Nikotinamid és mitokondriális mentés: Helyreállíthatja a metabolikus terápia a funkciót?

A glaukóma a visszafordíthatatlan látásvesztés vezető oka, gyakran akkor is progresszál, ha a szemnyomás (IOP) kontroll alatt van. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a retinális ganglionsejtek (RGC-k) különösen érzékenyek a metabolikus stresszre, nevezetesen a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) krónikus kimerülésére, amely a mitokondriális energiatermeléshez nélkülözhetetlen koenzim (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezért a nikotinamid (NAM), a B3-vitamin egyik formája és a NAD+ prekurzora, ígéretes neuroprotektív terápiaként jelent meg. Állatmodellekben és korai humán vizsgálatokban a NAM-pótlás az RGC integritásának és funkciójának jelentős megőrzését mutatta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez a cikk áttekinti a nagy dózisú NAM (piruváttal vagy anélkül) legújabb randomizált klinikai vizsgálatait, és tárgyalja, hogy a NAD+ pótlás hogyan „mentheti meg” a stresszes, de életképes RGC-ket. Kitér továbbá az adagolási szempontokra, a biztonságosságra, a válaszok heterogenitására, a betegválasztásra és a folyamatban lévő kutatásokra.

A glaukóma metabolikus alapja és a NAD+ pótlás

Az RGC-k rendkívül magas metabolikus igényekkel rendelkeznek, és erős mitokondriális funkcióra támaszkodnak. Glaukómában az öregedés és a krónikus stressz progresszív NAD+ kimerülést vált ki az RGC-kben. A NAD+ kulcsfontosságú kofaktor az oxidatív foszforilációban és a sejtek túlélését támogató útvonalakon (például szirtuinok és DNS-javítás) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Amikor a NAD+ szintek csökkennek, az RGC-k bioenergetikai kudarcot, fokozott oxidatív stresszt és apoptózisra való hajlamot mutatnak. A nikotinamid pótlás az NAD+ mentőútvonalon keresztül képes feltölteni a NAD+ készleteket. Ez segít fenntartani a mitokondriális ATP-termelést és aktiválja a túlélési enzimeket (pl. SIRT1), miközben megakadályozza a PARP1 (egy DNS-javító enzim, amely egyébként kimerítheti a NAD+-t) túlzott aktiválását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Röviden, a NAD+ helyreállítása újraélesztheti a „néma” RGC-ket. Például az elektroretinográfiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a NAM-mal kezelt glaukómás betegeknél nagyobb a fotopikus negatív válasz (PhNR) amplitúdója – ami a belső retina (RGC) funkciójának objektív mérőszáma – a placebo-hoz képest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy a NAM véd a korai mitokondriális diszfunkció ellen, és még a betegség kialakulása után is fokozhatja az RGC aktivitását. Állati glaukóma modellekben a nagy dózisú nikotinamid erőteljesen megőrizte az RGC morfológiáját és megakadályozta a látásvesztést (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek az eredmények együttesen alátámasztják azt az elképzelést, hogy a stresszes, de még nem elpusztult RGC-k metabolikusan „megfiatalíthatóak” a NAD+ pótlásával.

Klinikai vizsgálati bizonyítékok a nikotinamidról

Több legutóbbi randomizált vizsgálat tesztelte a nagy dózisú nikotinamidot (piruváttal vagy anélkül) glaukómás betegeken. A fő eredmények közé tartozik az elektrofiziológia (mintázatos vagy fotopikus ERG) és a látásfunkciós tesztek (látótér).

• Önmagában adott nikotinamid-kiegészítők (nagy dózisú): Egy Ausztráliában végzett crossover vizsgálatban 57 kezelt primer nyitott zugú glaukómás beteget randomizáltak nagy dózisú NAM (1,5 g/nap 6 hétig, majd 3,0 g/nap 6 hétig) vagy placebo kapására, majd áthelyezték őket a másik csoportba (www.researchgate.net). Ebben a vizsgálatban a belső retina funkciója jelentősen javult a NAM hatására. A PhNR amplitúdó (Vmax) körülbelül 14,8%-kal nőtt a NAM-mal (szemben a placebo 5,2%-ával, p=0,02), és a PhNR/b-hullám arány körülbelül 12,6%-kal nőtt a NAM-mal (p=0,002) (www.researchgate.net). Érdemes megjegyezni, hogy a NAM-ot szedő betegek 23%-a mutatott PhNR javulást a természetes variabilitáson túl, szemben a placebo csoport mindössze 9%-ával (www.researchgate.net). Trend mutatkozott a jobb látótér irányába is: a szemek 27%-a javult ≥1 dB-lel az átlagos devianciában a NAM-mal szemben a placebo mindössze 4%-ával (p=0,02) (www.researchgate.net). A compliance kiváló volt (>94%), és a NAM-ot jól tolerálták. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a NAM önmagában néhány hónap alatt javíthatja az RGC funkciójának objektív mérőszámait, még az IOP csökkentése nélkül is (www.researchgate.net).

