ROCK阻害薬：眼圧低下を超えた軸索再生、灌流、神経保護

ROCK阻害薬：眼圧低下を超えた軸索再生、灌流、神経保護

緑内障は、網膜神経細胞（網膜神経節細胞、またはRGC）の喪失と視力低下を特徴とする視神経の疾患です。眼圧（IOP）を下げることは、緑内障の進行を遅らせる唯一実証された方法ですが、神経細胞は他のストレス（血流不全、毒素など）によっても死滅します。Rhoキナーゼ（ROCK）阻害薬は、眼の房水流出路を弛緩させて眼圧を下げる、新しいクラスの緑内障点眼薬です（例：ネタスジル、リパスジル）。興味深いことに、研究室での研究では、これらの薬が視神経線維を保護し、再生を助ける可能性も示唆されています(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、ROCK阻害薬は眼圧低下に加え、軸索の成長を促進し、視神経の血流を改善し、RGCを直接保護する可能性があります。以下では、これらの効果に関する研究室および初期の臨床所見をまとめ、ネタスジルとリパスジルを比較し、臨床試験でそれらの非眼圧効果をどのように検証できるかについて議論します。

神経突起の伸長と軸索再生

神経損傷の実験モデルにおいて、ROCK阻害薬は神経再生を刺激する能力を繰り返し示してきました。例えば、視神経挫滅を伴うげっ歯類では、毎日リパスジル点眼薬を投与することで、未治療と比較して再生するRGC軸索の数が大幅に増加しました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、リパスジルで治療されたマウスでは、250 µmを超えて伸長した神経線維が3倍も多く見られました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。別の研究では、ネタスジル（ROCK/NEトランスポーター遮断薬）が細胞の「浄化」経路（オートファジー）を活性化することで、ラットの視神経におけるTNF誘導性の軸索喪失を遮断することが示されました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、ネタスジルは毒性損傷下で軸索を保護しました。

同様に、一般的なROCK阻害（Y-27632のような他の薬剤を用いる場合）は、成長因子が存在する場合に神経突起の伸長を促進することができます(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。成体ラットの抑制性ミエリンを伴う網膜培養において、Y-27632単独ではRGC神経突起の成長は認められませんでしたが、しかし、成長因子（CNTF）と組み合わせることで、強力な神経発芽がもたらされました(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの知見は、ROCK遮断が単独で魔法ではないものの、環境が支持的であれば成長を解き放つことができることを示唆しています。

より最近の包括的なマウス研究では、リパスジル点眼薬が損傷後にRGCを劇的に救済することが確認されました。緑内障モデルの眼圧上昇から6週間後、リパスジル治療眼ではRGCの喪失は約6.6%にとどまったのに対し、薬剤なしでは36%の喪失が見られました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。視神経挫滅後、リパスジルはRGCの約68.6%を生かしたのに対し、対照群では約51%のみでした(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、ROCK阻害はこれらの損傷下で生存する神経細胞を文字通り2倍または3倍にしました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このような動物実験は、ROCK阻害薬が損傷後の神経線維再生とRGC生存をサポートできるという強力な根拠を示しています。

視神経乳頭灌流

視神経には安定した血流が必要です。ROCK阻害薬は血管を弛緩させ、循環を改善することができます。理論的には、視神経乳頭の血流を改善する薬剤はRGCを保護できる可能性があります。実際、実験ではROCK遮断薬がまさにそれを行うことが示されています。あるレビューでは、ROCK阻害薬の適用がエンドセリン-1経路を介して血管緊張調節を増加させ、*「視神経乳頭灌流を改善し、その結果RGCの喪失を減少させる」*可能性があると述べています(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

動物実験の証拠もこれを裏付けています。ウサギでは、あるROCK阻害薬（SNJ-1656と呼称）が点眼後、視神経乳頭血流を著しく増加させました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。他の試験では、血管を収縮させ視神経灌流を減少させる毒素（エンドセリン-1やフェニレフリンなど）は、ファスジルまたはリパスジル点眼薬によって打ち消すことができました。ROCK遮断薬が適用されると、血流が回復し、視神経乳頭陥凹（緑内障の損傷徴候）およびRGCの喪失が減少しました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。特筆すべきは、ある研究ではリパスジルによる血流改善が眼圧低下と時間的に一致しなかったことです(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、血管効果が眼圧とは独立して生じる可能性を示唆しています。

