Metformin, rapamycin és geroscience gyógyszerek: Szemészeti eredmények

Bevezetés

Az életkorral összefüggő látásvesztés, mint a macula degeneráció (AMD), glaukóma és a diabéteszes retinopathia (DR) gyakran az öregedés biológiájához kapcsolódik. A kutatók jelenleg azt vizsgálják, hogy az öregedésre ható gyógyszerek – az úgynevezett geroprotektorok – védhetik-e a szemet is. Különösen az olyan gyógyszerek, mint a metformin, a rapamycin (és a kapcsolódó „rapalógok”), az SGLT2-gátlók, az akarbóz és az új szenolitikumok keltettek érdeklődést. Ezek az anyagok befolyásolják a kulcsfontosságú öregedési útvonalakat, mint például az mTOR jelátviteli hálózatot, az autofágiát, a mitokondriális egészséget és a sejtes szeneszcenciát. Ebben a cikkben áttekintjük, mit tudunk ezekről a geroscience gyógyszerekről és hatásukról az AMD-re, a glaukómára és a DR-re – összefoglalva a populációs vizsgálatokat, laboratóriumi kísérleteket és korai klinikai vizsgálatokat. Ezt követően összehasonlítjuk a megfigyeléses jeleket az intervenciós adatokkal, és javaslatokat teszünk a jövőbeni szemközpontú vizsgálatok prioritásaira.

Metformin és a szem egészsége

A metformin egy széles körben alkalmazott cukorbetegség-gyógyszer, amely aktiválja az AMP-aktivált kinázt (AMPK), utánozza a kalóriamegvonást, és csökkentheti a sejtek stresszét. Befolyásolja az autofágiát (a sejt tisztító folyamatát), javítja a mitokondriális funkciót, csökkenti a gyulladást, és még az öregedő sejtekre is hat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a hatások az életkorral összefüggő szembetegségek lehetséges előnyeire utalnak.

Metformin és az AMD

Megfigyeléses vizsgálatok szerint a metforminhasználók körében alacsonyabb az AMD előfordulása. Egy több mint 2,6 millió embert vizsgáló friss meta-analízis kimutatta, hogy a metformin alkalmazása körülbelül 14%-kal csökkentette az AMD kialakulásának esélyét (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az előny mind a cukorbetegeknél, mind a nem cukorbetegeknél megfigyelhető volt. Például egy nagyszabású kínai retrospektív vizsgálat szerint a hosszú távú diabéteszes metforminhasználók mindössze 15,8%-ánál volt AMD, szemben a nem használók 45,2%-ával (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). AMD-szerű retina károsodásban szenvedő egerekben a metforminnal végzett diabéteszkezelés lassította a retina degenerációját (hasonlóan a rapamycinhez OXYS patkányokban) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Ugyanakkor egy diabéteszprevenciós vizsgálat randomizált, vizsgálatszerű utánkövetése nem talált különbséget az AMD előfordulásában a metforminnal kezelt és a kontroll csoportok között 16 év után (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez azt mutatja, hogy a megfigyeléses jelek félrevezetőek lehetnek: a metforminnal kezeltek kiválasztásában rejlő torzítások (pl. fiatalabb, egészségesebb cukorbetegek) magyarázhatják a látszólagos előny egy részét. Így, bár számos tanulmány utal védelemre, az egyetlen hosszú távú vizsgálati adat nem erősíti meg a metformin AMD-re gyakorolt hatását.