• Nikotinamid plusz piruvát: Egy 2. fázisú vizsgálatban (JAMA Ophthalmology 2021) 57 glaukómás beteget randomizáltak nikotinamid (1,5 g/nap 6 hétig, majd 3,0 g/nap 6 hétig) kalcium-piruváttal együtt, vagy placebo kapására (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez a vizsgálat a standard automatizált perimetriát (SAP) értékelte körülbelül 2 hónapos kezelés során. A NAM+piruvát csoportban szignifikánsan több javuló látótér pont volt, mint a placebo csoportban. Valójában a kezelt szemek háromszor nagyobb eséllyel mutattak pontszerű érzékenység javulást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A biztonságosság jó volt. Fontos, hogy a javulások hajlamosak voltak az enyhe vagy közepes látótérvesztés területein bekövetkezni, nem pedig súlyosan károsodott vagy elhalt területeken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez azt sugallja, hogy a metabolikus terápia újraélesztette az „stresszes, de nem halott” RGC-ket, ami jobb perimetriai és ERG eredményeket eredményezett (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A csak NAM-mal végzett vizsgálattal összhangban ez a tanulmány rövid távú funkcionális javulást sugall a NAD+ feltöltéséből, bár a strukturális mérőszámok (például az OCT RNFL vastagsága) változatlanok maradtak.

Összefoglalva, mindkét vizsgálat funkcionális javulást mutatott a glaukómás betegeknél NAM szedése mellett. Az ausztráliai crossover (NAM vs placebo) statisztikailag szignifikáns javulást talált a PhNR-ben és trendeket a látótér MD-jében (www.researchgate.net). A JAMA vizsgálat (NAM+piruvát) több javuló látótér pontot mutatott a kezeléssel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A hatások általában szerények voltak, és hetek alatt jelentkeztek; nagyobb, hosszabb időtartamú vizsgálatokra van szükség a tartósság felméréséhez.

Mechanizmus: Életképes RGC-k „mentése”

Hogyan érheti el a NAM ezeket a javulásokat? A kulcsfontosságú koncepció az inaktív vagy stresszes RGC-k. Glaukómában egyes RGC-k metabolikus aktivitása károsodott, de életben maradnak. Az NAD+ fokozásával a NAM beindíthatja a mitokondriális ATP-termelést ezekben a sejtekben, javítva azok tüzelését és szinaptikus funkcióját (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A JAMA tanulmány megfigyelte, hogy a látásjavulások főként enyhe-közepes érzékenységvesztéssel járó tesztpontokon jelentkeztek, gyakran szkótómák szélén (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezzel szemben a súlyosan károsodott régiók (ahol az RGC-k valószínűleg visszafordíthatatlanul elpusztultak) nem mutattak javulást. Más szavakkal, a NAM úgy tűnik, hogy toborozza a részlegesen degenerálódott RGC-ket a funkció visszaállítására. Ezenkívül a NAM piruváttal (energia szubsztrát) való kombinálása fokozhatja a sokoldalú metabolikus támogatást.

Molekuláris szinten a megnövekedett NAD+ neuroprotektív útvonalakat aktiválhat. Például a szirtuin-1 (SIRT1) NAD+-t igényel a mitokondriális enzimek deacetilálásához és a stresszrezisztencia támogatásához, míg a poli-ADP-ribóz polimeráz-1 (PARP-1) NAD+-t fogyaszt, ha túlzottan aktív DNS-károsodás során. A NAD+ készletek megerősítésével a NAM aktívan tarthatja a SIRT1-et és korlátozhatja a PARP-közvetítette sejthalált. Több állatkísérlet is megerősítette, hogy a NAM-pótlás stabilizálja a mitokondriális egészséget, megőrzi az RGC dendriteket és fenntartja a látóideg integritását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy áttekintés megjegyzi, hogy a NAM „növeli az NAD+ szinteket, véd a korai mitokondriális diszfunkció ellen, és fokozza a fotopikus negatív válasz amplitúdóját” kísérleti glaukómában (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így a NAD+ feltöltése plauszibilis mechanizmust biztosít a klinikailag megfigyelt javulásokhoz.

