NR vs NMN vs Nicotinamide pour le glaucome : Quel booster de NAD+ a les preuves les plus solides ?

NAD⁺ et le glaucome : pourquoi la vitamine B₃ est importante

Le glaucome est une maladie oculaire liée au vieillissement dans laquelle les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) – les cellules nerveuses qui transmettent les signaux visuels de l'œil au cerveau – meurent progressivement. Les traitements visant à réduire la pression (gouttes, lasers, chirurgie) constituent la norme de soins, mais de nombreux patients subissent toujours une perte de vision lente. Les chercheurs ont donc exploré des stratégies de neuroprotection supplémentaires. Une idée prometteuse est d'augmenter le NAD⁺ (nicotinamide adénine dinucléotide) – une molécule énergétique cellulaire vitale – car les niveaux de NAD⁺ diminuent naturellement avec l'âge (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des niveaux de NAD⁺ plus bas peuvent rendre les CGR moins capables de satisfaire leurs besoins énergétiques élevés, surtout sous le stress du glaucome. En fait, une revue de laboratoire note que « le glaucome est une maladie neurodégénérative dans laquelle les niveaux neuronaux de NAD diminuent », et montre que la nicotinamide (vitamine B₃) peut protéger les CGR dans de multiples modèles animaux de glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cette découverte a inspiré des essais humains de suppléments augmentant le NAD dans le glaucome.

Les recherches actuelles se sont concentrées sur trois précurseurs du NAD : la nicotinamide (vitamine B₃), le riboside de nicotinamide (NR) et le mononucléotide de nicotinamide (NMN). Tous trois sont des formes naturelles de B₃ qui alimentent la voie de sauvetage du NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La nicotinamide (souvent appelée niacinamide) est une forme de vitamine B₃ que l'on trouve dans les aliments et les multivitamines ; le NR et le NMN sont des précurseurs spécialisés du NAD que l'on trouve en petites quantités dans certains aliments (et vendus sous forme de suppléments). Mais aident-ils vraiment le glaucome ? Ci-dessous, nous comparons ce que l'on sait de chacun en termes simples. Toutes les affirmations ci-dessous sont étayées par des recherches et des essais récents.

La nicotinamide pour le glaucome

Pourquoi la nicotinamide est-elle étudiée ?

Les chercheurs étudient la nicotinamide car elle augmente directement le NAD⁺ via la voie de sauvetage de la cellule et possède de solides preuves de laboratoire dans les modèles de glaucome. Dans les cellules vieillissantes, le NAD⁺ « diminue avec l'âge au niveau systémique » (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les CGR sont des cellules très énergivores dans un environnement très stressant (une pression élevée peut endommager les mitochondries qu'elles contiennent). L'augmentation du NAD⁺ pourrait booster le métabolisme des CGR et les aider à survivre. Dans les expériences sur le glaucome chez les rongeurs, la nicotinamide à forte dose a protégé de manière spectaculaire les corps et les axones des CGR. Par exemple, Tribble et al. (2021) rapportent que la nicotinamide alimentaire a bloqué les perturbations métaboliques précoces causées par une pression oculaire élevée et amélioré la fonction mitochondriale dans les rétines de rats (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En termes simples, la vitamine B₃ a aidé les cellules énergétiques de la rétine à fonctionner correctement sous le stress. Ces solides données précliniques ont donné aux chercheurs la confiance nécessaire pour essayer la nicotinamide chez l'homme atteint de glaucome.

