眼灌流の回復は視力を回復できるか？OCT-Aと血管療法

眼灌流の回復は視力を回復できるか？OCT-Aと血管療法

緑内障は、視神経の神経線維が徐々に失われ、視力低下に至る疾患です。ほとんどの場合、眼圧（IOP）を下げることは、進行を遅らせるか停止させるための実証された方法です。しかし、研究者たちは長年、眼への血流（眼灌流）を改善することが、視力を維持したり、さらには回復させたりするのに役立つのではないかと考えてきました。**光干渉断層血管造影（OCT-A）**のような新しい画像診断ツールは、視神経乳頭と網膜の微細な血管を非侵襲的に測定することができます。この記事では、OCT-Aによる血管測定と緑内障における視機能、そして灌流の改善を目的とした治療法（Rhoキナーゼ阻害薬や血圧調整など）が視力を回復させる可能性について、これまでに分かっていることをレビューします。また、将来の研究が血流と眼圧の効果をどのように区別できるか、そして視力回復が可能かどうかを予測するためのOCT-Aベースのエンドポイントを提案します。

緑内障における血管指標と視機能

OCT血管造影と血管密度

OCT血管造影（OCT-A）は、眼の毛細血管内の赤血球の動きを検出することで血流画像を捉えます。通常、血管密度（血管が占める面積の割合）と血流指数の2つの主要な指標が報告されます。緑内障では、複数の研究で、緑内障眼が健康な眼よりもOCT-A血管密度が低いことが示されています。例えば、大規模な研究では、正常眼が緑内障眼よりも視神経乳頭周囲（視神経の周囲）の血管密度が有意に高いことが示されました。その研究では、健康な眼の平均血管密度は約55%であったのに対し、進行緑内障眼では約42%でした（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。注目すべきは、この血管密度低下が視野欠損の程度と密接に一致していたことです。血管密度が1%低下するごとに、視野平均偏差が約0.6 dB悪化しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。実際、血管密度と視力低下の関連性は、従来の構造的測定値（神経線維厚など）と視力の関連性よりも強力でした（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

**黄斑血管密度（網膜中心部）**も、緑内障における視力と関連付けられています。緑内障患者を対象とした研究では、黄斑毛細血管密度が低いほど、10-2視野検査における中心視野感度が低いことが関連していました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。進行緑内障では、中心窩無血管野（FAZ）の領域が大きいほど（つまり、中心毛細血管の喪失が多いほど）、視力（視界の鮮明さ）が悪化することと関連していました（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。中等度緑内障では、黄斑血管密度が低い眼は遠見視力が悪化していました。要するに、OCT-Aで測定される血流指標（視神経周囲と黄斑の両方）の低下は、視機能の悪化と密接に関連している傾向があります（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。

なぜ血流測定値が視力を反映するのでしょうか？一つの考えは、毛細血管灌流の低下が、神経が酸素や栄養を奪われている状態を示している可能性があるということです。灌流の低下は、神経線維が完全に失われるよりも早く発生する可能性があり、そのためOCT-Aが早期の機能不全を検出できるかもしれません。実際、専門家は、毛細血管灌流の低下は血管機能不全の兆候であり、永久的な神経線維の喪失に先行する可能性があると指摘しています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。したがって、OCT-A血管密度は、まだ破壊されていない神経線維の損傷を示す可能性のある早期警告として機能します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これは、OCT-Aで測定される血管の変化が、ルーチン検査の一部ではないにもかかわらず、緑内障の機能的結果と関連していることを示唆しています。

灌流促進療法は視力を改善するか？

血流低下が緑内障の悪化と関連しているとしても、重要な疑問は、積極的に血流を改善することで視力が回復するか、または進行が遅くなるかということです。ここでは、Rhoキナーゼ（ROCK）阻害薬、全身血圧の最適化、夜間低血圧の管理という3つの戦略に関するエビデンスを見ていきます。