Metformin és a glaukóma

Több nagyszabású vizsgálat is összefüggésbe hozta a metformint az alacsonyabb glaukóma kockázattal. Egy holland populációs vizsgálatban a metforminnal kezelt cukorbetegeknél sokkal alacsonyabb volt a nyitott zugú glaukóma előfordulása, mint a kezeletlen cukorbetegeknél (életre szóló kockázat ~1,5% vs. 7,2% a nem cukorbeteg társaknál) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy 18 000 cukorbetegből álló amerikai kohorszvizsgálatban a metforminhasználók körében körülbelül egyharmaddal alacsonyabb volt a glaukóma kialakulásának esélye, mint a nem használóknál (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanisztikus kutatások alátámasztják ezt: retina sérülést szenvedett egerekben a metformin megőrizte a retina ganglionsejteket (amelyek az optikai ideget alkotják) az autofágia és a mitokondriális minőségellenőrzés stimulálásával (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinikailag, a metforminon lévő glaukómás cukorbetegek nem mutattak látótérromlást 6 hónap alatt, míg az inzulinon lévők állapota romlott (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Azonban nem minden vizsgálat ért egyet. Egy indiai szemészeti kohorsz hatéves utánkövetése nem mutatott különbséget a glaukóma előfordulásában a diabéteszes metforminhasználók és a nem használók között (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A populációk, a diabétesz kontrollja és a glaukóma definíciójának különbségei magyarázhatják a vegyes eredményeket. Összefoglalva, a metformin neuroprotektív hatásai (az AMPK és az autofágia révén) vonzó glaukóma terápiává teszik, de a klinikai bizonyítékok még hiányoznak.

Metformin és a diabéteszes retinopathia

A metformin vércukorszint-csökkentő és gyulladáscsökkentő hatásai lassíthatják a diabéteszes retinopathiát. Preklinikai vizsgálatok szerint csökkenti a retina gyulladását és az oxidatív stresszt. Megfigyeléses alapon, egyes vizsgálatok szerint a metformin alkalmazása kevesebb retinopathiával jár a cukorbetegek körében, bár a bizonyítékok nem olyan erősek, mint az AMD vagy a glaukóma esetében. Egy friss átfogó áttekintés nem talált egyértelmű összefüggést a metformin és a diabéteszben csökkent DR-kockázat között (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban alapkutatások azt mutatják, hogy a metformin tompíthatja a magas glükóz okozta károsodást a retina sejtekben. Például diabéteszes egerekben a metformin részben megakadályozta a vér-retina gát szivárgását (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Összességében a metformin továbbra is egy olyan jelölt, amelyet érdemes tesztelni a DR-vizsgálatokban, de a magas minőségű klinikai adatok hiányosak.

Rapamycin (Rapalógok) és a szem öregedése

A rapamycin és a kapcsolódó gyógyszerek (everolimus, sirolimus) közvetlenül blokkolják az mTOR-t, egy kulcsfontosságú tápanyag-érzékelő kinázt. Az mTOR gátlása klasszikus élettartam-növelő mechanizmus: a rapamycin meghosszabbítja számos állat élettartamát és elnyomja a sejtes szeneszcenciát (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A szemben az mTOR aktivitása az életkorral és betegségi állapotokban hajlamos növekedni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az mTOR blokkolása rapamycin analógokkal serkenti az autofágiát, csökkenti az oxidatív stresszt, és mérsékelheti a gyulladásos szeneszcencia jeleket (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamycin és az AMD

Állatkísérletek szerint a rapamycin véd az AMD-szerű elváltozások ellen. Szeneszcenciát gyorsított patkányokban (a száraz AMD modellje) az orális rapamycin jelentősen csökkentette a retina elváltozások kialakulását és súlyosságát (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Megtisztította a retina pigment epitheliumban (RPE) lévő rendellenes sejteket, megőrizte a fotoreceptorokat és megakadályozta az idegsejtek zsugorodását (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Magas glükóz által stresszelt tenyésztett humán RPE sejtekben az mTOR gátlása csökkentette az oxidatív károsodást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ugyanakkor a rapamycin analógokkal végzett humán AMD vizsgálatok még nem mutattak előnyt. Egy I/II fázisú vizsgálat, amely a szubkonjunktivális szirolimusz injekciókat tesztelte földrajzi atrófiában (száraz AMD), azt találta, hogy a gyógyszer biztonságos volt, de nem lassította az elváltozások növekedését vagy a látásvesztést (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Folyamatban lévő vizsgálatok értékelik a rapamycin-szerű gyógyszereket AMD-re, de jelenleg nincs klinikai bizonyíték az előnyükre. Lehet, hogy az mTOR blokkolása önmagában nem elegendő, vagy másfajta beadásra/időzítésre van szükség.