初期臨床データは、人間への効果を示唆しています。緑内障患者を対象としたある小規模なOCT血管造影試験では、リパスジルとα作動薬が乳頭周囲血管に与える影響が比較されました。治療後、リパスジルを投与された眼では表層網膜毛細血管密度が有意に上昇（約12.5%）したのに対し、対照群では変化は見られませんでした(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、低用量のリパスジルがヒトの眼において網膜血流灌流を促進できることを示唆しています(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（重要なこととして、その短期研究では深部の視神経循環測定値は変化しませんでした(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）全体として、動物および初期のヒトのデータは、ROCK阻害が視神経乳頭および網膜灌流を促進し、RGCを虚血性損傷から保護するのに役立つ可能性を示しています。

RGCの神経保護

研究室での研究は、ROCK阻害薬が血流効果を超えて、RGCを直接保護できることを一貫して示しています。例えば、緑内障眼ではしばしば活性型RhoAシグナル伝達が高レベルで見られます。ラットにおいて、Rhoキナーゼ遮断薬は、化学物質（NMDA）毒性および虚血再灌流イベントによる損傷の両方からRGCを保護しました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、グルタミン酸様毒素や短期間の失血によって通常ストレスを受けるRGCは、ROCKが阻害された場合に保護されました。

さらなる証拠は、酸化ストレスの細胞および動物モデルから得られています。2025年の日本の研究では、ラットRGCを培養下で酸化ストレスにさらし、マウスにNMDA（興奮毒素）を注射しました。リパスジルはRGCの死滅を著しく抑制しました。細胞培養では、生きたRGCの喪失を防ぎ、破壊的酵素の活性を抑制し、マウスでは、NMDAによって引き起こされる網膜の菲薄化とRGCの喪失を大幅に軽減しました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。著者らは、リパスジルの効果は抗酸化メカニズムによるものであり、酸化損傷から神経細胞を保護できることを示していると結論付けました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

まとめると、ラット、マウス、ウサギ、および細胞モデルにおけるこれらの知見は、ROCK阻害薬が敵対的な条件下でRGCと軸索を安定化できることを示しています。それらは毒性シグナル伝達や炎症性グリア反応に対抗し、RGCをより長く生存させるようです(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。もしこれらの効果がヒトにも当てはまるなら、患者は眼圧がコントロールされている場合でも、より長く視力を維持できるかもしれません。

ネタスジルとリパスジルの比較

ネタスジルとリパスジルはどちらもROCK阻害薬ですが、いくつかの違いがあります。ネタスジル（Rhopressa、0.02%）は米国で最初に承認された薬剤であり、ROCKを遮断するだけでなく、ノルエピネフリン輸送体も阻害します(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このNE効果は、上強膜静脈を拡張させ、流出抵抗を低下させるのに役立ちます(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。リパスジル（0.4%）は日本およびアジアの一部で使用されており、分子量が非常に小さく、従来の流出経路組織を強力に弛緩させます(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ネタスジルはその静脈効果により結膜出血（小さな出血）をより多く引き起こす可能性がありますが、リパスジルは一般的に充血（高血圧）を引き起こします(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

投与量も異なります。ネタスジルは1日1回（しばしば充血を最小限に抑えるため就寝時）投与されます(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)が、リパスジルは通常1日2回（朝と晩）投与されます。投与スケジュールが神経保護に影響するかどうかは未解明です。動物研究では、神経効果のためにはより高濃度または継続的な曝露が必要となる場合があります（例えば、あるマウス研究では2%のリパスジル点眼薬を毎日使用しました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov))。現在までのヒト臨床試験は、眼圧低下に焦点を当て、承認されたレジメンを用いています。投与頻度やタイミングを増やすことが、許容できない副作用なしに神経保護を強化できるかどうかは未解明なままです。

重要なことに、すべてのROCK阻害薬が同じように作用するわけではありません。視神経損傷モデルでは、ファスジル（効力の低いROCKi）は再生を促進しませんでしたが、Y-27632は促進しました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同様に、SNJ-1656とリパスジルはそれぞれ動物で軸索保護効果を示しました(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ヒトにおいて、ネタスジルとリパスジルを神経効果で直接比較した研究は行われていません。利用可能なデータに基づくと、両者とも実験室環境では神経保護能力があるように見えますが、その有効性は異なる場合があります。実際には、ネタスジルの追加的なNE遮断作用が血管への利益を加える可能性があり、リパスジルのより強力なROCK阻害作用は細胞に対してより強力である可能性があります。さらなる直接比較研究が必要です。