Adagolási és biztonságossági megfontolások

A klinikai vizsgálatok általában nagy orális dózisú nikotinamidot (1,5–3,0 g/nap) alkalmaztak. A fenti vizsgálatokban a betegek napi 1500 mg-ról 3000 mg-ra emelték az adagot. Ezek az adagok jóval meghaladják a tipikus étrendi bevitelt, de még mindig beleesnek más területeken (pl. Alzheimer-kutatás) tesztelt tartományokba. A farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy a NAM jelentős mértékben metabolizálódik az első áthaladás során, így csak egy töredéke jut el a retinális szövetbe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezért a nagy dózisok célja e korlátozás leküzdése. Továbbra sem tisztázott, hogy még nagyobb dózisok hatékonyabbak vagy tolerálhatóbbak lennének-e; az állatkísérletek gyakran sokkal nagyobb súlyalapú dózisokat alkalmaznak, ami aggályokat vet fel az emberi alkalmazhatósággal kapcsolatban (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Eddig a rövid távú tolerálhatóság jónak tűnik. A vizsgálatokban csak enyhe gasztrointesztinális kellemetlenségeket jelentettek, mint leggyakoribb mellékhatást. Például egy áttekintés megállapította, hogy a napi 3 g-os dózisokat 6-12 hétig jól tolerálták, súlyos mellékhatások vagy májenzim-emelkedések nélkül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A crossover vizsgálatban a compliance kiváló volt, és a NAM „jól tolerálható volt minimális mellékhatásokkal” (www.researchgate.net). Hasonlóképpen, a JAMA tanulmány nem számolt be súlyos biztonsági problémákról. Az IJMS áttekintés megerősíti, hogy még a kombinált NAM+piruvát is jól tolerálható volt nagy dózisokban, csak enyhe GI tünetekkel és súlyos események nélkül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Csak néhány abbahagyásról számoltak be. Egy kis nyílt vizsgálatban, amely a NAM-ot glaukómára vizsgálta, 87 betegből 3 (kb. 3%) hagyta abba a mellékhatások (elsősorban gasztrointesztinális) miatt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Összességében a NAM kedvező biztonsági profilja (alacsony költség, orális alkalmazás) biztató (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban a hosszú távú biztonságosság nyitott kérdés marad. A legtöbb vizsgálat hetekig, legfeljebb néhány hónapig tartott. A nikotinamid nem teljesen inert – nagyon magas dózisok évekig tartó alkalmazása elméletileg befolyásolhatja a májfunkciót, a metilációs állapotot vagy más rendszereket. Egy áttekintés megjegyezte, hogy bár a NAM „rövid távon jól tolerálható volt”, a krónikus alkalmazásra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A folyamatban lévő vizsgálatok ellenőrzik a májenzimeket és más laboratóriumi értékeket a biztonságosság biztosítása érdekében. A világ legnagyobb NAM vizsgálata (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) napi 3 g-ot alkalmazott 3 évig nagyobb problémák nélkül, de a glaukómás betegekre való átültetés még vizsgálatokra vár.

Betegválasztás és a válasz heterogenitása

Nem várható el, hogy minden glaukómás beteg egyformán reagáljon. Az elérhető adatok szerint a legnagyobb előny az enyhe-közepesen súlyos betegség esetén várható, mielőtt az RNFL-vesztés véglegessé válik. A vizsgálatokban a vizuális/ERG javulások mérsékelt hiányosságokkal rendelkező szektorokban voltak láthatók, míg azok a látóterek, amelyek már a mérési „alapérték” alatt voltak, nem mutattak funkciójavulást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez azt jelenti, hogy a nagyon vékony RNFL-lel rendelkező szemek (az „alaphatás” előrehaladott glaukómában) túl kevés élő RGC-vel rendelkezhetnek a megmentéshez. Ezzel szemben az enyhe vagy közepes látótérvesztéssel járó betegek még sok életképes, de stresszes RGC-t tartalmaznak, ami ideális jelöltté teszi őket.

Például a JAMA tanulmány megállapította, hogy a NAM/piruvát alkalmazásával javuló látótérpontok „azok voltak, amelyek enyhe vagy közepes érzékenységvesztéssel jártak”, ami összhangban van a részlegesen diszfunkcionális sejtek megmentésével (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A Biomedicines áttekintés ezt visszhangozta, megjegyezve, hogy a közepes érzékenységű lokuszok mutatták a legnagyobb javulást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezzel szemben rövid távon egyetlen beteg sem mutatott strukturális javulást (RNFL vastagság), ami arra utal, hogy a NAM nem növeszt vissza axonokat, hanem helyreállítja a funkciót (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így a korai glaukómában szenvedő, megfelelő RNFL-lel rendelkező betegek profitálhatnak a legtöbbet.

