Johdanto
Pseudoeksfoliaatio-oireyhtymä (PEX) on ikään liittyvä silmäsairaus, jolle on ominaista hilseilevän, valkoisen säikeisen materiaalin kertyminen silmän etuosan rakenteisiin (kuten mykiön kapseliin ja pupillin reunaan) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä materiaali on runsaasti elastisia mikrosäikeitä ja muita solunulkoisen matriisin proteiineja sisältävää, minkä vuoksi PEX:ää kuvataan usein elastoosina – pohjimmiltaan elastisten kuitukomponenttien ylituotantona silmässä (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ajan myötä PEX voi aiheuttaa kohonnutta silmänpainetta ja laukaista eräänlaisen glaukooman (nimeltään pseudoeksfoliaatioglaukooma), joka vaurioittaa näköhermoa ja voi johtaa näön menetykseen, jos sitä ei hoideta. PEX-potilailla näyttää myös olevan korkeampi verisuonisairauksien (esimerkiksi aivohalvauksen tai sydänsairauksien) esiintyvyys, mikä viittaa systeemisten tekijöiden mahdolliseen osallisuuteen.
Tieteilijät ovat huomanneet, että PEX-glaukoomaa sairastavilla potilailla on usein korkeampi aminohappo homokysteiinin pitoisuus veressä kuin niillä, joilla tautia ei ole. Homokysteiini on normaalin proteiiniaineenvaihdunnan sivutuote – se syntyy välttämättömästä aminohaposta metioniinista. Erittäin proteiinipitoiset ruokavaliot (erityisesti eläinproteiini) voivat tuottaa paljon metioniinia. Jos elimistö ei pysty muuntamaan homokysteiiniä täysin takaisin muiksi hyödyllisiksi yhdisteiksi, homokysteiini voi kertyä vereen. Tässä artikkelissa tarkastelemme, miten proteiinipitoiset ruokavaliot ja yhden hiilen aineenvaihdunta (joka riippuu B-vitamiineista, kuten folaatista ja B12-vitamiinista) voivat vaikuttaa homokysteiinitasoihin ja siten mahdollisesti pseudoeksfoliaatioglaukooman kehittymisen riskiin. Keskustelemme myös siitä, miten poikkeava homokysteiini voi häiritä silmän sidekudoksen rakentamiseen ja uudelleenmuodostukseen osallistuvia entsyymejä (erityisesti LOXL1, lysyylioksidaasientsyymi, joka ristiinsitoo elastiinisäikeitä) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lopuksi ehdotamme, miten tulevia tutkimuksia voitaisiin suunnitella testaamaan näitä yhteyksiä yksityiskohtaisilla ruokavaliotiedoilla, geenitestauksella, veri-biomarkkereilla ja edistyneellä silmän kuvantamisella.
Proteiininsaanti, metioniini ja homokysteiini
Kun syöt proteiinia, kehosi hajottaa sen aminohapoiksi – proteiinien rakennuspalikoiksi. Yhtä aminohappoa, metioniinia, on runsaasti monissa proteiineissa (erityisesti punaisessa lihassa, kananmunissa ja maitotuotteissa). Metioniini muunnetaan kehossa homokysteiiniksi. Normaalisti homokysteiini joko kierrätetään takaisin metioniiniksi tai muunnetaan kysteiiniksi, ja tämä prosessi riippuu suuresti B-vitamiineista – folaatista (B9-vitamiini), B12-vitamiinista ja B6-vitamiinista. Jos näitä vitamiineja on riittämättömästi tai jos ruokavalion metioniinipitoisuus on erittäin korkea, veren homokysteiinitasot voivat nousta.
