ROCK-remmers voorbij IOP: Axonale hergroei, perfusie en neuroprotectie
Glaucoom is een oogzenuwziekte die wordt gekenmerkt door verlies van retinale zenuwcellen (retinale ganglioncellen, of RGC's) en gezichtsverlies. Het verlagen van de intraoculaire druk (IOP) is de enige bewezen manier om glaucoom te vertragen, maar zenuwcellen sterven ook af door andere stressfactoren (slechte doorbloeding, toxines, enz.). Rho kinase (ROCK) remmers zijn een nieuwe klasse glaucoomdruppels (bijv. netarsudil, ripasudil) die de afvoerkanalen van het oog ontspannen om de IOP te verlagen. Opwindend is dat laboratoriumstudies suggereren dat deze medicijnen ook oogzenuwvezels kunnen beschermen en helpen hergroeien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Met andere woorden, naast het verlagen van de druk, kunnen ROCK-remmers de axongroei stimuleren, de bloedstroom naar de oogzenuw verbeteren en RGC's direct beschermen. Hieronder vatten we de laboratorium- en vroege klinische bevindingen over deze effecten samen, vergelijken we netarsudil met ripasudil en bespreken we hoe klinische studies hun niet-IOP-voordelen zouden kunnen testen.
Neurietuitgroei en axonale regeneratie
In laboratoriummodellen van zenuwbeschadiging hebben ROCK-remmers herhaaldelijk het vermogen getoond om zenuwhergroei te stimuleren. In knaagdieren met oogzenuwletsel verhoogde dagelijkse topische ripasudil bijvoorbeeld het aantal regenererende RGC-axonen aanzienlijk vergeleken met geen behandeling (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sterker nog, drie keer zoveel zenuwvezels strekten zich uit voorbij 250 µm bij de met ripasudil behandelde muizen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een andere studie toonde aan dat netarsudil (een ROCK/NE–transporterblokker) TNF-geïnduceerd axonverlies in rattenoogzenuwen blokkeerde door cellulaire 'opruim'-routes (autofagie) te activeren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In essentie beschermde netarsudil axonen bij toxische beschadiging.
Evenzo kan algemene ROCK-inhibitie (met andere middelen zoals Y-27632) de neurietuitgroei bevorderen wanneer groeifactoren aanwezig zijn (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In een volwassen rattennetvlieskweek met remmend myeline deed Y-27632 alleen de RGC-neurieten niet groeien – maar in combinatie met een groeifactor (CNTF) produceerde het robuuste zenuwuitlopers (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Deze bevindingen suggereren dat ROCK-blokkade alleen geen tovermiddel is, maar wel uitgroei kan ontketenen als de omgeving ondersteuning biedt.
Meer recentelijk bevestigde een uitgebreide muizenstudie dat ripasudil oogdruppels RGC's dramatisch redden na letsel. Zes weken na IOP-verhoging in een glaucoommodel ging slechts ~6,6% van de RGC's verloren in met ripasudil behandelde ogen, tegenover 36% verlies zonder medicijn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na oogzenuwletsel hield ripasudil ~68,6% van de RGC's in leven, tegenover slechts ~51% in controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kortom, ROCK-inhibitie verdubbelde of verdrievoudigde letterlijk de overlevende zenuwcellen onder deze invloeden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dierstudies zoals deze pleiten sterk voor het feit dat ROCK-remmers de hergroei van zenuwvezels en de overleving van RGC's kunnen ondersteunen na letsel.
