Prédire le glaucome avant son apparition : À quel point sommes-nous proches de scores de risque génétique qui changent réellement les résultats pour les patients ?
Le glaucome – un groupe de maladies qui endommagent le nerf optique – est la principale cause de cécité irréversible dans le monde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il affecte des dizaines de millions de personnes dans le monde, un nombre qui devrait augmenter avec le vieillissement des populations (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La forme la plus courante, le glaucome primaire à angle ouvert (GPAO), est souvent silencieuse à ses débuts. En fait, des études estiment qu'environ la moitié des cas de glaucome restent non diagnostiqués jusqu'à ce que la perte de vision commence (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). C'est regrettable car la détection précoce est cruciale : les traitements standards (collyres, laser ou chirurgie pour réduire la pression intraoculaire) peuvent ralentir ou arrêter efficacement la progression s'ils sont commencés tôt (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'apparition insidieuse mais la nature traitable du glaucome en font un candidat idéal pour le dépistage prédictif. La génétique offre une voie prometteuse. Le GPAO est hautement héritable – les parents au premier degré ont un risque environ 9 fois plus élevé que la moyenne ! (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les estimations placent l'héritabilité génétique du GPAO à environ 70-80 % (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces faits suggèrent que l'ADN d'une personne contient des indices précieux sur son risque futur de glaucome.
Les cliniques ont longtemps recherché des mutations rares d'un seul gène (par exemple, MYOC, OPTN) dans les familles atteintes de glaucome juvénile ou à début précoce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mais ces variants mendéliens ne représentent qu'une petite minorité de cas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La plupart des glaucomes sont polygéniques : influencés par de nombreux variants génétiques communs, chacun contribuant à un faible risque. Au cours de la dernière décennie, de vastes études d'association pangénomiques (GWAS) ont identifié des centaines de loci génomiques liés au glaucome et aux traits associés (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Par exemple, une étude de 2023 (N > 600 000 Européens plus des cohortes multi-ascendances) a trouvé 263 loci de risque indépendants, et a étendu ce nombre à 312 loci en incluant diverses populations (www.nature.com). Ces découvertes vont au-delà des gènes de la pression intraoculaire – elles incluent des facteurs impliqués dans la structure du nerf optique et même les voies immunitaires. Des données génétiques aussi riches soulèvent la question : pouvons-nous résumer le risque hérité d'un individu en un score unique qui prédit de manière significative le glaucome futur ?
Scores de Risque Polygénique pour le Glaucome
Un score de risque polygénique (PRS) fait exactement cela : il additionne les petits effets de milliers de variants génétiques courants en un seul chiffre (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). En termes simples, un PRS estime comment l'ADN d'une personne influence ses chances de développer une maladie. Il est important de noter qu'un PRS n'est pas un diagnostic – c'est une estimation de risque probabiliste (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Pour le glaucome, les chercheurs ont maintenant construit des PRS en utilisant des variants de risque bien établis et les ont testés dans de grandes cohortes. Les résultats sont encourageants : les personnes situées dans les percentiles les plus élevés du PRS du glaucome présentent un risque de maladie nettement plus élevé que celles ayant des scores moyens (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Par exemple, une étude sur une population australienne a utilisé des centaines de variants liés à la pression oculaire et à la forme du nerf optique. Les individus dans le décile supérieur du PRS avaient environ 5 à 6 fois plus de chances de développer un glaucome comparé à ceux dans le décile inférieur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un autre PRS complet (utilisant des milliers de SNP pour le glaucome et ses traits associés) a montré un effet encore plus important : le décile supérieur avait environ 10 à 20 fois le risque de glaucome par rapport au décile inférieur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En termes pratiques, l'ajout d'un PRS aux facteurs de risque conventionnels améliore la précision de la prédiction de qui développera un glaucome. Par exemple, une analyse récente de quatre grandes cohortes d'ascendance européenne a révélé qu'un modèle incluant l'âge, le sexe, une pression oculaire élevée et des antécédents familiaux avait une concordance (statistique C) d'environ 0,75. L'ajout du PRS du glaucome a porté ce chiffre à environ 0,82 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – une amélioration substantielle. Dans la même étude, les patients du quintile PRS le plus élevé étaient environ 4 à 5 fois plus susceptibles de développer un glaucome que ceux du quintile médian (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Notamment, des scores PRS plus élevés étaient également corrélés à une maladie plus grave : les individus à risque élevé étaient diagnostiqués plus jeunes, avaient des nerfs optiques plus grands et étaient plus susceptibles de nécessiter une chirurgie du glaucome (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
En résumé, les modèles PRS actuels pour le glaucome peuvent stratifier le risque. Ceux qui se trouvent dans les quelques pour cent supérieurs du PRS ont des chances de maladie multipliées par rapport à la moyenne. Ces résultats ont été reproduits par des groupes indépendants : par exemple, MacGregor et al. ont trouvé un risque d'environ 5,6 fois pour les individus du décile supérieur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), et Gao et al. ont rapporté un risque de 10 à 20 fois pour les déciles extrêmes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'ajout du PRS aux facteurs cliniques simples améliore systématiquement les modèles de prédiction du risque (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En pratique, cela signifie que nous pourrions un jour dépister l'ADN d'une personne pour décider à quel point rechercher agressivement le glaucome.