Preuves des essais cliniques humains pour la nicotinamide

Les études chez l'homme sont encore modestes mais encourageantes. Un essai de 2022 sur le glaucome à angle ouvert (avec perte de champ modérée) a administré aux patients une forte dose de nicotinamide plus un autre agent (le pyruvate). Les participants ont pris 1 à 3 grammes de nicotinamide par jour. Sur environ 2 mois, le groupe de traitement a montré une amélioration significativement plus importante des points de test du champ visuel que le placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Plus précisément, le nombre médian de localisations de champ améliorées était de 15 dans le groupe nicotinamide contre 7 dans le groupe placebo (p=0,005) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Les mesures secondaires de la sensibilité du champ visuel ont également eu tendance à s'améliorer davantage avec le traitement. Bien que cet essai ait été court et combiné avec du pyruvate, il fournit un signal positif que l'augmentation du NAD peut aider le glaucome (et, fait important, aucun effet secondaire grave n'a été signalé (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)).

Un autre essai récent s'est concentré sur le glaucome à pression normale (une forme de glaucome sans pression oculaire élevée). Des chercheurs coréens ont administré 1,5 à 3,0 grammes de nicotinamide par jour à des patients déjà sous collyres hypotonisants. Sur 12 semaines, ils ont constaté des améliorations mesurables de la fonction rétinienne interne à l'aide de tests spécialisés (la Réponse Négative Photopique dans un électrorétinogramme) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En termes simples, les neurones rétiniens lésés fonctionnaient mieux après la prise de nicotinamide. La plupart des patients ont bien toléré les doses. Cet essai n'a pas montré de changements dans les tests standard du champ visuel, mais la récupération fonctionnelle précoce est prometteuse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Les données de sécurité sont jusqu'à présent rassurantes avec une supervision médicale appropriée. La nicotinamide (contrairement à la niacine) ne provoque pas de rougeurs faciales. Des effets secondaires légers à plusieurs grammes peuvent inclure des nausées, des maux de tête ou des vertiges, surtout s'ils sont pris sans nourriture (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des doses très élevées (au-dessus de 6 à 9 grammes par jour) ont été liées à des élévations réversibles des enzymes hépatiques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), c'est pourquoi les essais utilisent généralement 1 à 3 grammes. Il est important de noter qu'aucun événement indésirable grave n'a été observé dans les études sur le glaucome ci-dessus (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Dans d'autres domaines, la nicotinamide est utilisée chez l'homme depuis une décennie : par exemple, elle est étudiée pour prévenir les cancers de la peau et présente un profil de sécurité favorable dans ces essais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Globalement, la nicotinamide a les preuves les plus solides à ce jour dans le glaucome en raison de son effet prouvé en laboratoire sur les CGR et de certains signaux cliniques positifs. Des études en cours (y compris des essais de phase II/III plus importants) nous en diront plus sur les bénéfices visuels et la posologie optimale.

Comparaison des boosters de NAD⁺ : nicotinamide vs NR vs NMN

Les trois composés augmentent le NAD⁺ mais entrent dans la voie différemment :

• Nicotinamide : C'est la vitamine B₃ sous forme d'amide. Dans les cellules, elle est convertie par l'enzyme NAMPT en NMN, puis par les enzymes NMNAT en NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ainsi, la nicotinamide nécessite deux étapes (NAMPT puis NMNAT) pour devenir du NAD. Elle se transforme également très rapidement en NAD si elle est administrée à fortes doses, mais elle peut concurrencer d'autres voies liées au NAD (par exemple, une forte concentration de nicotinamide peut inhiber les enzymes sirtuines qui utilisent le NAD). À des doses nutritionnelles normales, c'est simplement une vitamine ; à fortes doses, elle inonde la voie du NAD.