Perfusie van de oogzenuwkop
De oogzenuw heeft een constante bloedstroom nodig. ROCK-remmers kunnen bloedvaten ontspannen en de circulatie verbeteren. In theorie zou een medicijn dat de bloedstroom naar de oogzenuwkop verbetert, RGC's kunnen beschermen. Experimenten tonen inderdaad aan dat ROCK-blokkers precies dat doen. Een overzicht merkt op dat het toepassen van een ROCK-remmer de vasculaire tonusregulatie via endotheline-1-routes kan verhogen, “waardoor de perfusie van de oogzenuwkop verbetert en vervolgens het verlies van RGC's wordt verminderd” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Dierlijk bewijs ondersteunt dit. Bij konijnen verhoogde een ROCK-remmer (genaamd SNJ-1656) de bloedstroom naar de oogzenuwkop significant na oogdruppels (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In andere tests konden toxines die vaten vernauwden en de perfusie van de oogzenuw verminderden (zoals endotheline-1 of fenylefrine) worden tegengegaan door fasudil of ripasudil oogdruppels. Toen ROCK-blokkers werden toegepast, herstelde de bloedstroom en werden de excavatie van de optische schijf (een teken van glaucoomschade) en het verlies van RGC's verminderd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Opmerkelijk is dat een studie aantoonde dat de door ripasudil veroorzaakte verbetering van de bloedstroom niet samenviel met de IOP-daling (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), wat impliceert dat het vasculaire effect onafhankelijk kan zijn van de druk.
Vroege klinische gegevens hinten op menselijk voordeel. Bij glaucoompatiënten vergeleek een kleine OCT-angiografie studie de effecten van ripasudil versus een alfa-agonist op peripapillaire bloedvaten. Na behandeling vertoonden de met ripasudil behandelde ogen een significante stijging (~12,5%) in de oppervlakkige retinale capillaire dichtheid, terwijl de controlegroep geen verandering liet zien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit suggereert dat ripasudil in lage dosis de retinale bloedperfusie in menselijke ogen kan verbeteren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Belangrijk is dat de diepe oogzenuwcirculatiemetingen in die korte studie niet veranderden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Over het algemeen geven dierlijke en vroege menselijke gegevens aan dat ROCK-inhibitie de perfusie van de oogzenuwkop en het netvlies kan stimuleren, wat RGC's zou kunnen helpen beschermen tegen ischemische schade.
Neuroprotectie van RGC's
Laboratoriumstudies tonen consistent aan dat ROCK-remmers RGC's direct kunnen beschermen, voorbij elk bloedstroomeffect. Glaucomateuze ogen hebben bijvoorbeeld vaak hoge niveaus van actieve RhoA-signalering. Bij ratten beschermden Rho kinase blokkers RGC's zowel tegen chemische (NMDA) toxiciteit als tegen schade veroorzaakt door een ischemie-reperfusie gebeurtenis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Met andere woorden, RGC's die normaal gestrest worden door glutamaatachtige toxines of kortstondig bloedverlies, werden gespaard toen ROCK werd geïnhibeerd.
Verder bewijs komt van cel- en diermodellen van oxidatieve stress. Een Japanse studie uit 2025 bracht ratten-RGC's onder oxidatieve stress in kweek en injecteerde NMDA (een excitotoxine) in muizen. Ripasudil inhibeerde RGC-dood significant: in celkweek voorkwam het het verlies van levende RGC's en onderdrukte het destructieve enzymactiviteit, en bij muizen verminderde het aanzienlijk de verdunning van het netvlies en het RGC-verlies veroorzaakt door NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De auteurs concludeerden dat het voordeel van ripasudil voortkwam uit antioxidatieve mechanismen, wat aantoont dat het zenuwcellen kan beschermen tegen oxidatieve schade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Alles bij elkaar genomen, wijzen deze bevindingen – in ratten-, muizen-, konijnen- en celmodellen – erop dat ROCK-remmers RGC's en axonen kunnen stabiliseren onder vijandige omstandigheden. Ze lijken toxische signalering en inflammatoire gliale reacties tegen te gaan, waardoor RGC's langer in leven blijven (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Als dergelijke effecten naar mensen vertalen, zouden patiënten langer meer zicht kunnen behouden, zelfs wanneer de druk wordt gecontroleerd.