Kontrolloidut ruokavaliotutkimukset terveillä vapaaehtoisilla osoittavat juuri tämän yhteyden: 8 päivän proteiinipitoinen ruokavalio (noin 21 % energiasta proteiinista verrattuna vain 9 %:iin vähäproteiinisessa ruokavaliossa) johti merkittävästi korkeampiin aterian jälkeisiin homokysteiinitasoihin koko päivän ajan, vaikka paastohomokysteiini ei muuttunut juurikaan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Toisin sanoen, kun ihmiset söivät proteiinipitoisia aterioita, heidän plasman homokysteiininsä nousi korkeammalle kuin syödessään vähäproteiinisia aterioita (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Tutkijat totesivat, että ”suuri proteiininsaanti ja siten suuri metioniinin – homokysteiinin ainoan ruokaperäisen esiasteen – saanti voi nostaa plasman tHcy-pitoisuuksia” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Käytännössä tämä tarkoittaa, että lihaa, kalaa, kananmunia tai muita metioniinipitoisia ruokia runsaasti sisältävät ruokavaliot voivat tilapäisesti lisätä homokysteiiniä, ellei sitä tasapainoteta riittävällä folaatin ja B-vitamiinien saannilla.
On tärkeää korostaa B-vitamiinien roolia. Jopa paljon proteiinia syövät ihmiset voivat pitää homokysteiinin kurissa, jos heidän ruokavalionsa sisältää runsaasti folaattia, B12- ja B6-vitamiineja. Toisaalta joillakin kasvissyöjillä tai vegaaneilla (joilla voi olla vähäisempi metioniinin saanti) on itse asiassa korkeampi homokysteiini jos heillä on B12-vitamiinin puutos. Esimerkiksi yksi katsaus osoitti, että kasvissyöjillä (jotka usein eivät saa liha-pohjaista B12-vitamiinia) oli korkeammat keskimääräiset homokysteiinitasot kuin sekasyöjillä (13,2 verrattuna 10,2 μM), pääasiassa B12-vitamiinin puutteen vuoksi (karger.com). Tämä osoittaa, että kyse ei ole vain proteiinista sinänsä, vaan ravinteiden tasapainosta: ilman riittävää B12-vitamiinia (ja folaattia/B6:tta) homokysteiini nousee monissa erilaisissa ruokavalioissa (karger.com) (colab.ws).
Pseudoeksfoliaatio-oireyhtymä ja homokysteiinitasot
Useat kliiniset tutkimukset ovat nyt tarkastelleet homokysteiiniä pseudoeksfoliaatiota sairastavilla potilailla. Ne osoittavat johdonmukaisesti, että PEX-potilailla (ja erityisesti niillä, jotka ovat edenneet glaukoomaan) on yleensä korkeampi homokysteiinitaso. Esimerkiksi prospektiivinen tutkimus vertasi 30 PEX-glaukoomapotilasta ikäryhmiin sopiviin kontrolleihin. PEX-glaukoomaryhmän plasman homokysteiinin keskiarvo oli noin 16,8 μM, kun taas kontrolliryhmän keskiarvo oli 12,4 μM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Vieläkin silmiinpistävämpää oli, että 50 % PEX-glaukoomapotilaista ylitti 15 μM:n homokysteiinitason (yleinen raja ”hyperhomokysteinemialle”), kun taas vain 10 % kontrolliryhmästä ylitti sen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Vastaavasti toinen tutkimus havaitsi, että sekä PEX-oireyhtymää että PEX-glaukoomaa sairastavilla potilailla oli merkittävästi kohonnut plasman homokysteiini verrattuna terveisiin – mutta tavallista (primaarista avokulmaglaukoomaa) sairastavilla potilailla näin ei ollut (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lyhyesti sanottuna, pseudoeksfoliaatio näyttää olevan spesifisesti yhteydessä korkeaan homokysteiinitasoon veressä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Vuoden 2012 meta-analyysi yhdisti monia tutkimuksia ja vahvisti tämän kuvion. 485 PEX-glaukoomatapauksen ja 456 kontrollin välillä keskimääräinen homokysteiinitaso oli noin 3,4 μM korkeampi PEX-ryhmässä (db.cngb.org). PEX-glaukoomapotilailla oli myös hieman alhaisemmat foolihappotasot kuin kontrolleilla, vaikka heidän B6- ja B12-vitamiinitasonsa olivat samankaltaiset (db.cngb.org). Tärkeää on, että meta-analyysi ei löytänyt selkeää yhteyttä yleisen MTHFR C677T -geenimutaation ja PEX-glaukooman riskin välillä (db.cngb.org). Tämä viittaa siihen, että vaikka homokysteiinitasot ovat korkeammat PEX:ssä, yksinkertainen MTHFR-genetiikka ei yksin selitä riskiä. (MTHFR on yksi keskeisistä entsyymeistä, joka auttaa folaatin ja homokysteiinin käsittelyssä.) Siitä huolimatta korkean metioniinipitoisen ruokavalion ja marginaalisen B-vitamiinien saannin yhdistelmä voisi pahentaa homokysteiinin kertymistä, erityisesti geneettisesti alttiilla yksilöillä.