• Riboside de nicotinamide (NR) : C'est une autre forme de B₃ que les cellules peuvent utiliser. Le NR se convertit d'abord en NMN par les NR kinases (enzymes NRK), puis en NAD par la NMNAT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En d'autres termes, le NR nécessite également deux étapes (NRK puis NMNAT), mais la première étape est différente de celle de la nicotinamide. L'avantage est que le NR ne dépend pas de la NAMPT et n'augmente pas les niveaux de nicotinamide, ce qui peut éviter une certaine inhibition par rétroaction et une demande en donneurs de méthyle. En pratique, le NR est bien absorbé par voie orale et il a été démontré dans des essais chez l'homme qu'il augmente les niveaux de NAD⁺ sanguin de manière dose-dépendante avec peu d'effets secondaires (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Mononucléotide de nicotinamide (NMN) : Ce composé n'est qu'à une étape du NAD. Le NMN est normalement produit à l'intérieur des cellules à partir de la nicotinamide, mais il peut aussi être absorbé (avec de l'aide). Le NMN se convertit directement en NAD via la NMNAT (une étape) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela suggère que le NMN est une étape chimique plus proche du NAD que le NR ou la nicotinamide. Cependant, la question de savoir si le NMN pris par voie orale pénètre efficacement dans l'œil/la rétine est débattue. Un transporteur spécialisé pour le NMN (Slc12a8) a été identifié dans l'intestin de la souris (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mais sa pertinence chez l'homme n'est pas entièrement claire. En résumé, le NMN pourrait théoriquement augmenter le NAD plus rapidement, mais il n'est pas aussi bien validé en nutrition humaine.

Coût et disponibilité : La nicotinamide est extrêmement bon marché (elle est vendue comme vitamine B₃ générique). Les suppléments de NR (nom de marque Niagen, etc.) sont beaucoup plus chers par dose. Le NMN est également coûteux et n'est pas actuellement approuvé comme supplément dans certaines régions. Par exemple, l'Europe classe le NMN comme un « nouvel aliment », il ne peut donc pas être légalement commercialisé comme supplément (www.klartext-nahrungsergaenzung.de). (Aux États-Unis, les suppléments de NMN sont récemment devenus autorisés, mais le NR et la nicotinamide sont depuis longtemps des nutraceutiques standards.) En pratique, les comprimés de nicotinamide sont largement disponibles en vente libre, tandis que le NR et le NMN sont vendus comme des suppléments spécialisés et coûteux.

Pourquoi choisir la nicotinamide dans les essais ?

Les essais cliniques se sont jusqu'à présent concentrés sur la nicotinamide pour plusieurs raisons. Premièrement, la nicotinamide dispose de décennies de données de sécurité en tant que supplément vitaminique, ce qui rend les régulateurs à l'aise avec des doses plus élevées. Deuxièmement, les études précliniques sur le glaucome ont utilisé la nicotinamide, il y avait donc une logique directe à transposer cela chez l'homme (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Troisièmement, la nicotinamide est bon marché et facile à doser uniformément dans les essais. En revanche, le NR/NMN sont des molécules plus récentes : elles devaient être produites dans des conditions plus strictes et, jusqu'à récemment, disposaient de données humaines limitées. Ce n'est que maintenant que des essais (comme NCT06991712) sont prévus pour comparer le NR, le NMN et la nicotinamide en tête-à-tête chez les patients atteints de glaucome (clinicaltrials.gov). En bref, les chercheurs « commencent par ce qui fonctionne » : puisque la nicotinamide a déjà montré des bénéfices pour le glaucome chez les animaux, il est logique de la tester d'abord chez l'homme.

Preuves pour le NR et le NMN dans le glaucome

Riboside de nicotinamide (NR)

En 2025, il n'y a eu aucun essai humain publié sur le glaucome avec le NR. Toutes les preuves proviennent d'études de laboratoire. Ces études animales sont prometteuses mais doivent être interprétées avec prudence. Par exemple, un modèle de glaucome chronique chez le rat a montré que l'alimentation en NR (1000 mg/kg/jour par voie orale) pendant trois semaines augmentait les niveaux de NAD⁺ rétinien et préservait les axones des CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De même, une étude sur la souris a utilisé une combinaison de modèles de lésion aiguë du nerf optique et de glaucome chronique par microbilles : elle a constaté que le traitement systémique au NR préservait significativement la survie des CGR et la fonction visuelle (www.mdpi.com). Collectivement, ces expériences animales démontrent que le NR peut protéger les CGR sous stress. Ils soutiennent que le NR est biodisponible et bien toléré chez les rongeurs, et « pourrait étayer la proposition d'études humaines prospectives » (www.mdpi.com).