Netarsudil en Ripasudil vergelijken
Netarsudil en ripasudil zijn beide ROCK-remmers, maar hebben enkele verschillen. Netarsudil (Rhopressa, 0,02%) was de eerste die in de VS werd goedgekeurd; het blokkeert niet alleen ROCK, maar remt ook de norepinefrine-transporter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit NE-effect helpt episclerale aders te verwijden en de uitstroomweerstand te verlagen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudil (0,4%) wordt gebruikt in Japan en delen van Azië; het heeft een zeer laag moleculair gewicht en ontspant krachtig het conventionele uitstroomweefsel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudil kan meer conjunctivale bloedingen (kleine bloedinkjes) veroorzaken vanwege zijn veneuze effect, terwijl ripasudil gewoonlijk roodheid (hyperemie) veroorzaakt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
De dosering verschilt ook: netarsudil wordt eenmaal daags toegediend (vaak voor het slapengaan om roodheid te minimaliseren) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudil wordt doorgaans tweemaal daags toegediend (ochtend en avond). Of het doseringsschema neuroprotectie beïnvloedt, is onbewezen. In dierstudies kunnen hogere concentraties of continue blootstelling nodig zijn voor zenuweffecten (een muizenstudie gebruikte bijvoorbeeld dagelijks 2% ripasudildruppels (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Menselijke proeven hebben zich tot nu toe gericht op IOP-verlaging en gebruikten de goedgekeurde regimes. Het blijft een open vraag of het verhogen van de doseringsfrequentie of -timing de neuroprotectie zou kunnen verbeteren zonder onaanvaardbare bijwerkingen.
Belangrijk is dat niet alle ROCK-remmers hetzelfde werken. In oogzenuwletselmodellen bevorderde fasudil (een minder potente ROCKi) de regeneratie niet, terwijl Y-27632 dat wel deed (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Evenzo vertoonden SNJ-1656 en ripasudil elk axon-beschermende effecten bij dieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Directe vergelijkingen van netarsudil versus ripasudil voor zenuweffecten zijn niet uitgevoerd bij mensen. Op basis van de beschikbare gegevens lijken beide in staat tot neuroprotectie in laboratoriumomgevingen, maar hun werkzaamheid kan variëren. In de praktijk zou de extra NE-blokkerende werking van netarsudil een vasculair voordeel kunnen toevoegen, terwijl de sterkere ROCK-inhibitie van ripasudil krachtiger zou kunnen zijn op de cellen. Meer directe vergelijkende studies zijn nodig.
Vroege klinische signalen van functioneel herstel
Klinisch bewijs voor niet-IOP-gerelateerde voordelen bij patiënten is nog in opkomst. Zoals opgemerkt, wijst de toename van de retinale capillaire dichtheid met ripasudil in glaucoomogen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) op een voordeel voor de oogperfusie dat zich zou kunnen vertalen in functie. Naast beeldvorming zou men kunnen zoeken naar verbeterd zicht of gezichtsveldstabiliteit. Echter, geen enkele grote studie heeft tot nu toe aangetoond dat een ROCK-remmer gezichtsverlies omkeert. Gezichtsveldtesten en oogzenuwbeeldvorming in de cruciale studies volgden voornamelijk veiligheid en IOP, niet neuroprotectie. Dat gezegd hebbende, beschrijven sommige casusrapporten verbeterde perimetrie of contrastgevoeligheid met ROCK-remmers, maar dit zijn anekdotische bevindingen.
Een veelbelovend teken is het bloedstroomeffect: aangezien verminderde bloedstroom een risicofactor is bij normaal-tension glaucoom, zou een medicijn dat de oogperfusie stimuleert, deze patiënten in het bijzonder kunnen helpen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De OCT-A-bevinding met ripasudil suggereert dat een reële, meetbare verandering in de bloedstroom van het oog mogelijk is. Om dit te verbinden met 'functioneel herstel' zullen toekomstige studies moeten aantonen dat dergelijke vasculaire verbeteringen het gezichtsverlies vertragen of de zenuwfunctie herstellen (bijvoorbeeld verbeterde patroon-ERG of gezichtsscherpte). Tot die tijd bieden de laboratoriumresultaten hoop dat er wel IOP-onafhankelijke voordelen zijn die in de klinische praktijk benut kunnen worden.