Performance selon les Populations
Jusqu'à présent, la plupart des développements de PRS ont été réalisés sur des personnes d'ascendance européenne, ce qui pose des défis pour une utilisation plus large. Lorsqu'ils sont testés dans d'autres groupes, les scores basés sur des populations européennes détectent toujours un certain risque, mais avec une précision réduite. Par exemple, un PRS dérivé des données de la UK Biobank a donné une AUC d'environ 0,79 chez les Européens, mais seulement d'environ 0,76 chez les Sud-Asiatiques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). C'est-à -dire que cela a fonctionné, mais légèrement moins bien. Dans les populations d'ascendance africaine, les PRS publiés montrent une performance encore plus limitée. Une analyse récente de JAMA Ophthalmology portant sur près de 80 000 sujets d'Afrique et d'Europe a révélé que le quintile PRS le plus élevé dans les groupes d'ascendance africaine présentait un risque de glaucome plus élevé, mais que la puissance prédictive globale (AUC) était bien inférieure à celle observée chez les Européens (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En bref, les PRS se transfèrent entre les ascendances, mais incomplètement (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela souligne la nécessité d'études génétiques plus vastes et plus diverses. Des efforts sont en cours (par exemple, consortia mondiaux, collaborations Biobank) pour inclure des Asiatiques, des Africains, des Latino-Américains et d'autres, ce qui devrait améliorer les scores pour tous.
IA et Prédiction Intégrée
Au-delà de la génétique seule, de nombreux groupes utilisent l'intelligence artificielle (IA) et l'apprentissage automatique (ML) pour créer des outils plus riches de prédiction du risque de glaucome. L'IA peut digérer des données complexes – informations cliniques, imagerie et génétique – et détecter des schémas que les humains ne peuvent pas. Des revues récentes notent que les modèles de ML intégrant les facteurs de risque conventionnels (âge, pression intraoculaire, mesures du nerf optique/des fibres nerveuses rétiniennes, antécédents familiaux) ainsi que des données d'imagerie et génomiques atteignent une grande précision (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Par exemple, des algorithmes d'apprentissage profond ont été entraînés sur des examens oculaires standards (comme des photographies couleur du fond d'œil ou des scans de tomographie par cohérence optique) pour prédire le glaucome futur. Une étude notable a utilisé des photos de fond d'œil de base de personnes atteintes d'hypertension oculaire et a atteint une précision d'environ 0,88 pour prédire qui développerait un glaucome 1 à 3 ans plus tard (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Une validation externe a rapporté une AUC d'environ 0,88 à 0,89 pour de telles prédictions (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces modèles ont même appris à estimer l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes à partir de photos ; les yeux avec une couche de fibres nerveuses prédite plus mince au départ avaient un risque futur significativement plus élevé (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Parallèlement, le ML appliqué aux dossiers de santé électroniques (DSE) est également prometteur. Dans une vaste étude multicentrique, des algorithmes utilisant des diagnostics, des médicaments, des valeurs de laboratoire et des données démographiques ont identifié les patients à haut risque de glaucome 1 an avant son apparition avec une AUC ≥ 0,81 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un autre modèle d'apprentissage profond (Ha et al.) a combiné des images du fond d'œil avec des données cliniques et a atteint des AUC de 0,98 à 0,99 pour prédire le développement du glaucome à pression normale chez les patients à risque (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il est important de noter que ces outils d'IA signalent souvent les caractéristiques de risque connues (par exemple, une pression oculaire de base plus élevée ou des couches de fibres nerveuses plus minces) comme les intrants les plus prédictifs.