Rhoキナーゼ（ROCK）阻害薬

ROCK阻害薬（ネタースジルやリパスジルなど）は、房水流出を増加させることで眼圧を下げるために開発された点眼薬です。興味深いことに、前臨床研究では、視神経乳頭の血流を増加させる可能性も示唆されています。動物実験では、局所ROCK阻害薬が視神経の血管を拡張させ、治療後に神経乳頭を通る血流速度と血流量の両方が増加しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これらの薬剤は血管平滑筋を弛緩させ、血流を増やすという理論があります。

しかし、これをヒトの視力に翻訳することには不確実性があります。ROCK阻害薬の臨床試験は眼圧下降に焦点を当てており、これらの薬剤が単独で視野や視力を改善することを明確に示したものはありません。実際には、ROCK阻害薬による視覚効果は、おそらくほとんどが眼圧下降によるものです。ROCK阻害薬の投与が、純粋に灌流の改善によって測定可能な視力改善をもたらすという強いエビデンスはありません。したがって、ROCK阻害薬は眼灌流を促進する可能性はあるものの（実験室で観察されたように（pmc.ncbi.nlm.nih.gov））、これが緑内障患者の機能的改善につながるという証拠は不足しています。ROCK関連の血流変化が神経回復と相関するかどうかを検証するには、さらなる研究が必要です。

全身血圧コントロール

血圧（BP）は眼灌流に間接的に影響します。眼灌流圧（OPP）は、おおよそ血圧と眼圧の差です。OPPが低いと、視神経への血流が減少する可能性があります。高血圧自体は緑内障を直接改善するものではなく、実際、高血圧は時間の経過とともに血管を損傷する可能性があります。高血圧患者の緑内障では、依然として眼圧コントロールが必要です。

一方で、過度に低い血圧は問題となる可能性があります。いくつかの研究では、特に夜間の低血圧が緑内障の悪化と関連していることが示されています。正常眼圧緑内障の前向き研究では、夜間の血圧低下がより深く、または長く続く患者は、1年以内に視野を失う可能性が高いことが示されました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。別の分析では、夜間の平均動脈圧の低下が緑内障進行の最も強力な予測因子の1つであることが判明しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これらの結果は、血圧が過度に低下すると、視神経が十分な血液を得られない可能性を示唆しています。

しかし、緑内障治療のために血圧を操作するのは難しい問題です。意図的に血圧を上げたり、夜間の血圧低下を防いだりすることが視力を改善したり緑内障の進行を遅らせたりするという臨床試験のエビデンスはありません。実際、専門家は夜間に血管を強化することが他の健康問題を引き起こす可能性があると警告しています。ある解説では、医師が極端な夜間血圧「低下」を避けるために薬を調整することを検討するかもしれないが、これが緑内障に役立つという証拠はなく、夜間血圧を上げることは心臓に害を及ぼす可能性があると指摘されています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。要するに、低灌流圧がリスクであることは知られていますが、血圧を修正することが緑内障の損傷を解決することを示すデータは不足しています。ほとんどの眼科医は、通常通り高血圧を管理し（全身の健康を守るため）、緑内障患者の夜間の過度な血圧低下を避けますが、緑内障に対する特定の血圧または灌流療法は承認されていません。

夜間低血圧の管理

血圧と密接に関連しているのが、睡眠中に血圧が低下する現象である夜間低血圧の問題です。一部の人々では、夜間に血圧が自然に20～30%低下します（「ディッパー」と呼ばれます）が、一部の人ではそれ以上に低下します。過度な夜間血圧低下は緑内障の悪化と関連付けられています。例えば、夜間の血圧低下が10%以上ある緑内障患者は、視野欠損の進行が速いことが示されています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。問題は、この低下を簡単に「治療」できないことです。一部の医師は、眼圧がコントロールされているにもかかわらず緑内障が進行している場合、患者の夜間の血圧（24時間モニターで）を確認します。低下が非常に大きい場合は、低下を軽減することを期待して、患者の薬剤（例えば、降圧剤の服用時間を早める、または用量を調整する）を見直すことがあります。

しかし、繰り返しになりますが、これらの調整が実際に視力を改善するかどうかを検証した研究はありません。これまでのエビデンスは観察研究に過ぎません。夜間の低血圧は緑内障にとって悪いようです。極端な低血圧を避けることは理にかなっていますが（全身の健康のためにも）、そうすることで緑内障の損傷を回復できるかどうかは不明です。現在、夜間血圧の管理は、実証された治療法というよりも、医師との予防的な議論に近いものです。