Il existe également des preuves que l'administration orale de NR à des humains en bonne santé augmente de manière sûre le NAD⁺. Dans des essais cliniques sur des adultes en surpoids, le NR (à des doses allant jusqu'à 1000 mg/jour) a doublé le NAD⁺ sanguin sans provoquer de rougeurs ni d'effets secondaires graves (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La supplémentation en NR n'a pas augmenté l'homocystéine (un risque possible des précurseurs du NAD) selon une étude (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), probablement parce qu'il contourne la même voie de méthylation. Ainsi, le NR semble très sûr même à fortes doses. En résumé : pas encore d'essais directs sur le glaucome, mais les résultats animaux suggèrent que le NR pourrait aider le glaucome en théorie, et les données de sécurité humaine sont solides.

Mononucléotide de nicotinamide (NMN)

Les études humaines sur le glaucome avec le NMN n'existent pas encore. Le NMN a quelques preuves dans d'autres contextes oculaires. Par exemple, dans un modèle de décollement de la rétine (lésion des photorécepteurs), le traitement au NMN a augmenté le NAD rétinien et réduit la mort cellulaire (www.aging-us.com). Cependant, il s'agit d'une partie différente de la rétine (les photorécepteurs) et d'une lésion différente. Dans le contexte du glaucome (lésion des CGR), aucune étude publiée n'a encore testé le NMN chez l'animal ou l'homme. Par conséquent, tout bénéfice du NMN dans le glaucome est purement théorique à ce stade.

Nous savons certaines choses sur le NMN grâce à la recherche générale : dans les essais sur des adultes en bonne santé (pour le vieillissement), le NMN jusqu'à 900 mg par jour s'est avéré augmenter en toute sécurité le NAD⁺ sanguin sans événements indésirables (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans l'essai de 60 jours portant sur des doses de 300 à 900 mg/jour, « aucun événement indésirable lié au NMN et aucun abandon » ne sont survenus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mais la question de savoir si le NMN pris par voie orale atteint réellement les cellules rétiniennes chez les patients atteints de glaucome reste ouverte.

Avantages et inconvénients théoriques

• Le NR ou le NMN pourraient-ils être meilleurs que la nicotinamide ? C'est possible en théorie. Le NR et le NMN contournent la première étape de la NAMPT, que certains considèrent comme un goulot d'étranglement dans le vieillissement. Ils pourraient augmenter le NAD plus directement sans créer d'excès de nicotinamide (qui consomme des groupes méthyle). Des études animales suggèrent que le NR agit sur les cellules de différentes manières (par exemple, via les voies AMPK (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Si l'administration de NR ou de NMN à l'œil est efficace, ils pourraient stimuler plus fortement le NAD à l'intérieur des CGR. Cependant, cela est spéculatif. Il est important de noter que l'augmentation du NAD sanguin (comme peuvent le faire le NR et le NMN) ne garantit pas une augmentation du NAD rétinien, en raison des différences d'absorption tissulaire. Dans les premières études comparatives, des doses équimolaires de NR, NMN et nicotinamide sont testées chez les patients atteints de glaucome (clinicaltrials.gov) précisément parce que personne ne sait lequel fonctionnera le mieux.