Studies ontwerpen om neuroprotectieve effecten te testen
Het isoleren van niet-IOP-gerelateerde voordelen bij patiënten vereist een zorgvuldig onderzoeksontwerp. Eén strategie is om verschillen in IOP te minimaliseren, zodat elke verandering in neuro-functie kan worden toegeschreven aan de andere effecten van het medicijn. Een studie zou bijvoorbeeld patiënten kunnen includeren die maximale IOP-verlagende therapie krijgen (of met normaal-tension glaucoom) en netarsudil of placebo toevoegen. Als beide armen een vergelijkbare druk behouden, dan kan elk langzamer gezichtsveldverlies of verbeterde oogzenuwbloedstroom op beeldvorming worden toegeschreven aan de ROCK-remmer. Een ander idee is een crossover-ontwerp: patiënten schakelen over van een puur drukverlagende druppel (zoals een prostaglandine) naar een druppel die een ROCK-remmer bevat, terwijl de IOP-doelen hetzelfde blijven.
Eindpunten moeten zich richten op zenuwgezondheid, niet alleen op druk. Gezichtsveldprogressie, contrastgevoeligheid of tests voor laag-contrastzicht kunnen subtiele functionele veranderingen detecteren. Beeldvormende biomarkers zoals OCT-angiografie (vatendichtheid) of OCT-gebaseerde zenuwvezellaagdikte kunnen over tijd worden gemeten. Elektrofysiologische tests (patroon-elektroretinogram) meten direct de RGC-functie en kunnen verbeteringen aan het licht brengen voordat gezichts- of gezichtsveldtests dit doen. De duur van de studie moet lang genoeg zijn om verschillen in progressie te zien. Tot slot kunnen combinatiestrategieën (ROCK-remmer plus een standaarddruppel versus alleen een standaarddruppel) worden gebruikt, waarbij alle patiënten worden gematcht op gemiddelde druk.
In alle gevallen is de sleutel om het IOP-effect te 'klemmen'. Bijvoorbeeld, als één arm netarsudil bovenop een prostaglandine krijgt en de andere arm een placebo bovenop de prostaglandine, moeten beide dezelfde IOP handhaven (door andere medicatie indien nodig aan te passen). Vervolgens vergelijken onderzoekers niet-drukgerelateerde uitkomsten. Als precedent zou een studie zoals de LoGTS-studie (die twee medicijnen vergeleek met vergelijkbare IOP-verlaging maar verschillende neuro-effecten) als model kunnen dienen. Uiteindelijk zullen goed gecontroleerde RCT's met neuro-specifieke eindpunten nodig zijn om eventuele gezichtsbehoudende voordelen van ROCK-remmers, naast drukverlaging, te bewijzen.
Conclusie
Samenvattend tonen ROCK-remmers veelbelovende resultaten die veel verder gaan dan alleen IOP-verlaging. In laboratoriumstudies verbeteren ze de axongroei en stabiliseren ze RGC's onder stress, en ze verbeteren de bloedstroom naar de oogzenuw. Zowel netarsudil als ripasudil kunnen deze beschermende effecten bij dieren teweegbrengen. Vroege menselijke gegevens hinten op een betere retinale perfusie met ripasudil en suggereren dat de weg het waard is om te vervolgen. Voor patiënten betekent dit dat ROCK-remmers op een dag kunnen helpen het zicht te behouden door meer dan alleen het verdunnen van oogvocht. Lopend onderzoek en slim ontworpen klinische studies zullen ons vertellen of deze niet-drukgerelateerde voordelen zich vertalen in langzamer gezichtsverlies of zelfs enig herstel van functie. Zo ja, dan zouden ROCK-remmers een dubbelwerkende therapie kunnen worden: drukverlagend en de oogzenuw actief beschermend.