyelegeundersøkelse kan finne den før synet går tapt. Det er ingen grunn til å skremme, men sørg for at slektninger vet at de bør sjekkes, kanskje med sin første utvidede undersøkelse i ung voksen alder hvis det er en sterk familiehistorie. Igjen, selv om en forelder har grønn stær, garanterer det ikke at et barn vil få det – det øker bare sjansene. De kan beroliges med at moderne behandlinger (dråper, lasere, kirurgi) kan beskytte synet hvis grønn stær oppdages tidlig.

• Nåværende begrensninger: Husk at genetiske prediksjoner fortsatt er ufullkomne. Et brev eller en test som sier «du har et grønn stær-gen» betyr ikke at umiddelbar blindhet venter – mange bærere utvikler aldri sykdommen på grunn av genetisk kompleksitet og livsstilsfaktorer. Omvendt utelukker en negativ test ikke fremtidig grønn stær, fordi polygen risiko og miljø spiller store roller. Etiske problemstillinger inkluderer personvern for genetiske data og den psykologiske effekten av å kjenne sin risiko for en uhelbredelig sykdom. For tiden utføres gentesting vanligvis i forskning eller spesialiserte sentre, og resultatene bør tolkes med en rådgiver eller spesialist. Pasienter bør ikke endre terapi eller slutte med øyundersøkelser utelukkende basert på nåværende genetiske funn.

• Fremtidsutsikter – rutinemessig bruk av genetikk: I løpet av de neste 5–10 årene forventer vi at genetiske verktøy blir mer integrerte. PRS-kalkulatorer for grønn stær-risiko kan bli validert og tilbudt gjennom øyeklinikker eller til og med direkte-til-forbruker genetiske tjenester (slik det skjer med hjertesykdom). Gentherapi for grønn stær er usannsynlig å bli rutine på mindre enn et tiår, men CRISPR- eller genleveringsstudier kan starte i de kommende årene for høyrisikotilfeller. Foreløpig er det mest handlingsrettede trinnet informert screening: bruk din familiehistorie (og til slutt din polygene risikoscore) til å veilede når og hvor ofte du skal undersøkes.

Konklusjon

Kort sagt: Genetikk spiller en rolle ved grønn stær, men det er ikke skjebne. Hvis du har en familiehistorie, er du i høyere risiko og bør sjekkes regelmessig. Ikke få panikk hvis en slektning eller en test viser en mutasjon – det betyr ganske enkelt at du og legen din bør være ekstra årvåkne med å overvåke øyetrykk og synsnervehelse. Omvendt, selv uten en kjent mutasjon, kan du utvikle grønn stær fra den kombinerte effekten av mange smårisikogener og aldring. Fremskritt innen genpaneler, risikoscore og terapier er i horisonten. Snart kan det bli rutine å bruke genetikk for persontilpasset grønn stær-behandling – identifisere høyrisikopersoner før noen nerveceller går tapt, og tilpasse behandlinger til deres genetiske sammensetning. I mellomtiden er den beste strategien tidlig oppdagelse gjennom regelmessige øyeundersøkelser, spesielt for de med familiehistorie med grønn stær (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).