Rapamycin és a glaukóma

A glaukóma a neurodegeneratív betegségekkel közös jellemzőkkel rendelkezik, és az RGC-sejtek pusztulásával jár, amelyet részben az oxidatív stressz okoz. Kísérleti vizsgálatok szerint a rapamycin megvédhetné az RGC-sejteket. Diabéteszes vagy ischaemiás retina sérülés modellekben az mTOR blokádja csökkentette az apoptózist és a gyulladást a retinában (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A rapamycin gátolja az angiogén faktorokat is, ami segíthet bizonyos másodlagos glaukómákban (mint például a neovaszkuláris glaukóma), bár ez még bizonyítatlan. Jelenleg nem létezik rapamycinnel végzett glaukóma klinikai vizsgálat, de az mTOR-gátlók mint neuroprotektív szerek glaukómában történő alkalmazásának gondolata vita tárgyát képezi.

Rapamycin és a diabéteszes retinopathia

Mivel a DR krónikus hiperglikémiával és gyulladással jár, az mTOR szerepet játszik a patológiájában. Diabéteszes állatokban az mTOR-gátlók csökkentik a retina érrendszeri szivárgását és az idegsejtek pusztulását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy kis klinikai vizsgálat orális rapamycint adott diabéteszes macula oedemában (duzzanat) szenvedő betegeknek, és azt találta, hogy biztonságos volt, de bizonytalan hatékonyságú (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Összességében az itt bemutatott bizonyítékok nagyon előzetesek. A rapamycin analógok legnagyobb akadálya az immunszuppresszív hatásuk; például egyes rapamycinnel kezelt betegeknél szájfekélyek alakulnak ki, vagy fertőzésveszély áll fenn, ami korlátozza az adagolást. Jövőbeni vizsgálatok vizsgálhatják a szem-szelektív beadást vagy az mTOR-t finomhangoló újabb szereket.

SGLT2-gátlók és szembetegségek

Az SGLT2-gátlók (mint például az empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin) olyan diabéteszgyógyszerek, amelyek a vesére hatva csökkentik a vércukor- és vérnyomást. Csökkentik a cukorbetegség szív- és vesekomplikációit is. Friss kutatások szerint az SGLT2-gátlók a szemre is jótékony hatással lehetnek.

SGLT2-gátlók és a diabéteszes retinopathia

Nagyszabású megfigyeléses vizsgálatok azt mutatják, hogy az SGLT2-gátlók használata kevesebb DR-rel jár együtt. Egy országos tajvani kohorszban (3,5 millió ember) az SGLT2-gátlókon lévő betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a látásvesztést okozó DR aránya, mint más diabéteszgyógyszereket szedőknél (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Valós körülmények között végzett vizsgálatok meta-analízisei szerint az SGLT2-terápia akár ~30%-kal is csökkentette a DR progresszióját és a látásvesztést okozó DR-t (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban az SGLT2-nek a DR-re gyakorolt hatásait vizsgáló randomizált vizsgálatok eddig nem voltak meggyőzőek (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), részben azért, mert a meglévő diabéteszvizsgálatok nem a szemre fókuszáltak.

Fontos, hogy a laboratóriumi kutatások azt mutatják, hogy az SGLT2-gátlók közvetlenül is védhetik a retinát. Diabéteszes egerekben a dapagliflozin csökkentette a kapilláris károsodást és az idegsejt-pusztulást a retinában (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A dapagliflozin emelte a FGF21 szintjét is a szemben, ami egy öregedésgátló hatásairól ismert faktor (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Egy másik vizsgálat szerint az SGLT2 jelen van a retina pericitáiban (az ereket támogató sejtek), és az SGLT2 blokkolása csökkentette az oxidatív stresszt és a gyulladást a retina ereiben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A DR különböző állatmodelljeiben az SGLT2-gátlók csökkentették a VEGF termelését és az érfal áteresztőképességét (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az SGLT2 gyógyszerek a cukorkontrollon túl is hatnak – javítva a retina véráramlását, csökkentve a stresszjeleket és stabilizálva a kapillárisokat.

Egy kis klinikai vizsgálat (jelenleg Egyiptomban zajlik) randomizálja az enyhe DR-ben szenvedő cukorbetegeket, hogy SGLT2-gátlót (dapagliflozin 10 mg) adjanak hozzá a standard kezeléshez (clinicaltrials.gov). Pozitív eredmények esetén az ilyen vizsgálatok kimutathatnák, hogy az SGLT2i-k lassítják a DR progresszióját, így valóban „retinaprotektív” gyógyszerekké válnának.