À ce jour, la plupart des prédictions par IA se sont concentrées sur les images oculaires et les données cliniques plutôt que sur la génétique brute. Mais les futurs modèles pourraient intégrer le PRS d'une personne comme un autre intrant. Dans d'autres domaines (comme la cardiologie et le cancer), les modèles hybrides combinant PRS, mode de vie et imagerie montrent les meilleurs résultats. Dans le glaucome, cette approche ne fait que commencer. Une revue narrative récente met en évidence le potentiel du ML, notant que les algorithmes modernes (forêts aléatoires, machines à vecteurs de support, etc.) peuvent gérer des intrants multimodaux pour des évaluations de risque à l'échelle de la population et des prédictions personnalisées (www.sciencedirect.com). De tels outils pourraient à terme adapter l'intensité du dépistage, les intervalles de suivi, ou même les traitements préventifs en fonction du profil de risque global d'une personne.
Vers l'Utilisation Clinique : Dépistage et Intervention Précoce
Si les scores de risque génétique (et les outils d'IA) sont si prometteurs, quand entreront-ils en clinique ? Actuellement, le dépistage génétique systématique du glaucome n'est pas une pratique courante. Les systèmes de santé ne dépistent généralement pas le grand public pour le glaucome par quelque méthode que ce soit (même les examens cliniques), car le dépistage universel ne s'est pas avéré rentable (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Au lieu de cela, de nombreux programmes se concentrent sur les groupes à haut risque : par exemple, les personnes d'ascendance africaine ou celles ayant des antécédents familiaux, connues pour avoir une prévalence de glaucome plus élevée. En Australie, les directives actuelles recommandent que les parents au premier degré de patients atteints de glaucome commencent les examens oculaires 5 à 10 ans avant l'âge d'apparition de la maladie chez le parent (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il est conseillé aux personnes d'ascendance africaine de commencer le dépistage vers 40 ans, contre 50 ans pour les personnes d'ascendance européenne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des directives de dépistage ciblées similaires existent ailleurs.
L'introduction du dépistage génétique (comme un test PRS) dans les soins de routine nécessitera que plusieurs éléments se mettent en place. Le coût est un facteur. La technologie de génotypage devient très abordable (microréseaux SNP ou séquençage bon marché), mais un programme de dépistage global a toujours des coûts : traitement en laboratoire, analyse des données et visites de suivi. Des modèles économico-sanitaires préliminaires suggèrent que l'idée pourrait être rentable. Par exemple, Liu et al. (2022) ont modélisé le dépistage basé sur les PRS au Royaume-Uni et en Australie et ont estimé des ratios coût-efficacité incrémentaux proches de 25 000 £ à 34 000 $ australiens par année de vie ajustée sur la qualité – dans les seuils typiques de volonté de payer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans leur simulation, le programme ciblé utilisant les PRS avait environ 60 à 80 % de chances d'être jugé rentable dans ces pays. Des analyses similaires dans d'autres maladies ont également abouti à des conclusions optimistes. Cela dit, ces modèles dépendent d'hypothèses (coût du test, prévalence du glaucome, efficacité du traitement) qui doivent être validées dans le monde réel.