Yhdessä nämä havainnot nostavat esiin hypoteesin, että ruokavalion metioniini ja homokysteiini voivat myötävaikuttaa PEX:n kehittymiseen tai etenemiseen. Jos proteiinipitoiset ruokavaliot nostavat kroonisesti homokysteiiniä, tämä voi vaikuttaa silmäkudoksiin. PEX-potilailla ilmenee usein paitsi näitä biokemiallisia muutoksia, myös muutoksia heidän sidekudoksissaan (kuten linssiä paikoillaan pitävien säikeiden heikkeneminen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), muuttunut iiris jne.), jotka saattavat olla herkkiä homokysteiinin vaikutuksille.
Solunulkoinen matriisi, LOXL1 ja yhden hiilen aineenvaihdunta
dealership in PEX:ssä kerääntyvä materiaali on voimakkaasti ristiinsitoutunutta ja runsaasti elastisia kuitukomponentteja sisältävää: se sisältää elastiinimikrosäikeitä (mukaan lukien proteiineja kuten fibrilliiniä), kollageeneja, fibronektiiniä ja muita solunulkoisen matriisin (ECM) proteiineja (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Geneettinen vika, joka on voimakkaimmin liitetty PEX:ään, liittyy LOXL1-entsyymiin (lysyylioksidaasi-kaltainen 1), joka normaalisti auttaa elastiinisäikeiden ristiinsitomisessa. LOXL1 kuuluu lysyylioksidaasiperheeseen, kuparista riippuvaisiin entsyymeihin, jotka katalysoivat kollageenin ja elastiinin ristiinsidoksia deaminoiden lysiini-jäännöksiä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Itse asiassa tieteelliset katsaukset toteavat, että ”LOXL1 näyttää olevan erityisesti välttämätön tropoelastiinin ristiinsidokselle ja sen on osoitettu osallistuvan elastisen kuidun muodostukseen, ylläpitoon ja uudelleenmuodostukseen…” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toisin sanoen, LOXL1 on kriittinen terveen elastisen kuidun muodostumiselle.
PEX-silmissä LOXL1 on geneettisesti ja fyysisesti osallisena. Tietyt LOXL1-geenivariantit lisäävät dramaattisesti PEX-riskiä, ja proteomiikka-analyyseissä LOXL1-proteiinia itsessään on havaittu eksfoliaatiokertymissä . Esimerkiksi Shiwani Sharma kollegoineen käytti massaspektrometriaa kirurgisesti hankituissa PEX-materiaaleissa ja vahvisti, että LOXL1:n peptidejä oli läsnä kaikissa testatuissa näytteissä . (He löysivät myös proteiineja, kuten apolipoproteiini E:tä, klusteriinia, komplementti C3:a, fibuliinia ja muita.) Tämä osoittaa, että LOXL1 on olennainen osa epänormaaleja säikeitä.