SGLT2-gátlók és az AMD

Néhány vizsgálat az SGLT2-gátlókat az AMD szempontjából is vizsgálta. Ugyanebben a tajvani adatbázisban az új SGLT2-használók körében körülbelül 30%-kal alacsonyabb volt az AMD kialakulásának kockázata, mint a hasonló, nem SGLT2i-n lévő betegeknél (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Egy multinacionális kohorszvizsgálat arról is beszámolt, hogy az SGLT2-gátlókon lévő cukorbetegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az AMD kockázata, mint a DPP-4-gátlókon lévőknél (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A védőhatás száraz AMD esetén tűnt a legerősebbnek (esély ~40%-kal alacsonyabb). Az ok nem világos, de összefüggésbe hozható az általános metabolikus javulással (kevesebb glikémiás ingadozás és gyulladás), vagy a jobb vérnyomással és érrendszeri egészséggel.

Egyetlen klinikai vizsgálat sem tesztelte kifejezetten az SGLT2-gátlókat az AMD megelőzésére. Azonban a felhalmozódó megfigyeléses bizonyítékok érdekesek. Tekintettel arra, hogy az SGLT2 gyógyszerek általában biztonságosak, és az amerikai irányelvek egyre inkább ajánlják őket cukorbetegeknek, potenciális AMD-védelmük további motivációt jelent az orvosok és a betegek számára.

SGLT2-gátlók és a glaukóma

Kevés adat áll rendelkezésre az SGLT2i-k glaukómára gyakorolt hatásáról. Feltételezhető, hogy vérnyomáscsökkentő és diuretikus hatásuk szerényen csökkentheti az intraokuláris nyomást, de ezt egyetlen vizsgálat sem erősítette meg. Az SGLT2 gyógyszerekkel kapcsolatos kutatások a DR-re és az AMD-re összpontosítottak, nem pedig a glaukómára, így ez a terület még nyitott.

Akarbóz és a diabéteszes szem öregedése

Az akarbóz egy régebbi diabéteszgyógyszer, amely lassítja a szénhidrátok felszívódását a bélben. Hatékonyan tompítja az étkezés utáni vércukorszint-kiugrásokat, ami elméletileg csökkenteni kellene a fejlett glikációs végtermékek (AGEs) és az oxidatív stressz kialakulását az ereken. Az akarbózt egyes egérvizsgálatokban az élettartam meghosszabbításával hozták összefüggésbe (kalóriamegvonás-utánzóként gondolták), de a humán adatok korlátozottak.

A retinában az akarbóz elsődleges hatása a glükózexpozíció csökkentése lenne. Diabéteszes patkánykísérletekben az akarbóz megakadályozta a retina kapilláris alaphártyájának jellegzetes megvastagodását (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), ami szivárgáshoz és károsodáshoz vezet. Egy másik patkányvizsgálat szerint az akarbóz nagyrészt visszafordította a korai diabéteszes retinopathiában megfigyelhető rendellenes véráramlást (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vércukorszint-kiugrások csökkentése megvédheti a szem apró ereit.

Azonban nincsenek nagyszabású humán klinikai vizsgálatok, amelyek az akarbózt a szemészeti eredményekkel összefüggésbe hoznák. Mivel az akarbóz csak az emésztőrendszerben hat, és általában kevésbé hatékony, mint az újabb gyógyszerek, szemre gyakorolt hatásai nem voltak kutatási prioritás. Érdemes lehet még vizsgálni az akarbózt magas kockázatú cukorbetegeknél (például más szerekkel kombinálva), hogy kiderüljön, késleltethető-e a mikrovaskuláris károsodás. Egyelőre az akarbóz a retina számára plausibilis „geroadjuváns”, főként hiperglikémia-ellenes hatása révén.

Szenolitikumok és a szem öregedése

A szeneszcens sejtek öregedő sejtek, amelyek már nem osztódnak, és gyulladásos jeleket (SASP faktorokat) bocsátanak ki. Felhalmozódnak az öregedő szövetekben, beleértve a szemet is, és hozzájárulnak a betegségek kialakulásához. A szenolitikus gyógyszerek szelektíven elpusztítják a szeneszcens sejteket, csökkentve ezt a toxikus gyulladásos környezetet.