• La nicotinamide pourrait-elle être meilleure ? D'autre part, la nicotinamide présente des avantages pratiques. Elle a des décennies de données de sécurité et une pharmacologie bien connue. Elle est la moins chère et la plus stable à formuler. La nicotinamide est également facilement convertie en NAD dans les tissus ; certaines données suggèrent que dans l'œil, elle est rapidement absorbée pour reconstituer les réserves de NAD. En fait, la nicotinamide a été trouvée capable de restaurer le NAD dans la rétine lésée dans les modèles animaux de glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jusqu'à présent, seule la nicotinamide a des signaux positifs clairs dans le glaucome humain. Les chercheurs valorisent cette preuve « issue des essais cliniques en premier ». Ainsi, aucun des boosters de NAD n'a encore un avantage décisif ; les antécédents pratiques de la nicotinamide en font un choix privilégié dans les essais actuels.

Préoccupations de sécurité concernant les boosters de NAD

Bien que les boosters de NAD soient généralement sûrs lorsqu'ils sont utilisés de manière appropriée, il y a des précautions importantes à prendre :

• Foie et métabolisme : La nicotinamide à forte dose (au-dessus d'environ 6 grammes par jour) a été associée à des élévations réversibles des enzymes hépatiques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les essais sur le cancer de la peau, des doses de 9 à 10 g/jour ont provoqué une hépatite chez certains patients (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pour le glaucome, les essais utilisent des doses plus modérées (1 à 3 g/jour). Même ainsi, les patients devraient prendre la nicotinamide avec de la nourriture et sous supervision médicale s'ils utilisent des doses de plusieurs grammes. Le NR et le NMN jusqu'à présent à des doses allant jusqu'à 1 g/jour n'ont montré aucune toxicité hépatique dans les essais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cependant, la sécurité à long terme (années) est encore inconnue.

• Méthylation et homocystéine : La nicotinamide est méthylée dans le corps (en N-méthylnicotinamide), ce qui consomme le donneur de méthyle SAM. Des apports très élevés de nicotinamide pourraient en théorie épuiser les donneurs de méthyle et augmenter l'homocystéine, un facteur de risque vasculaire. En effet, une seule dose de 300 mg de nicotinamide s'est avérée augmenter de manière aiguë l'homocystéine plasmatique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En revanche, le NR dans les essais humains n'a pas augmenté l'homocystéine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), probablement parce qu'il contourne la même voie de méthylation. L'effet du NMN sur l'homocystéine est moins étudié, mais il alimente finalement le même pool de NAD, la modération est donc de mise. Les patients prenant de fortes doses peuvent envisager des vitamines B (B6/B12/folate) pour soutenir le métabolisme du méthyle, comme cela est parfois recommandé par les médecins intégrateurs.

• Autres effets : Le NR et le NMN ne provoquent pas les rougeurs ou les démangeaisons que la niacine (acide nicotinique) provoque. Aucun effet sur la glycémie ou les lipides n'a été observé aux doses étudiées (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De rares rapports dans l'industrie suggèrent que certaines personnes peuvent ressentir de légères nausées ou maux de tête au début, mais ceux-ci se sont résorbés ou n'étaient pas différents des taux observés avec le placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Interactions médicamenteuses : Les boosters de NAD pourraient théoriquement interagir avec des médicaments en altérant les enzymes du métabolisme, mais aucune interaction cliniquement importante connue n'a été rapportée. Comme pour tout supplément, il est plus sûr d'en discuter avec votre ophtalmologiste ou pharmacien, surtout si vous prenez plusieurs médicaments.

En résumé : Les suppléments précurseurs du NAD semblent présenter un faible risque aux doses typiques, mais des apports très élevés doivent être abordés avec prudence. Informez toujours votre médecin avant de vous auto-administrer de la vitamine B₃ à des doses de plusieurs grammes.

Ce que les patients atteints de glaucome doivent retenir

• Preuves cliniques : À ce jour, la nicotinamide (vitamine B₃) présente les preuves les plus solides spécifiques au glaucome. Ses bénéfices ont été observés dans des études animales et de très petits essais humains sur la fonction des CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En revanche, le riboside de nicotinamide et le NMN restent principalement théoriques pour le glaucome. Il existe des études animales prometteuses pour le NR (www.mdpi.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mais aucun résultat d'essai humain publié n'est encore disponible. Le NMN n'a pas encore de données directes sur le glaucome (seulement quelques études en laboratoire sur d'autres modèles oculaires (www.aging-us.com)).