Miksi homokysteiini olisi tärkeä tässä yhteydessä? Korkea homokysteiini tai yksi sen reaktiivisista johdannaisista, homokysteiini-tiolaktoni, voi kemiallisesti vaurioittaa proteiineja kuten LOX/LOXL1. Biokemialliset tutkimukset osoittavat, että homokysteiini-tiolaktoni on voimakas irreversiibeli lysyylioksidaasin toiminnan estäjä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Erityisesti homokysteiini-tiolaktoni voi sitoutua entsyymin aktiiviseen kohtaan ja tehdä siitä inaktiivisen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jos tämä esto tapahtuu silmässä, se voi heikentää kollageenin ja elastiinin normaalia ristiinsitoutumista. Siten liiallinen homokysteiini saattaa myötävaikuttaa epänormaaliin elastisen kuidun homeostaasiin ja PEX-materiaalin tunnusomaisten epätäydellisten säikeiden kertymiseen.
Lisäksi yhden hiilen aineenvaihdunta on tiiviisti yhteydessä ECM-tuotantoon tarvittavien molekyylien saantiin. Esimerkiksi yhden hiilen reitit (joihin osallistuvat folaatti ja B-vitamiinit) auttavat tuottamaan glysiiniä ja muita kollageenisynteesiin tarvittavia aminohappoja, sekä S-adenosyylimetioniinia (SAM), yleistä metyylidonoria. (Metabolomiikkatutkimus havaitsikin, että S-adenosyylimetioniinitasot olivat merkittävästi alhaisemmat PEX-potilaiden kammionesteessä (www.frontiersin.org).) Alhaisempi SAM voi johtaa globaaliin hypometylaatioon, mikä voi mahdollisesti muuttaa solunulkoisen matriisin proteiinien tai entsyymien geeniekspressiota. Lisäksi metabolomiikka-analyysi korosti erityisesti kysteiinin ja metioniinin aineenvaihduntaa yhtenä PEX-silmien eniten häiriintyneistä reiteistä (www.frontiersin.org). Tämä viittaa vahvasti siihen, että muutokset yhden hiilen aineenvaihdunnassa ja homokysteiinin käsittelyssä liittyvät pseudoeksfoliaation tautiprosessiin.
Yhteenvetona, on olemassa uskottavia biologisia reittejä, jotka yhdistävät ruokavalion ja yhden hiilen aineenvaihdunnan PEX-patologiaan:
- Metioniinipitoiset ruokavaliot nostavat homokysteiinitasoja (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com).
- Vitamiinipuutteet (folaatti, B12, B6) tai yleiset MTHFR-variantit voivat edelleen nostaa homokysteiiniä.
- Kohonnut homokysteiini (ja sen toksiset metaboliitit) estäväät LOX/LOXL1-entsyymien toimintaa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mahdollisesti häiriten elastiinin ristiinsitoutumista silmässä.
- PEX-kudos koostuu ristiinsitoutuneista elastisista mikrosäikeistä, ja LOXL1:n toiminnan tiedetään olevan ratkaisevan tärkeää elastogeneesille (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Kaiken kaikkiaan tämä viittaa siihen, että jos yhden hiilen aineenvaihdunta on epätasapainossa (ruokavalion tai vitamiinitilan vuoksi), silmän sidekudoksiin voi kertyä epänormaalia säiekudosta.
Ehdotettu tutkimussuunnitelma
Näiden ideoiden testaamiseksi tutkijat voisivat perustaa prospektiivisen kohorttitutkimuksen, joka keskittyy ruokavalion proteiiniin, homokysteiiniin ja PEX:n kehittymiseen. Tutkimukseen otettaisiin mukaan aikuisia (yli 60-vuotiaita), joilla ei ole PEX:ää lähtötilanteessa. Aluksi jokainen osallistuja antaisi erittäin yksityiskohtaiset ruokavaliotiedot (ruokapäiväkirjojen tai validoitujen kyselylomakkeiden avulla) arvioidakseen kokonaisproteiinin, metioniinin ja muiden aminohappojen saantia, sekä folaatin, B6- ja B12-vitamiinien jne. saantia. Verinäytteitä kerättäisiin plasman homokysteiinin ja B-vitamiinitasojen mittaamiseksi. Osallistujat genotyypittäisiin myös keskeisten yhden hiilen aineenvaihdunnan varianttien (kuten MTHFR C677T -polymorfismi) ja tunnettujen LOXL1-riskialleelien osalta.