Kutatások azt mutatják, hogy szeneszcens sejtek jelennek meg a retina pigment epitheliumban (RPE) és az idegi retinában AMD, glaukóma és DR esetén. Például az öregedő humán RPE és főemlős retina szeneszcencia markereket tartalmaz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Röntgennel gyorsított AMD egerekben a szeneszcens RPE sejtek hajtják a degenerációt. Egy áttörő vizsgálatban ezeknek a szeneszcens RPE sejteknek a célzott szenolitikummal (MDM2–p53-gátlóval) történő eltávolítása lehetővé tette a retina regenerációját és megállította a látásvesztést AMD-modell egerekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez erős koncepcióbizonyítékot szolgáltat: a szeneszcens sejtek eltávolítása a retinából lassíthatja vagy részben visszafordíthatja a degenerációt.

A diabéteszes szembetegségben a szeneszcencia is szerepet játszik. A hiperglikémia és a stressz a DR-ben korai szeneszcenciát válthat ki a retina érrendszeri sejtjeiben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A DR modellek áttekintése megjegyezte, hogy a szeneszcens retina sejtek eliminálása (szenolitikumokkal, mint a dasatinib+kvercetin vagy navitoclax) megelőzheti a kapilláris károsodást és a rendellenes neovascularizációt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Valóban, egy új szer, az UBX-1325, amely kifejezetten a szeneszcens sejteket célozza, tesztelés alatt áll: a diabéteszes macula oedemában és nedves AMD-ben szerzett korai adatok az UBX-1325 injekció utáni javult látást mutattak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laboratóriumi modellekben az UBX-1325 eltávolította a szeneszcens sejteket, csökkentette a retina neovascularizációját és szivárgását, és fokozta a VEGF-blokkolókra adott választ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A glaukómát is összefüggésbe hozták a szeneszcenciával. A magas intraokuláris nyomás stresszt és szeneszcenciát válthat ki a retina ganglionsejtekben és a gliában. Egy egér glaukóma modellben a szeneszcens retina sejtek dasatinibbel történő elpusztítása megőrizte a megmaradt ganglionsejteket és a látásfunkciót (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Emberekben egy kis retrospektív vizsgálat glaukómás betegeknél, akik véletlenül szenolitikus gyógyszereket szedtek (más okból), nem talált káros hatást: látásuk és szemnyomásuk stabil maradt, és a látótérvesztés nem gyorsult fel a kontrollcsoporthoz képest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez a munka arra utal, hogy a szenolitikumok biztonságosak a szem számára, és akár védőhatással is rendelkezhetnek.

Számos szenolitikus vegyület érdeklődésre tarthat számot. Az UBX-1325 mellett mások közé tartozik a dasatinib (rákgyógyszer) kvercetinnal (növényi flavonoid), a fisetin, a navitoclax és mások (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Néhányat (mint például a fisetint) humán vizsgálatokban tesztelnek különböző életkorral összefüggő állapotokra. Egyik sem engedélyezett még szembetegségekre. Mivel azonban a szenolitikumok több öregedési patológia alapvető okát célozzák, egyre nagyobb lelkesedés övezi az AMD, DR és glaukóma esetén történő tesztelésüket – anatómiai és funkcionális végpontok felhasználásával.

Megfigyeléses vs. intercenvionális bizonyítékok

Összességében a megfigyeléses vizsgálatok gyakran arra utalnak, hogy a geroprotektív gyógyszerek lassíthatják a szembetegségeket, de a klinikai vizsgálatok eddig nem voltak egyértelműek. Például:

Metformin: Számos nagy kohorszvizsgálat utal az alacsonyabb AMD és glaukóma kockázatra metformin használatával (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De az egyetlen vizsgálatszerű adat egy diabéteszprevenciós vizsgálatból nem mutatott AMD-re vonatkozó előnyt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
SGLT2-gátlók: Vizsgálatok meta-analízise nem talált szignifikáns DR-csökkenést (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mégis nagy „valós világ” kohorszok jelentős védelmet találtak (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A semleges vagy gyenge vizsgálati eredmény erős megfigyeléses előnnyel együtt hasonló a metforminhoz az AMD-ben.
Rapamycin: Az állati adatok erősek, de az AMD és DR humán vizsgálatai még nem voltak kedvezőek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A rapamycin analógok toxicitása is bonyolítja az értelmezést.
Akarbóz: Tudomásunk szerint nincsenek humán vizsgálatok szemészeti eredményekre vonatkozóan, csak állati adatok.
Szenolitikumok: Csak nagyon korai humán adatok állnak rendelkezésre (mint az UBX-1325 jelentések és a glaukóma retrospektív vizsgálat), de a preklinikai eredmények ígéretesek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Összességében a jelek vegyesek. A megfigyeléses adatok zavaró tényezőket tartalmazhatnak (egészségesebb betegek kapnak metformint, vagy az SGLT2i-n lévőknek más előnyei lehetnek). Szemészeti végpontokkal rendelkező szigorú vizsgálatokra van szükség annak megerősítésére, hogy ezek a gyógyszerek valóban lassítják-e a szem öregedését.

Jövőbeni vizsgálatok és prioritások

A „geroprotektív” hipotézis szemen történő alapos teszteléséhez jól megtervezett vizsgálatokra van szükség. Íme prioritási ötletek:

Metformin-vizsgálatok: Randomizáljunk idősebb felnőtteket (cukorbetegséggel vagy anélkül) metforminra vagy placebóra, és kövessük nyomon a szemészeti eredményeket. Például egy korai AMD-ben szenvedőknél végzett vizsgálat mérheti a késői AMD-be való progressziót vagy a látásélesség csökkenését. Hasonlóképpen, egy glaukóma gyanús betegeknél végzett vizsgálat értékelheti, hogy a metformin lassítja-e az optikai ideg károsodását (pl. az OCT-vel mért idegrostréteg elvékonyodását vagy a látótérvesztést). A Diabétesz Megelőzési Program utánkövetése arra utal, hogy a metformin nem csökkenti az AMD-t ~15 év alatt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de a rövidebb, magas kockázatú betegekre összpontosító vizsgálatok továbbra is érdeklődésre tartanak számot.
Rapamycin/rapalóg vizsgálatok: Száraz AMD-ben vagy glaukómában orális vagy injekciós rapamycin analógokkal végzett kis II. fázisú vizsgálatok mérhetik az anatómiai változásokat vagy a látótér progresszióját. Például egy alacsony dózisú orális rapamycint vizsgáló vizsgálat előrehaladó AMD-ben (korai vagy közepes stádiumban) nyomon követheti a drusen méretét vagy a GA növekedését OCT-vel. Vagy egy glaukóma vizsgálat hozzáadhatja a rapamycint a standard nyomáscsökkentő terápiához, és monitorozhatja a látóteret. Szembe történő beadás (intravitreális, szubkonjunktivális) is lehetséges – jövőbeli gyógyszerbejuttatási rendszerek (pl. kapszulázott rapamycin analógok) hosszú távú felszabadulást tehetnek lehetővé.
SGLT2-gátló vizsgálatok: Az egyiptomi dapagliflozin vizsgálatra építve (clinicaltrials.gov), több vizsgálatnak kellene DR végpontokat használnia. Multicentrikus RCT-k összehasonlíthatnák az SGLT2i-ket más diabéteszgyógyszerekkel (vagy placebóval az alapkezelésen felül), és mérhetnék a DR-t fundus minősítéssel vagy OCT-vel. Mivel az SGLT2i-k már standardnak számítanak a diabéteszes szív-/vesevédelemben, a szemvizsgálatok hozzáadása ezekhez a vizsgálatokhoz (vagy szem-specifikus vizsgálatok elvégzése) tisztázná a szemre gyakorolt előnyüket.
Akarbóz és más glikémiás módosítók: Az állati adatok alapján az akarbóz vagy más glükózlassító gyógyszerek tesztelhetők cukorbetegeknél mikrovaskuláris végpontokra. Például egy 2-es típusú diabéteszes, korai retinopathiában szenvedő betegeken végzett vizsgálat értékelhetné, hogy az akarbóz hozzáadása a kezelésükhöz lassítja-e az elváltozás progresszióját (fundus fotózással) 1-2 év alatt.
Szenolitikus vizsgálatok: Ezek a legújszerűbbek. Az UBX-1325 (jelenleg 2. fázisban) halad előre, de más szenolitikumok, mint a dasatinib+kvercetin is kipróbálhatók. Egy lehetséges vizsgálati terv a szemészeti injekciók vagy szisztémás adagolás alkalmazása ismert szenolitikumokkal közepes DR-ben vagy AMD-ben szenvedő betegeknél, majd a retina szerkezetének (OCT, érrendszeri szivárgás) és funkciójának (látás) nyomon követése. Egy másik megközelítés a meglévő szenolitikus vizsgálatok felhasználása: például a fisetin vagy a dasatinib tesztelése más öregedési állapotokra, de szemvizsgálatok elvégzése is. A kulcs a megfelelő végpontok kiválasztása: a korai eredmények, mint a retina gyulladásos markereinek csökkentése vagy az apró érrendszeri változások, megalapozhatják a látásra fókuszáló hosszú távú vizsgálatokat.