まとめると、特定の薬剤や措置が理論的には眼の血流を増加させる可能性はあるものの、緑内障患者において実際に視力改善につながるという証拠はまだありません。灌流の改善は残存する神経細胞を保護するのに役立つかもしれませんが、純粋に血流増加に起因する明確な機能改善は研究で示されていません。

灌流と眼圧の区別：研究デザイン

一つの課題は、灌流を改善するほとんどの方法が眼圧も変化させるか、その逆もまた然りであることです。例えば、緑内障手術や点眼薬は通常眼圧を低下させ、これにより自動的に灌流圧が上昇します（眼圧が低くなるため）。研究では、線維柱帯切除術やシャント手術後、患者が数か月以内にOCT-Aでより高い血管密度（より良い灌流を反映）を示すことがしばしば発見されています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これらの変化は、神経組織がまだ存在する領域で発生する傾向があります。しかし、手術は眼圧を劇的に低下させるため、視力低下の進行の遅延が眼圧下降によるものなのか、血流増加によるものなのかを判断するのは困難です。

同様に、一部の緑内障試験では、効果を分離するために異なる薬剤が使用されます。例えば、クロスオーバー研究では、患者に血圧を安定させる点眼薬（ドルゾラミド）と、夜間に血圧をさらに下げる可能性のある別の点眼薬（チモロール）が投与されました。ドルゾラミド群は、日中の眼圧と全身血圧の両方でより小さな変動を示しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。このデザインは、全身灌流を変化させながら眼圧をほぼ一定に保つ方法を示すものです。しかし、このような試験でも、実際の視覚変化との関連性は測定されていません。

将来の研究は、これらの要因をより明確に分離するように設計される可能性があります。一つのアイデアは、眼圧下降（例：手術またはプロスタグランジン点眼薬）と灌流介入（例：血管拡張剤点眼薬または時間指定血圧コントロール）のいずれかを要因とする2×2要因試験です。患者はすべての組み合わせに無作為に割り付けられ、視野結果が比較されます。別の方法としては、対側の眼を対照として使用することです。例えば、一方の眼に灌流を標的とした薬剤を投与し、もう一方の眼には中性のプラセボを投与し、両眼で同様の眼圧コントロールを行います。その後、各眼のOCT-A血流と視機能の変化を個別に測定できます。

動物実験や短期的な「負荷」試験も、要因を分離するのに役立ちます。例えば、一部の実験では、固定された眼圧の動物に意図的に血圧を上昇させ（薬剤で）、網膜細胞機能が改善するかどうかを調べます。他の実験では、人工的に血流変化を誘発する前後に網膜厚と灌流を測定します。ヒトでは、前向き試験で歩行時血圧をモニタリングし、時間の経過とともに視野を厳密に記録し、平均灌流圧を上昇させる（眼圧をさらに低下させずに）介入が損傷を遅らせるかどうかを確認できます。

現在、最良の手がかりは相関研究から得られています。例えば、Parkらは、手術後にOCT-A灌流のより大きな改善を示した眼は、視野の低下が遅い傾向があることを発見しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。しかし、眼圧も低下したため、因果関係を証明するには質の高い試験が必要です。これらの試験の設計には、介入の慎重な組み合わせ、交絡因子の制御、および感度の高い評価尺度の選択が必要です。

可逆性の潜在的な血管性エンドポイント

血流療法が機能不全のニューロンを「覚醒させる」可能性がある場合、誰が改善できるかをどのように予測するのでしょうか？OCT-Aが予測エンドポイントを提供するかもしれません。一つの有望なアイデアは、まだ無傷の神経線維層を持つ領域の残存血管密度が回復可能性を示す可能性があるということです。例えば、手術後、軽度の神経線維菲薄化と中等度の灌流損失のみが見られた視神経の領域が、OCT-Aで再灌流を示しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これらの部分的に生存可能な領域には、血流が回復すれば機能を回復できる細胞が宿っている可能性があります。対照的に、重度の神経損失を伴う領域では、灌流が改善してもほとんど回復が見られませんでした。したがって、視神経乳頭周囲血管密度と神経線維厚を並行してマッピングすることで、「休眠状態」の神経線維のポケットが明らかになるかもしれません。