Ajan myötä (esimerkiksi 5–10 vuoden ajan) osallistujille tehtäisiin säännöllisiä silmätutkimuksia, mukaan lukien silmän etuosan kuvantaminen. Nykyaikaiset kuvantamismenetelmät – kuten rakovalokuvaus, korkean resoluution etuosan OCT (optinen koherenssitomografia) tai jopa konfokaalimikroskopia – voivat dokumentoida varhaiset pseudoeksfoliaatiokertymät mykiön kapselissa, iiriksessä ja muissa rakenteissa. Tärkeimpiä tuloksia olisivat kliinisesti ilmeisen PEX:n (ja PEX-glaukooman) kehittyminen sekä eksfoliaatiomateriaalin kuorman kvantitatiiviset mittaukset (esimerkiksi linssin tai pupillin kertymien alueen luokittelu). Analysoimalla, ketkä kehittävät PEX:n tai PEX-glaukooman, tutkijat voisivat selvittää, ennustavatko korkeampi ruokavalion metioniinin ja plasman homokysteiinin taso (erityisesti ihmisillä, joilla on alhainen B-vitamiinitaso tai tietyt MTHFR-genotyypit) suurempaa PEX-riskiä.
Tällainen kohortti selventäisi, vaikuttavatko muunneltavissa olevat tekijät, kuten ruokavalio ja vitamiinitaso, PEX:ään. Jos tämä vahvistuisi, se voisi ehdottaa yksinkertaisia ennaltaehkäiseviä strategioita (esimerkiksi B-vitamiinilisäystä tai ruokavalion muutoksia) homokysteiinin alentamiseksi ja mahdollisesti PEX:n alkamisen vähentämiseksi.
Johtopäätös
Uusi näyttö yhdistää korkean homokysteiinitason pseudoeksfoliaatioglaukoomaan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Erittäin proteiinipitoiset ruokavaliot (korkea metioniini) voivat nostaa homokysteiinitasoja (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), erityisesti kun folaattia tai B12-vitamiinia on riittämättömästi. Samanaikaisesti homokysteiinin tiedetään häiritsevän lysyylioksidaasientsyymejä, jotka rakentavat elastisia säikeitä silmässä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Koska pseudoeksfoliaatio on pohjimmiltaan patologista elastogeneesiä silmän etuosassa (www.frontiersin.org) (www.frontiersin.org), metioniinin/homokysteiinin epätasapaino voisi uskottavasti pahentaa tai laukaista tilan. Itse asiassa verikokeet osoittavat, että monilla PEX-potilailla on hyperhomokysteinemiaa ja alhainen folaattitaso (db.cngb.org).
Näiden yhteyksien täysin ymmärtämiseksi tarvitaan hyvin suunniteltuja pitkäaikaisia tutkimuksia. Ehdotamme prospektiivisia kohortteja, jotka mittaavat huolellisesti aminohappojen saantia, vitamiinitilaa ja genetiikkaa ja käyttävät yksityiskohtaista silmän etuosan kuvantamista PEX-kertymien seuraamiseen. Tällainen tutkimus voisi paljastaa, voisivatko ruokavaliointerventiot tai vitamiinilisäys jonakin päivänä auttaa estämään tai hidastamaan pseudoeksfoliaatioglaukoomaa.
Lähteet: Viimeaikaiset kliiniset ja biokemialliset tutkimukset tukevat näitä yhteyksiä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (db.cngb.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).