La faisabilité et le flux de travail sont d'autres obstacles. Les cliniques oculaires et les soins primaires devraient collecter des échantillons d'ADN (par exemple, salive ou sang), effectuer le génotypage, calculer le PRS, puis l'interpréter. Cela nécessite une infrastructure (laboratoires, logiciels) et du personnel qualifié (conseillers en génétique, ophtalmologistes connaissant la génomique). Il est important que les médecins disposent de directives claires sur la manière d'agir en fonction des informations PRS. Par exemple, à quel seuil de risque génétique un patient doit-il être orienté vers des examens oculaires plus fréquents ? Des études préliminaires ont montré que des rapports de risque personnalisés aident les patients à comprendre leur résultat PRS et ses implications (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Une étude a même conçu des formats de rapports graphiques et a constaté que les non-spécialistes préféraient les visuels de risque absolu avec des conseils d'action de suivi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Un tel travail sur la communication des risques sera vital avant une adoption généralisée.
La plus grande nécessité est peut-être la preuve que le dépistage basé sur les PRS améliore réellement les résultats. Nous savons par des essais plus anciens que le traitement des personnes ayant une pression oculaire élevée réduit la progression. Par exemple, la classique étude sur le traitement de l'hypertension oculaire a montré qu'abaisser la pression chez les individus à haut risque réduisait le développement du glaucome d'environ de moitié. Cependant, cette étude s'est concentrée sur les facteurs de risque cliniques (pression oculaire), et non sur la génétique. Nous avons encore besoin de prouver que le fait d'informer quelqu'un qu'il a un risque génétique élevé – et d'intervenir par la suite – prévient la perte de vision. Cela nécessiterait probablement des études contrôlées : par exemple, randomiser des individus à PRS élevé pour un traitement précoce par rapport aux soins standard et suivre les résultats visuels. De tels essais prennent des années.
Études en Cours et Efforts de Mise en Œuvre
Heureusement, des groupes de recherche s'attaquent déjà à bon nombre de ces questions. En Australie, l'étude GRADE (Genetic Risk Assessment of Degenerative Eye disease) est un essai prospectif qui a commencé son recrutement vers 2023 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Environ 1 000 adultes non sélectionnés de plus de 50 ans verront leur ADN génotypé. Leurs PRS pour le glaucome et la DMLA seront calculés, puis les chercheurs compareront la prévalence de la maladie dans les déciles PRS supérieur, moyen et inférieur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si le groupe à PRS élevé montre effectivement beaucoup plus de glaucomes non diagnostiqués par rapport aux groupes à PRS inférieur, cela constituerait une preuve de concept solide pour la validité clinique et le dépistage ciblé. Une étude complémentaire (l'essai INSiGHT) évalue l'impact psychologique de la communication des résultats PRS du glaucome aux personnes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les chercheurs de l'étude GRADE inviteront des participants des groupes PRS très élevé, très faible et moyen à recevoir leur résultat de risque, puis les suivront avec des questionnaires. Cela informera sur la réaction des patients aux informations sur le risque génétique – fournissant, espérons-le, des conseils sur le counseling et le consentement avant un déploiement plus large.
Au-delà de l'Australie, plusieurs groupes internationaux sont actifs. L'étude de santé de Trøndelag (HUNT) en Norvège évalue les PRS dans leur population. La UK Biobank et d'autres cohortes du Royaume-Uni ont généré des modèles PRS (comme vu dans les études ci-dessus). Des entreprises privées et des cliniques dans certains pays proposent des panels génétiques pour les maladies oculaires (se concentrant généralement sur les gènes monogéniques), et certains peuvent inclure des PRS pour les maladies oculaires courantes comme un complément expérimental. Cependant, à notre connaissance, aucun organisme professionnel ne recommande actuellement le test PRS systématique pour le glaucome chez les individus asymptomatiques.