機能回復の早期臨床シグナル

患者における非眼圧効果の臨床的証拠はまだ初期段階です。述べたように、緑内障眼におけるリパスジルによる網膜毛細血管密度の増加(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)は、機能に結びつく可能性のある眼灌流の恩恵を示唆しています。画像診断を超えて、視力や視野の安定性の改善を探すことができます。しかし、大規模な試験で、いずれのROCK阻害薬も視力低下を回復させることを示したものはありません。主要な試験における視野検査と視神経画像診断は、主に安全性と眼圧を追跡し、神経保護を追跡したものではありませんでした。とはいえ、いくつかの症例報告では、ROCK阻害薬による視野検査またはコントラスト感度の改善が報告されていますが、これらは逸話的なものです。

一つの有望な兆候は血流効果です。血流低下は正常眼圧緑内障のリスク因子であるため、眼灌流を促進する薬剤は特にこれらの患者を助けるかもしれません(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。リパスジルによるOCT-Aの所見は、実際的で測定可能な眼血流の変化が可能であることを示唆しています。これを「機能回復」に結びつけるには、将来の研究で、そのような血管改善が視力低下を遅らせるか、神経機能（例えば、パターンERGや視力改善）を回復させることを示す必要があります。それまでは、研究室の結果は、臨床現場で活用できるIOP非依存性の利点が存在するという希望を与えています。

神経保護効果を検証するための試験デザイン

患者において非眼圧効果を分離するには、慎重な試験デザインが必要です。一つの戦略は、眼圧の差を最小限に抑えることで、神経機能の変化が薬剤の他の効果に起因すると考えられるようにすることです。例えば、最大眼圧下降療法を受けている患者（または正常眼圧緑内障の患者）を対象とし、ネタスジルまたはプラセボを追加する試験が考えられます。両群が同様の眼圧を維持していれば、視野喪失の進行が遅くなったり、画像診断で視神経血流が改善したりした場合、それはROCK阻害薬の効果とみなすことができます。もう一つのアイデアはクロスオーバーデザインです。患者が純粋な眼圧下降点眼薬（プロスタグランジンなど）からROCK阻害薬を含む点眼薬に切り替え、眼圧目標は同じに保ちます。

エンドポイントは眼圧だけでなく、神経の健康に焦点を当てるべきです。視野進行、コントラスト感度、または低コントラスト視力検査は、微妙な機能的変化を検出できる可能性があります。OCT血管造影（血管密度）やOCTベースの神経線維層厚などの画像バイオマーカーは、経時的に測定できます。電気生理学的検査（パターン網膜電図）はRGC機能を直接測定し、視力や視野検査よりも早く改善を明らかにする可能性があります。試験期間は、進行の違いを見るのに十分な長さである必要があります。最後に、平均眼圧が一致するすべての患者を対象に、併用療法（ROCK阻害薬と標準点眼薬の併用 vs 標準点眼薬単独）を用いることもできます。

いずれの場合も、重要なのは眼圧効果を「固定する」ことです。例えば、一方の群がプロスタグランジンにネタスジルを追加し、もう一方の群がプロスタグランジンにプラセボを追加する場合、両者とも同じ眼圧を維持すべきです（必要に応じて他の薬剤を調整することで）。その後、研究者は非眼圧性の結果を比較します。先例として、LoGTS試験（眼圧下降効果は似ているが神経効果が異なる2つの薬剤を比較した試験）のような研究がモデルとなり得ます。最終的には、眼圧下降を超えたROCK阻害薬の視力温存効果を証明するためには、神経特異的エンドポイントを用いた適切に管理されたRCTが必要となるでしょう。

結論

まとめると、ROCK阻害薬は眼圧低下をはるかに超えた可能性を秘めています。研究室での研究では、ストレス下で軸索再生を促進し、RGCを安定化させ、視神経の血流を改善します。ネタスジルとリパスジルはどちらも動物においてこれらの保護効果を引き起こすことができます。初期の人間のデータは、リパスジルによる網膜灌流の改善を示唆しており、この経路を追求する価値があることを示しています。患者にとって、これはROCK阻害薬がいつか、単に眼の液を薄くするだけでなく、より多くの方法で視力温存を助けるかもしれないことを意味します。現在進行中の研究と巧妙に設計された臨床試験が、これらの非眼圧効果が視力喪失の遅延、あるいは一部の機能回復に結びつくかどうかを教えてくれるでしょう。もしそうであれば、ROCK阻害薬は眼圧を下げ、積極的に視神経を保護するというデュアルアクション療法となる可能性があります。