同様に、視神経乳頭深層毛細血管密度の増加は、より良い結果と関連付けられています。ある研究では、手術後に深層ONH血管密度が改善した患者は、深層血流が回復しなかった患者よりも視野進行がはるかに少なかったことが示されています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これは、深層毛細血管叢の血流をモニタリングすることが機能的バイオマーカーになりうることを示唆しています。

黄斑については、**中心窩無血管野（FAZ）**も注目されています。眼圧が低下した際に、FAZ面積の減少（つまり、毛細血管の増加または非灌流領域の減少）が観察されました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。FAZサイズは主に網膜疾患で研究されていますが、灌流を標的とする緑内障試験の血管性エンドポイントとして機能する可能性があります。眼圧下降や血管拡張剤の投与がFAZを縮小させたり、黄斑毛細血管密度を増加させたりする場合、これは中心灌流の改善を示し、中心視野に役立つ可能性があります。ある手術研究では、FAZと深層血管叢の測定値が眼圧低下に敏感であることが指摘されており（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）、これらがエンドポイントとして使用できる可能性を示唆しています。

まとめると、潜在的な血管性エンドポイントには、保存された神経領域の視神経乳頭周囲毛細血管密度、視神経乳頭深層血管密度、黄斑血管密度（特に深層血管叢）、およびFAZ面積が含まれる可能性があります。これらの測定値におけるより高い灌流、または治療後の有意な増加は、「回復可能な」ニューロンを持つ眼を予測するかもしれません。これらのOCT-A指標は、構造的測定値（網膜神経節細胞層厚など）と組み合わせることで、灌流療法から最も恩恵を受ける可能性のある患者を選択するのに役立つかもしれません。

結論

緑内障は主に眼圧を下げることで管理されますが、血流不良が緑内障の悪化と関連しているという明確なエビデンスがあります。OCT血管造影は、視神経と黄斑における血管密度の低下が視力悪化と一致することを示しています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。しかし、灌流を回復させることが実際に視力を改善できるかどうかはまだ証明されていません。動物実験や研究室での研究は、 Rhoキナーゼ阻害薬が眼の血管を拡張させるなど、潜在的な利益を示唆していますが（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）、純粋な血管治療による臨床的視力改善はまだ確立されていません。全身血圧を慎重に管理することは重要ですが、血圧を上げたり夜間の低下を防いだりすることが視野欠損を回復させるという試験のエビデンスはありません（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

将来の研究では、血管効果と眼圧効果を分離するよう努めるべきです。これには、眼圧を一定に保ちながら血流介入を適用する試験や、対側の眼を内部対照として使用する試験が含まれるかもしれません。目標は、灌流の増加単独で進行を遅らせるか、機能を回復させるかを確認することです。一方、OCT-Aは、どの患者が回復する可能性があるかを評価するためのツールを提供します。例えば、中等度の血管損失があるが比較的神経組織が保存されている眼は、血流が改善されれば改善する可能性があるかもしれません（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。試験では、血管密度の変化を早期エンドポイントとして使用し、視力維持効果が続くかどうかを予測することができます。

現時点では、患者は眼圧コントロールの維持が依然として主要な戦略であることを理解すべきです。血管因子は活発な研究分野ですが、「血流を促進する」ことによって視力回復を約束することはまだできません。実際には、医師は血圧パターン（特に夜間の低下）を監視し、灌流を過度に損なわない緑内障薬を選択するかもしれませんが、灌流の変化を通じて失われた視力を回復させるためのエビデンスに基づいた方法はまだ発展途上です。OCT-Aは、血流と緑内障性視力低下との関連性を強化しており、進行中の研究は、血流の改善がいつか実際の機能的改善につながるかどうかを明らかにするでしょう。

**情報源：**最近の緑内障研究およびレビュー（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。