shi li hui fu

# はじめに 緑内障は、眼と脳をつなぐ**網膜神経節細胞（RGC）**が死滅し、再生できないために、世界中で不可逆的な失明の主要な原因となっています ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4356355/#:~:text=Glaucoma%2C%20the%20worldwide%20leading%20cause,an%20unlimited%20source%20of%20cells))。RGCがなければ、網膜からの視覚信号は脳の中心部（外側膝状体や上丘など）に到達できないため、視力が失われます。現在の緑内障治療（例えば、眼圧の低下）は、生き残っているRGCを保護できますが、すでに失われたRGCを**回復させることはできません** ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7211134/#:~:text=Restoration%20of%20vision%20in%20patients,regeneration%20continue%20to%20be%20refined)) ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11642712/#:~:text=Glaucoma%20is%20a%20leading%20cause,the%20central%20nervous%20system%20is))。幹細胞治療は、ヒト多能性幹細胞（胚性幹細胞（ESC）または人工多能性幹細胞（iPSC）のいずれか）をRGCに分化させ、眼に移植することで、失われたRGCを置き換えることを目指しています ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4356355/#:~:text=Glaucoma%2C%20the%20worldwide%20leading%20cause,an%20unlimited%20source%20of%20cells)) ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7211134/#:~:text=Restoration%20of%20vision%20in%20patients,regeneration%20continue%20to%20be%20refined))。理論的には、これは網膜ニューロンの*無制限の供給源*を提供できる可能性があります ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4356355/#:~:text=difficulties%20in%20isolating%20and%20culturing,an%20unlimited%20source%20of%20cells))。しかし、このビジョンを実現するには、多大な課題を克服する必要があります。新しいRGCは、生存し、眼の出口（篩状板）を通って視神経に軸索を成長させ、脳の正確な標的まで長距離をナビゲートし、機能的なシナプスを形成し、髄鞘化されなければなりません。これらすべてを、成人の中心神経系の抑制的な環境下で達成する必要があるのです。 この記事では、ヒト幹細胞からRGCを誘導し、動物モデルに移植する最先端の研究についてレビューします。次に、成功への重要な障壁となる、篩状板を通過する軸索伸長、視床および上丘の標的への誘導、シナプス形成、および髄鞘化、さらには安全性に関する問題（免疫拒絶、腫瘍リスク）と送達方法（硝子体内注射と網膜下送達）について議論します。最後に、緑内障における「ファースト・イン・ヒューマン」試験がいつ実現可能になり、どのような評価指標が必要になるかについて、現実的な見通しを述べます。全体を通して、明瞭さを追求しています。主要な用語は太字にし、技術的な概念は一般の読者向けに説明しています。 ## ヒト多能性幹細胞からのRGC分化 科学者たちは、ヒトESCまたはiPSCをRGC様ニューロンに変えるための多くのプロトコルを開発してきました。通常、幹細胞はまず、眼の発達を模倣した成長因子と小分子の組み合わせ（例えば、FGF、IGF、BMP、Wnt、Notch経路の調節因子）を用いて網膜前駆細胞の状態に誘導されます ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4356355/#:~:text=To%20date%2C%20the%20generation%20of,During%20formation%20of%20the%20optic))。適切な条件下では、これらの細胞はさらにRGCに分化し、それは**RGCマーカー**によって確認できます。主要なマーカーには、転写因子**BRN3B（POU4F2）**および**ISL1**、RNA結合タンパク質**RBPMS**、神経細胞骨格タンパク質**β-IIIチューブリン（TUJ1）**、およびシナプスクレイン-γ（**SNCG**）が含まれます。実際、ある研究では、PSC由来の培養細胞が複数のRGCマーカーを発現していることが示されました。「BRN3、ISL1、SNCGなどの転写因子」が長い神経突起とともに現れ、RGCの同一性を確認しました ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5998302/#:~:text=RGC,associated%20markers%20and))。これらの幹細胞由来RGCは、遺伝子発現と形態において天然のRGCに似ており、長い突起を伸ばし、活動電位を発火させます。 RGCは均一な細胞型ではありません。何十ものRGC**サブタイプ**が存在し（例えば、動きに敏感な方向選択性細胞、オン/オフ中心細胞、内因性光感受性メラノプシン細胞、アルファRGCなど）、それぞれが異なる機能を持ちます ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5998302/#:~:text=markers%20have%20been%20described%20to,2017)) ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9646916/#:~:text=essential%20to%20employ%20different%20techniques,synaptic%20function))。動物研究では、解剖学的および分子マーカーによって30以上のRGCサブタイプが分類されて

幹細胞由来RGC移植：ペトリ皿から視索へ

視力をチェックする準備はできていますか？