Mindezekben a vizsgálatokban az eredményeknek magukba kell foglalniuk mind az anatómiai méréseket (a retina OCT-vizsgálata, fluoreszcein angiográfia, optikai ideg szkennelés), mind a funkcionális teszteket (látásélesség, látómezők, kontrasztérzékenység). Az öregedés retina biomarkerjei (pl. drusen fehérjék felhalmozódása, retina érátmérő változások) és az életminőség felmérések megerősíthetik az érvelést. Fontos, hogy a vizsgálati terveknek figyelembe kell venniük e betegségek lassú természetét – sok évre lehet szükség a világos különbségek megfigyeléséhez, ezért a helyettesítő markerek kulcsfontosságúak lesznek.

Következtetés

A geroscience gyógyszerek, mint a metformin, rapamycin, SGLT2-gátlók, akarbóz és a feltörekvő szenolitikumok ígéretesnek tűnnek a szem öregedése szempontjából. Laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a szerek fokozhatják az autofágiát, javíthatják a mitokondriális egészséget, és eltávolíthatják a szeneszcens sejteket a retinából és az optikai idegből (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nagyszabású betegvizsgálatok arra utalnak, hogy a metformin és az SGLT2-gátlók az AMD és a retinopathia alacsonyabb arányával függenek össze (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban a „jel” nem bizonyíték: a klinikai vizsgálati adatok csak most kezdenek megjelenni, és eddig nem erősítik meg teljes mértékben a megfigyeléses munkák által sugallt előnyöket. Egyelőre elmondhatjuk, hogy ezek a gyógyszerek hipotézis-generátorok: ugyanazokat az öregedési útvonalakat célozzák, amelyek a szemsejteket is érintik, de célzott randomizált vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy megtudjuk, valóban lassítják-e a látásvesztést.

A legfontosabb prioritás az, hogy szemészeti végpontokat vegyünk fel ezeknek a gyógyszereknek a vizsgálataiba. Néhány már folyamatban van (pl. dapagliflozin retinopathiára, UBX-1325 DME/AMD-re). További ötletek közé tartozik a metformin tesztelése AMD-ben vagy glaukómában, a rapamycin analógok korai AMD-ben, és új szenolitikumok diabéteszes szembetegségben. Mivel az öregedés kulcsfontosságú kockázati tényező ezeknél a vakságot okozó állapotoknál, olyan gyógyszerek megtalálása, amelyek biztonságosan „visszaforgatják az időt” a retinán vagy az optikai idegen, átalakíthatja az idősek szemészeti ellátását. Egyelőre a betegeknek és az orvosoknak ígéretesnek, de még bizonyítatlannak kell tekinteniük ezeket a terápiás lehetőségeket. Az elkövetkező években a jól megtervezett, látás-eredményeket használó vizsgálatok alapvetőek lesznek annak megállapításához, hogy a geroprotektorok valóban meg tudják-e védeni a látásunkat az öregedés során.

Referenciák: Friss klinikai és preklinikai vizsgálatok vizsgálták ezeket az összefüggéseket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Folyamatban lévő vizsgálatok tesztelik a fent említett hipotéziseket.