• Pas de remplacement des soins standard : Il est important de noter qu'aucun de ces suppléments ne doit remplacer vos traitements prescrits contre le glaucome. Contrôler la pression oculaire, utiliser vos collyres, effectuer des tests de champ visuel réguliers et des examens OCT sont les moyens fondés sur des preuves pour ralentir la perte de vision. Les boosters de NAD peuvent être considérés comme des stratégies supplémentaires, mais uniquement avec l'avis de votre médecin. Jusqu'à ce que de grands essais cliniques montrent des bénéfices clairs sur la vision ou la perte de champ visuel, nous devrions considérer la nicotinamide/NR/NMN comme expérimentale/en développement.

• Posologie et sécurité : Si vous envisagez la nicotinamide, les recherches actuelles utilisent environ 1 à 3 grammes par jour (doses divisées). Des doses plus faibles (par exemple, une multivitamine typique) sont bien en deçà de ce qui est étudié. Discutez toujours avec votre médecin de tout régime de vitamines à forte dose, car vos antécédents médicaux (problèmes hépatiques, diabète, etc.) sont importants. La nicotinamide est hydrosoluble, donc tout excès est excrété, mais de fortes doses peuvent toujours affecter le métabolisme. Évitez l'automédication avec des mégadoses sans supervision. De même, les suppléments de NR ou de NMN (si vous y avez accès) doivent être utilisés avec prudence et idéalement dans le cadre d'études pour l'instant.

• Résumé des preuves : En termes simples, la nicotinamide (vitamine B3) est actuellement le chef de file pour la neuroprotection du glaucome. Elle a une véritable justification biologique et quelques premières données humaines. Le NR et le NMN sont des boosters de NAD scientifiquement intéressants, mais pour le glaucome, leur utilisation n'est pas encore prouvée – fondamentalement, nous espérons qu'ils pourraient fonctionner sur la base de la science fondamentale, et des essais cliniques plus importants sont nécessaires pour voir si cet espoir se concrétise.

• Continuer le suivi standard : Ne manquez pas vos contrôles réguliers du glaucome. Les boosters de NAD, même s'ils sont utiles, n'ajouteraient qu'un effet protecteur modeste. Vos principales défenses restent la réduction de la pression oculaire si nécessaire, l'administration fidèle des gouttes prescrites et le suivi de vos champs visuels et de la santé de vos nerfs rétiniens avec votre ophtalmologiste. Considérez tout booster de NAD comme une stratégie possible de « bonus » plutôt qu'une thérapie principale.

Comparaison des précurseurs de NAD⁺ pour le glaucome

Conclusion

En résumé, la nicotinamide (vitamine B₃) présente actuellement le dossier le plus solide dans le glaucome parmi les trois boosters de NAD⁺. Son rôle dans le métabolisme des CGR est bien établi, et de petites études humaines suggèrent un bénéfice fonctionnel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Le NR et le NMN sont prometteurs en théorie et montrent des effets neuroprotecteurs chez les animaux (www.mdpi.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mais ils manquent de preuves directes chez l'homme atteint de glaucome. Les futurs essais (y compris ceux en cours) clarifieront si ces nouveaux boosters aident les patients. Pour l'instant, les patients atteints de glaucome ne doivent pas abandonner les traitements éprouvés. Si vous envisagez un supplément de NAD⁺, discutez-en avec votre ophtalmologiste. N'oubliez pas que la réduction de la pression intraoculaire, le respect des prescriptions et le suivi régulier (champs visuels, OCT) restent les principales priorités pour protéger la vision.

Sources : Revues récentes et études cliniques sur le métabolisme du NAD⁺ et le glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.mdpi.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).