Más tényezők is befolyásolhatják a választ. Például a glaukóma heterogén (magas nyomású vs normál nyomású, különböző genetikai háttér, társbetegségek). Egy vizsgálat (Gustavsson 2023) azt mutatta, hogy a súlyos betegségben szenvedő betegeknél nagyobb volt az érrendszeri perfúzió növekedése a NAM alkalmazásakor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ami arra utal, hogy a súlyos glaukóma érrendszeri szempontból is előnyös lehet, még ha az RGC válasz korlátozott is. Azonban az elektrofiziológia és a látótér valószínűleg csak akkor javul, ha elegendő RGC él. Összefoglalva, a betegválasztást még vizsgálják, de egy ésszerű hipotézis szerint a korábbi stádiumú, metabolikusan stresszes szemek a legvalószínűbbek a funkcionális mentésre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Folyamatban lévő vizsgálatok

Számos nagy vizsgálat van folyamatban a nikotinamid-terápia szigorú értékelésére glaukómában:

• A University College London 3. fázisú vizsgálata (NCT05405868) napi 3,0 g NAM-ot tesztel 27 hónapos kezelés során nyitott zugú glaukómás betegeknél (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Elsődleges végpontja az átlagos látótér érzékenységének változása az idő múlásával (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Az Umeå Egyetem Glaukóma Nikotinamid Vizsgálata (NCT05275738) 2 éves, napi 3,0 g NAM-ot tervez placebo ellenében, a látótér progressziós rátáira összpontosítva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Egy ausztrál vezetésű vizsgálat (NCT04784234) a „GlaucoCetin” étrend-kiegészítőt (amely többek között NAM-ot is tartalmaz) értékeli, végpontjai között szerepel az elektrofiziológia és a kontrasztérzékenység (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• A Columbia Egyetem egy NAM+piruvát RCT-t (NCT05695027) végez 20 hónapon keresztül, melynek eredményei között szerepel a centrális látótér és az OCT RNFL vastagság (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ezek a vizsgálatok kulcsfontosságú hiányosságokat fognak kezelni: a hatás tartóssága (progresszió évek alatt), strukturális korrelátumok (OCT változások) és a valós körülmények közötti megvalósíthatóság. Nagyobb és változatosabb kohorszokat is toboroznak majd, potenciálisan megvilágítva, hogy mely alcsoportok (súlyosság, glaukóma típusa, alap NAD+ szintek) profitálnak a legtöbbet.

Megválaszolatlan kérdések

Az ígéretes korai adatok ellenére számos kérdés nyitott marad. Még nem bizonyított, hogy a NAM csupán rövid távú funkcionális javulást eredményez, vagy ténylegesen lassítja a hosszú távú neurodegenerációt. A javulások megmaradnak a kiegészítés abbahagyása után, vagy folyamatos kezelésre van szükség? Az optimális dózis és adagolási rend (pl. pulzáló vagy ciklusos adagolás) ismeretlen. A válaszreakciót előrejelző betegspecifikus tényezők (pl. szisztémás NAD+ metabolizmus, étrend, genetika) még nem kerültek meghatározásra. És nem világos, hogyan kellene a NAM terápiát más neuroprotektív stratégiákkal integrálni.

Fontos, hogy a strukturális eredmények eddig csalódást keltőek voltak: egyik vizsgálat sem számolt be az RNFL vagy a ganglionsejt-komplex vastagságának növekedéséről. Ez azt sugallja, hogy a NAD+ feltöltés funkcionális időt nyerhet, de nem pótolja az elpusztult sejteket. Kulcsfontosságú nyitott kérdés, hogy a tartós kezelés képes-e legalább az RNFL lejtését megőrizni. A jövőbeli kutatásoknak évekig kell követniük a szemeket.

Mindazonáltal a meglévő vizsgálatok kimutatták, hogy a metabolikus terápia megvalósítható és elég biztonságos a folytatáshoz. A remény az, hogy ezek a NAD+-t célzó megközelítések kiegészítik majd a hagyományos IOP-csökkentő kezeléseket, és végül a személyre szabott glaukóma ellátás részévé válnak.

Következtetés

A nagy dózisú nikotinamid biológiai plauszibilitást és korai klinikai ígéretet mutat az RGC-k „metabolikus mentésére” glaukómában. Randomizált vizsgálatok rövid távú javulásokat jelentenek az elektrofiziológiában és a látóterekben, különösen az enyhe-közepes károsodás régióiban (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A nikotinamid mechanizmusa – a NAD+ feltöltése a mitokondriális funkció helyreállítására – meggyőző indokot szolgáltat a stresszes RGC-k megmentésére a sejthalál előtt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kulcsfontosságú megfontolások közé tartozik a napi ~3 g-os dózisok alkalmazása (hetekig jól tolerálható) és a gasztrointesztinális mellékhatások ellenőrzése (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ahogy a nagyobb multicentrikus vizsgálatok eredményei a következő években napvilágot látnak, megtudjuk, hogy ez a metabolikus terápia képes-e tartósan lelassítani a glaukóma progresszióját, és mely betegek profitálhatnak a legtöbbet.