Ce que les Patients et les Professionnels des Soins Oculaires Doivent Savoir
Pour les patients ayant des antécédents familiaux de glaucome, le conseil actuel et applicable reste le même : informez votre ophtalmologiste et envisagez des examens oculaires plus précoces et plus fréquents. Le fait que le GPAO soit héréditaire signifie que votre risque est élevé, mais la génétique n'est qu'une pièce du puzzle. Aucun test génétique unique ne peut vous dire avec certitude si vous développerez un glaucome. Dans les cas de glaucome à début très précoce, les tests génétiques pour les gènes mendéliens (par exemple, les mutations MYOC) sont disponibles et peuvent être recommandés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pour le glaucome typique de l'adulte, les tests PRS deviendront probablement disponibles (certains tests génétiques directs au consommateur rapportent désormais un score de glaucome), mais gardez à l'esprit que ces scores sont encore expérimentaux. Si vous les utilisez, faites-le sous la direction d'un médecin ou d'un conseiller en génétique. Un PRS élevé devrait mener à l'action – généralement, cela signifie un dépistage oculaire plus vigilant et un contrôle des facteurs de risque (cibler une pression oculaire encore plus basse, vérifier attentivement les nerfs optiques). Pour ceux qui ont un PRS faible, il est tentant de se détendre, mais les facteurs de risque cliniques restent importants. Un faible risque génétique ne garantit pas que vous ne développerez pas de glaucome si, par exemple, vous avez une pression oculaire élevée ou d'autres facteurs de risque. Ainsi, les PRS devraient compléter, et non remplacer, les soins standard.
Pour les chercheurs et les cliniciens, la feuille de route est claire mais difficile. Les domaines d'intérêt clés comprennent :
- Diversifier les données. Nous devons construire de vastes ensembles de données GWAS et de biobanques qui incluent des populations non européennes afin que les PRS puissent être équitables.
- Affiner les scores. Les méthodes multi-traits et multi-ascendances (comme la récente GWAS de Nature Genetics (www.nature.com)) peuvent produire des scores plus puissants. Des scores spécialisés (par exemple, axés sur le glaucome à pression normale vs à pression élevée) pourraient également émerger.
- Valider en clinique. Nous avons besoin d'essais ou d'études observationnelles (comme GRADE) montrant que les interventions guidées par les PRS améliorent réellement les résultats pour les patients (meilleure préservation de la vision) par rapport aux soins habituels.
- Intégrer avec d'autres technologies. La combinaison des PRS avec des modèles d'IA basés sur des scans oculaires ou des données de DSE pourrait donner lieu à des outils de risque de nouvelle génération.
- Aborder les questions éthiques et économiques. Définir la meilleure façon de proposer les tests PRS (partage des coûts, consentement, restitution des résultats) et confirmer que le dépistage ciblé est véritablement rentable dans les systèmes de santé réels.
En somme, l'évaluation du risque polygénique pour le glaucome est un domaine en pleine maturation. De récentes études génétiques à grande échelle ont découvert des centaines de variants de risque (www.nature.com). Les méthodes d'IA entraînées sur des images oculaires et des dossiers de santé repoussent les limites de la prédiction du glaucome des années avant que la perte de vision ne se produise (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les premières données montrent que les PRS peuvent identifier des groupes présentant un risque de glaucome 4 à 20 fois plus élevé (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Mais la réalisation de tout le potentiel – transformer les scores de risque en meilleurs résultats pour les patients – nécessitera davantage de preuves et une mise en œuvre prudente. Des essais en cours comme GRADE et INSiGHT fourniront des informations cruciales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Conclusion : Nous nous rapprochons de la capacité à prédire le glaucome avant son apparition, mais nous n'y sommes pas encore tout à fait. Les modèles PRS actuels peuvent indiquer qui est génétiquement prédisposé au glaucome, et l'IA aide à utiliser ces informations. Cependant, pour que de tels outils changent réellement les soins aux patients, nous devons démontrer en pratique que l'identification des individus à haut risque (par la génétique ou l'IA) nous permet d'intervenir plus tôt et de réduire la perte de vision. Cela viendra probablement étape par étape : des études de validation plus vastes, suivies de programmes de dépistage pilotes, et finalement une intégration dans les directives d'ophtalmologie. En attendant, les patients ayant des antécédents familiaux devraient continuer les examens oculaires réguliers et discuter de tout test génétique ou essai clinique avec leurs médecins. Bien que non systématique aujourd'hui, l'évaluation du risque génétique pour le glaucome est une réelle possibilité dans notre avenir proche – une possibilité qui pourrait enfin faire pencher la balance vers la détection précoce et la prévention de cette maladie menaçant la vue.